Ertapenem

Ertapenem 

ATC-Code

J: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung

J01: Antibiotika zur systemischen Anwendung

J01D: Andere Beta-Lactam-Antibiotika

J01DH: Carbapeneme

J01DH03: Ertapenem

Wirkungsmechanismus

Ertapenem hemmt wie alle Betalactam-Antibiotika die Zellwandsynthese von Bakterien nach Bindung an penicillinbindende Proteine (PBP).

Ertapenem wirkt gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Aerobiern und Anaerobiern. Sensibel sind grampositive Aerobier, wie Methicillin-sensible Staphylokokken (einschließlich Staphylococcus aureus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes; sowie gramnegative Aerobier, wie Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens; und Anaerobier, wie Bacteroides fragilis und Spezies der B.-fragilis-Gruppe, Clostridium spp. (außer C. difficile), Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.

Resistent sind grampositive Aerobier, wie Corynebacterium jeikeium, Methicillin-resistente Staphylokokken (einschließlich Staphylococcus aureus), Enterokokken einschließlich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium; gramnegative Aerobier, wie Aeromonas spp., Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia; Anaerobier wie Lactobacillus spp.; sowie andere: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Rickettsia spp., Legionella spp.

Resistenzen gegen Ertapenem sind selten. Von den resistenten Isolaten zeigten einige, wenn auch nicht alle eine Resistenz gegen andere Antibiotika der Carbapenem-Klasse. Ertapenem ist ausreichend stabil gegenüber der Hydrolyse durch die meisten Klassen von Beta-Lactamasen wie Penicillinasen, Cephalosporinasen und Breitspektrum-Beta-Lactamasen, nicht aber gegenüber Metallo-BetaLactamasen.

Pharmakokinetik

  • Plasmakonzentrationen: Die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen betrugen bei jungen, gesunden Erwachsenen (25 bis 45 Jahre alt) nach einer 30-minütigen Infusion einer Einzeldosis von 1 g Ertapenem 155 Mikrogramm/ml (Cmax) nach 0,5 Stunden (Beendigung der Infusion), 9 Mikrogramm/ml nach 12 Stunden und 1 Mikrogramm/ml nach 24 Stunden. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Ertapenem nimmt nahezu proportional zur Dosis in einem Dosisbereich von 0,5 bis 2 g zu. Es gibt keine Kumulation nach mehrfach intravenös verabreichten Dosen von 0,5 bis 2 g Ertapenem täglich.
  • Verteilung: Ertapenem wird in hohem Ausmaß an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei jungen gesunden Erwachsenen (25 bis 45 Jahre alt) nahm die Proteinbindung von Ertapenem mit zunehmenden Plasmakonzentrationen von ca. 95% Bindung bei einer Plasmakonzentration von < 50 Mikrogramm/ml auf ca. 92% Bindung bei einer ungefähren Plasmakonzentration von ca. 155 Mikrogramm/ml ab (mittlere Konzentration nach Beendigung der intravenösen Infusion von 1 g). Das Verteilungsvolumen (Vdss) von Ertapenem beträgt ca. 8 Liter. In-vitroStudien ergaben nur einen geringen Einfluss von Ertapenem auf die Plasmaproteinbindung von Arzneimitteln mit hoher Plasmaproteinbindung (Warfarin, Ethinylestradiol und Norethisteron).
  • Metabolismus: Bei jungen gesunden Erwachsenen (23 bis 49 Jahre alt) bestand nach intravenöser Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 1 g Ertapenem die Radioaktivität im Plasma überwiegend (94%) aus Ertapenem. Der Hauptmetabolit von Ertapenem entsteht durch Dehydropeptidase-I-vermittelte Hydrolyse des Beta-Lactam-Ringes. In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Ertapenem nicht den Stoffwechsel hemmt, der durch die sechs Hauptisoformen von Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 vermittelt wird.
  • Elimination: Nach intravenöser Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 1 g Ertapenem an junge gesunde Erwachsene (23 bis 49 Jahre alt) wurden ca. 80% im Urin und 10% in den Fäzes wieder gefunden; von den 80% der im Urin wieder gefundenen Dosis wurden ca. 38% unverändert als Ertapenem und ca. 37% als Hauptmetabolit ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe einer 1-g-Dosis an junge gesunde Erwachsene (18 bis 49 Jahre alt) beträgt die mittlere Plasmahalbwertszeit ca. 4 Stunden. Die durchschnittlichen Ertapenem-Konzentrationen im Urin lagen 0 bis 2 Stunden nach Infusion über 984 Mikrogramm/ml und in der Zeit von 12 bis 24 Stunden nach Infusion über 52 Mikrogramm/ml.
  • Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, sofern keine fortgeschrittene Niereninsuffizienz vorliegt.
  • Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Ertapenem bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da der Abbau von Ertapenem durch die Leber begrenzt ist, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Ertapenem durch eine Leberfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Deshalb wird für Patienten mit Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung empfohlen.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosis beträgt 1 Gramm (g) Ertapenem einmal täglich intravenös. Ertapenem sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten infundiert werden. Normalerweise beträgt die Therapiedauer 3 bis 14 Tage, wobei sie nach Art und Schwere der Infektion und den zugrunde liegenden Krankheitserregern entsprechend schwanken kann. Wenn klinisch angezeigt, kann, nachdem eine Verbesserung des klinischen Befundes beobachtet wurde, auf ein geeignetes orales Antibiotikum umgestellt werden.

Ertapenem kann zur Behandlung von Infektionen auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min/1,73 m² ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ertapenem bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz vor, die eine Dosierungsempfehlung ermöglichen. Daher darf Ertapenem bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Auch liegen keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Ertapenem bei Hämodialyse-Patienten vor, die eine Dosierungsempfehlung ermöglichen. Daher darf Ertapenem auch bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegenüber Ertapenem oder einem der sonstigen Bestandteile
  • Überempfindlichkeit gegenüber anderen Antibiotika vom Carbapenem-Typ
  • Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Haut reaktion) gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Penicillinen, Cephalosporinen).

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden im Rahmen von klinischen Studien über 1900 Patienten mit Ertapenem behandelt, von denen mehr als 1850 Ertapenem in einer Dosierung von 1 g erhielten. Nebenwirkungen (d. h. vom Untersucher als möglicherweise, wahrscheinlich oder sicher arzneimittelbedingt bewertet) traten bei ca. 20% der mit Ertapenem behandelten Patienten auf. Bei 1,3% der Patienten kam es zu einem Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen.

Bei Patienten, die nur mit Ertapenem behandelt wurden, wurden während der Therapie und einer 14-tägigen Nachbeobachtungsphase folgende Nebenwirkungen am häufigsten beobachtet: Diarrhö (4,8%), Komplikationen an der Infusionsstelle (4,5%) und Übelkeit (2,8%).

Weitere Nebenwirkungen waren (häufig: > 1/100, < 1/10 ; gelegentlich: > 1/1000, < 1/100; selten: > 1/10 000, < 1/1000):

  • Blut- und Lymphsystem: selten: Neutropenie, Thrombozytopenie
  • Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: selten: Hypoglykämie
  • Nervensystem: häufig: Kopfschmerzen; gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustände, Krampfanfälle; selten: Unruhe, Angstzustände, Depressionen, Tremor
  • Funktionsstörungen des Herzens und der Gefäße: häufig: Phlebitis/Thrombophlebitis; gelegentlich: Hypotonie; selten: Arrhythmie, erhöhter Blutdruck, Blutungen, Tachykardie
  • Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen: häufig: Dyspnö, Beschwerden im Rachenbereich; selten: verstopfte Nase, Husten, Nasenbluten, Pneumonie, Rasselgeräusche, Giemen
  • Gastrointestinaltrakt/Leber und Galle: häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen; gelegentlich: Obstipation, orale Candidiasis, pseudomembranöse Enterocolitis, Säurereflux, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Anorexie; selten: Cholezystitis, Dysphagie, Darminkontinenz, Gelbsucht, Beeinflussung der Leberfunktion
  • Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: häufig: Ausschlag, Pruritus; gelegentlich: Erythem; selten: Dermatitis, Dermatomykose, Desquamation, postoperative Wundinfektion
  • Funktionsstörungen des Bindegewebes und der Knochen: selten: Muskelkrämpfe, Schulterschmerzen
  • Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege: selten: Harnwegsinfekt, Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen
  • Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust: gelegentlich: Kolpitis; selten: Abort, genitale Blutungen
  • Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle: häufig: Komplikationen an der Infusionsstelle; gelegentlich: Extravasation, Bauchschmerzen, Candidiasis, Schwäche/Müdigkeit, Pilzinfektion, Fieber, Ödeme/ Schwellungen, Schmerzen im Brustkorb, Geschmacksveränderungen; selten: Allergien, Verhärtungen an der Infusionsstelle, Unwohlsein, Pelveoperitonitis, Veränderungen an der Sklera, Synkope
  • Laborwerte: Bei Patienten, die nur mit Ertapenem behandelt wurden, waren die häufigsten Laborwertveränderungen sowie ihre jeweiligen Inzidenzen während der Therapie und einer 14-tägigen Nachbeobachtungphase: Anstiege von ALT (Alaninaminotransferase, 4,6%), AST (Aspartataminotransferase, 4,6%), der alkalischen Phosphatase (3,8%) und der Thrombozytenzahl (3,0%).

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die aufgrund einer Hemmung der durch Glykoprotein P oder der durch CYP vermittelten Clearance von Arzneimitteln verursacht werden, sind unwahrscheinlich.

Antibakteriell wirksame Peneme und Carbapeneme können die Serum-Konzentrationen von Valproinsäure senken. Eine Überwachung der Serum-Konzentrationen von Valproinsäure ist deshalb in Erwägung zu ziehen, wenn Ertapenem gleichzeitig mit Valproinsäure verabreicht werden soll.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Schwere und gelegentlich auch letale Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Lactam-Antibiotika berichtet. Diese Reaktionen sind insbesondere bei Personen mit multiplen Allergien in der Anamnese zu erwarten. Vor Beginn der Behandlung mit Ertapenem ist eine sorgfältige Nachfrage hinsichtlich einer früheren Überempfindlichkeitsreaktion auf Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Lactam-Antibiotika und weitere Allergene einzuholen. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Ertapenem muss die Therapie sofort abgebrochen werden. Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen erfordern sofortige Notfallmaßnahmen. Wie bei anderen Antibiotika kann die Langzeitbehandlung mit Ertapenem zu einem überschießenden Wachstum nicht empfindlicher Erreger führen. Der Zustand des Patienten ist unbedingt wiederholt zu kontrollieren. Wenn eine Superinfektion während der Behandlung auftritt, sind entsprechende Maßnahmen zu ergreifen. Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurden unter der Therapie mit praktisch allen Antibiotika einschließlich Ertapenem berichtet; ihr Verlauf kann leicht bis lebensbedrohlich sein. Deshalb ist diese Diagnose unbedingt in Erwägung zu ziehen, wenn bei Patienten nach der Anwendung von Antibiotika Durchfälle auftreten. Ein Absetzen der Therapie mit Ertapenem und die Einleitung einer für Clostridium difficile spezifischen Behandlung ist in Erwägung zu ziehen. Die Peristaltik hemmende Arzneimittel dürfen nicht gegeben werden.

Zur Behandlung schwerer Infektionen mit Ertapenem liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Wie unter "Nebenwirkungen" erwähnt, können Schwindel und Schläfrigkeit auftreten, die bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es wurden keine kontrollierten Studien bei Schwangeren durchgeführt. Tierstudien ergaben keinen Hinweis auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen im Hinblick auf eine Schwangerschaft, die embryo-fetale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung.

Ertapenem sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt. Ertapenem tritt in die Muttermilch über. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Ertapenem nicht gestillt werden.

Handelspräparat Invanz® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 1,0 g Ertapenem entsprechend 1,046 g Ertapenem-Natrium.

Hilfsstoffe:

Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid zur pH-Einstellung auf 7,5. Der Natriumgehalt beträgt ca. 137 mg (ca. 6,0 mmol).

Packungsgrößen, Preise, PZN

1 Durchstechflasche, Euro 77,92, PZN 2648320

Indikation

Zur Behandlung von intraabdominellen Infektionen, ambulant erworbener Pneumonien und akuten gynäkologischen Infektionen

Dosierung

Die Dosis beträgt 1 g Ertapenem einmal täglich intravenös. Ertapenem sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten infundiert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ertapenem oder einem der sonstigen Bestandteile, Überempfindlichkeit gegenüber anderen Antibiotika vom Carbapenem-Typ, schwere Überempfindlichkeit gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika

Unerwünschte Wirkungen

Kopfschmerzen; Phlebitis/Thrombophlebitis; Dyspnö, Beschwerden im Rachenbereich; Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen; Ausschlag, Pruritus; Komplikationen an der Infusionsstelle; Anstiege von ALT, AST, der alkalischen Phosphatase und der Thrombozytenzahl

Wechselwirkungen

Antibakteriell wirksame Peneme und Carbapeneme können die Serum-Konzentrationen von Valproinsäure senken.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Ertapenem muss die Therapie sofort abgebrochen werden. Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen erfordern sofortige Notfallmaßnahmen. Antibiotika-assoziierte Colitis und pseudomembranöse Colitis wurden unter praktisch allen Antibiotika einschließlich Ertapenem berichtet; ihr Verlauf kann leicht bis lebensbedrohlich sein. Schwindel und Schläfrigkeit können auftreten, die bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinträchtigen können.

 

Literatur

Odenholt, I.: Ertapenem: a new carbapenem. Expert Opin. Investig. Drugs 10, 1157 - 1166 (2001).

 

Kurz zusammengefasst 

Das Beta-Lactam-Antibiotikum Ertapenem (Invanz®) ist zur parenteralen Anwendung für die stationäre, empirische Initialtherapie schwerer ambulant erworbener Mischinfektionen zugelassen.

Das neue Carbapenem wirkt gegen ein breites Spektrum aerober und anaerober Bakterien. Besonders empfindlich sind die für schwere ambulant erworbene Mischinfektionen verantwortlichen gramnegativen und grampositiven Aerobier und Anaerobier, einschließlich Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Bacteroides fragilis. Typische Erreger nosokomialer Infektionen (z. B. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter ssp., MRSA) werden dagegen nicht erfasst. Resistenzen sind selten. Von den resistenten Isolaten zeigten einige eine Resistenz gegen andere Antibiotika der Carbapenem-Klasse. Ertapenem ist ausreichend stabil gegenüber der Hydrolyse durch die meisten Klassen von Beta-Lactamasen wie Penicillinasen, Cephalosporinasen und Breitspektrum-Beta-Lactamasen, nicht aber gegenüber MetalloBeta-Lactamasen.

Wie alle Carbapeneme hemmt Ertapenem die Zellwandsynthese von Bakterien nach Bindung an penicillinbindende Proteine.

In Zulassungsstudien mit fast 2000 Patienten zeigte Ertapenem eine klinische Wirksamkeit von rund 90 Prozent und wirkte mindestens so effektiv wie die Vergleichssubstanzen Piperacillin/Tazobactam bzw. Ceftriaxon, muss jedoch nur einmal täglich verabreicht werden. Da Ertapenem auch gegen Anaerobier gut wirksam ist, ist keine zusätzliche Gabe von Metronidazol erforderlich. Ertapenem wird in einer Dosis von 1 g einmal täglich über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Normalerweise beträgt die Therapiedauer 3 bis 14 Tage, wobei sie nach Art und Schwere der Infektion und den zugrunde liegenden Krankheitserregern entsprechend schwanken kann. Wenn klinisch angezeigt, kann, nachdem eine Verbesserung des klinischen Befundes beobachtet wurde, auf ein geeignetes orales Antibiotikum umgestellt werden. Ertapenem wird nach parenteraler Gabe in hohem Ausmaß an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Abgebaut wird Ertapenem durch eine Dehydropeptidase-Ivermittelte Hydrolyse des Beta-Lactam-Ringes. Ertapenem beeinflusst den Cytochrom-P450-Stoffwechsel nicht. Die Substanz wird zu 80% im Urin und zu 10% mit den Fäzes ausgeschieden; von den 80% der im Urin wieder gefundenen Dosis werden ca. 38% unverändert als Ertapenem und ca. 37% als Hauptmetabolit ausgeschieden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 4 Stunden. Ertapenem kann auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min/1,73 m² ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Zu den meist moderaten Nebenwirkungen gehören Diarrhöe (5,5%), lokale Reaktionen an der Infusionsstelle (3,7%), Übelkeit (3,1%), Kopfschmerzen (2,2%), Vaginitis bei Frauen (2,1%), Phlebitis/Thrombophlebitis (1,3%) und Erbrechen (1,1%). Unter der Behandlung mit Beta-Lactam-Antibiotika können schwere und gelegentlich auch letale Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) auftreten. Diese Reaktionen sind insbesondere bei Personen mit multiplen Allergien in der Anamnese zu erwarten. Tritt eine allergische Reaktion auf Ertapenem auf, muss die Therapie sofort abgebrochen werden. Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen erfordern sofortige Notfallmaßnahmen.

Ertapenem sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt. Ertapenem tritt in die Muttermilch über. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Ertapenem nicht gestillt werden.

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