Arsentrioxid

Arsentrioxid 

ATC-Code

L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

L01: Antineoplastische Mittel

L01X: Andere antineoplastische Mittel

L01XX: Andere antineoplastische Mittel

L01XX27: Arsentrioxid

Wirkungsmechanismus

Der Wirkmechanismus von Arsentrioxid ist nicht vollständig geklärt. Arsentrioxid induziert in vitro morphologische Veränderungen und eine Fragmentierung der Desoxyribonukleinsäure (DNA), wie sie für die Apoptose von NB4-Zellen der menschlichen Promyelozytenleukämie charakteristisch sind. Arsentrioxid verursacht darüber hinaus eine Schädigung bzw. den Abbau des Fusionsproteins PML/RAR-alpha.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Für Kinder, Erwachsene und ältere Patienten wird dieselbe Dosierung empfohlen.

• Induktionstherapie: Arsentrioxid ist täglich intravenös mit einer gleichbleibenden Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben, bis eine Knochenmarkremission erreicht wird (d. h. bis der Blastenanteil weniger als 5% der Knochenmarkzellen ausmacht und keine leukämischen Zellen mehr nachweisbar sind). Tritt bis zum 50. Behandlungstag keine Knochenmarkremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.
• Konsolidierungstherapie: Die Konsolidierungsbehandlung ist 3 bis 4 Wochen nach Beenden der Induktionstherapie einzuleiten. Das Arzneimittel wird intravenös mit einer Dosierung von erneut 0,15 mg/kg/Tag bis zu 25-mal gegeben. Es wird täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von zwei Tagen Pause, für die Dauer von 5 Wochen angewendet.
• Dosisanpassung: Die Behandlung mit Arsentrioxid ist auszusetzen, anzupassen oder jederzeit vorzeitig abzusetzen, falls es zu einer toxischen Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity Criteria, Version 2) des National Cancer Institute kommt und eine Verbindung zur Arsentrioxid-Therapie möglich scheint. Bei diesem Patientenkreis darf die Therapie erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die toxischen Zeichen zurückgebildet haben bzw. die Abweichung, die zur Therapie-Unterbrechung führte, zum Ausgangsstatus zurückgekehrt ist. In diesem Fall wird die Behandlung mit 50% der vorher gegebenen Tagesdosis wiederaufgenommen. Kommt es innerhalb von 3 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosis nicht wieder zu einer toxischen Reaktion, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der Ausgangsdosis erhöht werden. Patienten, bei denen die toxische Reaktion erneut auftritt, müssen von der Behandlung ausgeschlossen werden. Das Arzneimittel wird intravenös über 1 bis 2 Stunden infundiert. Treten vasomotorische Reaktionen auf, so kann die Infusionsdauer auf 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler Venenkatheter ist nicht erforderlich. Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt bzw. in derselben Infusionsleitung gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben werden.

Kontraindikationen

Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Arsen oder einen der Hilfsstoffe des Arzneimittels.

Unerwünschte Wirkungen

Nebenwirkungen traten bei 37% der Patienten in den klinischen Studien auf. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Hyperglykämie, Hypokaliämie, Neutropenie und erhöhte Alaninaminotransferase(ALT)-Spiegel. Wie aus hämatologischen Bestimmungen und weniger aus Nebenwirkungsmeldungen hervorging, kam es bei 50% der APL-Patienten zur Leukozytose.

Erwartungsgemäß traten in dieser Patientengruppe schwerwiegende Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von 1 bis 10% auf. Insgesamt vertrugen die Patienten die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie besser als die Induktionstherapie.

• Häufige unerwünschte Wirkungen (> 10%): Während der Arsentrioxid-Therapie entwickelten 13 der 52 Patienten der APL-Studien ein oder mehrere Zeichen eines APL-Differenzierungssyndroms, das durch Fieber, Dyspnö, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Epikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet war. Bei 27 Patienten kam es während der Induktion zu einer Leukozytose (Leukos: > 10 x 103/µl); dabei lagen die Werte in 4 Fällen über 100 000/µl.
• In den Hauptstudien lag die Sterblichkeit durch die Blutungen einer disseminierten intravasalen Gerinnung sehr hoch (> 10%), was mit den Literaturangaben über die Frühsterblichkeit übereinstimmt. Periphere Neuropathien, mit den typischen Parästhesien/Dysästhesien, zählen zu den häufigen und wohlbekannten Wirkungen von natürlich vorkommendem Arsen. Lediglich zwei Patienten brachen die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung vorzeitig ab, wobei einer innerhalb des anschließenden Behandlungsplans weiterhin Arsentrioxid erhielt. Symptome einer Neuropathie entwickelten sich bei 44% der Patienten; sie waren meist schwach bis mäßig ausgeprägt und bildeten sich bei Beenden der Arsentrioxid-Therapie zurück.
• Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (1 - 10%): Neutropenie, Thrombozytopenie; Hyperglykämie, Hypokaliämie; Parästhesie; Dyspnö, pleuritische Schmerzen; Arthralgie, Knochenschmerzen; Müdigkeit, Pyrexie; erhöhte ALT-Werte, erhöhte Aspartataminotransferase-Werte, QT-Verlängerung im EKG.
• Seltene unerwünschte Wirkungen (< 1%): febrile Neutropenie, Leukozytose, Leukopenie; Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, Ketoazidose; Perikarderguss, Tachykardie; Vaskulitis; Hypoxie, Pleuraerguss, Blutungen in die Lungenalveolen; Oberbauchschmerzen, Diarrhö; Erythem, Pruritus; Rückenschmerzen, Myalgie, Schmerzen in Gliedmaßen; Brustschmerzen, verstärkte Müdigkeit, sonstige Schmerzen; Knochenmarksabweichungen in der Biopsie, erhöhtes Bilirubin im Blut, vermindertes Magnesium im Blut.
• Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit: Arsentrioxid kann eine Verlängerung der QT-Zeit auslösen. Eine QT-Verlängerung wiederum kann eine ventrikuläre Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes verursachen, die unter Umständen zum Tod führt. Das Risiko für Torsade des Pointes korreliert mit dem Ausmaß der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Therapeutika, einer Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Kalium-verarmenden Diuretika bzw. Umständen, die zu einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (die parallel verschiedene Arzneimittel, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Arsentrioxid bei APL-Rezidiv auf. Sie erreichte die Konsolidierungsphase ohne weiteren Nachweis einer QT-Verlängerung.

Wechselwirkungen

Arsentrioxid kann zur Verlängerung der QT-Zeit und zum kompletten AV-Block führen. Durch QT-Verlängerung kann es zur ventrikulären Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes mit möglicherweise tödlichem Ausgang kommen. Eine Vorbehandlung mit Anthracyclinen kann das Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit erhöhen. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten oder erhalten haben, die bekanntermaßen eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen, wie Diuretika oder Amphotericin B, kann das Risiko einer Torsade de Pointes erhöht sein. Vorsicht ist geboten, wenn Trisenox® zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermaßen eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls bewirken, wie beispielsweise das Neuroleptikum Thioridazin, Antiarrhythmika der Klasse I a und III (z. B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid), Antipsychotika (z. B. Thioridazin), Antidepressiva (z. B. Amitriptylin), einige Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin), einige Antihistaminika (z. B. Terfenadin und Astemizol), einige Chinolon-Antibiotika (z. B. Sparfloxacin) und andere Arzneimittel, von denen ebenfalls bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Cisaprid).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Klinisch instabile APL-Patienten weisen ein besonderes Risiko auf; daher ist eine häufigere Kontrolle der Elektrolytwerte, des Blutzuckerspiegels und der hämatologischen Parameter sowie der Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter erforderlich.

• Leukozyten-Aktivierungssyndrom (APL-Differenzierungssyndrom): Bei 25% der mit Trisenox® behandelten APL-Patienten kam es zu Symptomen, die dem Syndrom der Retinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie (RA-APL) oder APL-Differenzierungssyndrom vergleichbar waren. Das Syndrom ist durch Fieber, Dyspnöe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet und kann einen tödlichen Verlauf nehmen. Über eine wirksame Behandlung dieses Syndroms liegen keine genauen Erkenntnisse vor, allerdings scheint die Gabe hochdosierter Steroide beim ersten Verdacht auf ein RA-APL-Syndrom die Symptome zu verringern. Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnöe und/oder Gewichtszunahme, abnormale Befunde bei Thoraxauskultation oder Abweichungen im Röntgenbild), ist unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich intravenös) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei den meisten Patienten muss Trisenox® während der Behandlung eines APL-Differenzierungssyndroms nicht abgesetzt werden. Es wird empfohlen, parallel zur Steroidbehandlung keine Chemotherapie durchzuführen, da keine Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Steroiden und einer Chemotherapie bei der Behandlung eines durch Trisenox® induzierten Leukozyten-Aktivierungssyndroms vorliegt.
• Laboruntersuchungen: Elektrolytwerte, Blutzuckerspiegel und hämatologische Parameter sowie die Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter eines Patienten sind während der Induktionsphase mindestens zweimal wöchentlich, bei klinisch instabilen Patienten auch häufiger, zu kontrollieren. Während der Konsolidierungsphase sind sie mindestens einmal wöchentlich durchzuführen.
• Patienten mit beeinträchtigter Nieren- und Leberfunktion: Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Trisenox® wurden bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren und Leber nicht untersucht. Besondere Vorsicht ist unter Trisenox®-Therapie bei Patienten mit Nierenversagen geboten, da Arsen im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden wird.
• Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Arzneimittels wurden bei Kindern unter 5 Jahren nicht untersucht.
• Zur Anwendung von Trisenox® bei älteren Patienten liegen nur im begrenzten Umfang klinische Daten vor. Da bei diesen ein erhöhtes Risiko für eine eingeschränkte Nierenfunktion besteht und Arsen hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, ist besondere Vorsicht erforderlich.
• Bei einigen Patienten trat unter Behandlung mit Trisenox® eine Hyperleukozytose auf (= 10 x 103/µl). Dabei schienen die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl weder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl zu korrelieren. Die Hyperleukozytose wurde in keinem Fall mit einem zusätzlichen Chemotherapeutikum behandelt und bildete sich bei Fortsetzen der Trisenox®-Therapie zurück. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem in der Konsolidierungsphase eine Leukozytenzahl von 22 x 103/µl bestimmt wurde, lagen die Werte während der Konsolidierung mit < 10 x 103/µl niedriger als während der Induktionsphase. Zu einer Leukozytose kam es bei 20 Patienten (50%); jedoch gingen die Leukozytenzahlen bis zum Erreichen der Knochenmarkremission zurück oder normalisierten sich wieder, sodass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine Leukapherese nicht erforderlich war.

Schwangerschaft und Stillzeit

Arsentrioxid hat sich im Tiermodell als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es existieren keine Untersuchungen zur Behandlung Schwangerer mit Arsentrioxid. Wird das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin während der Therapie schwanger, so muss sie über die mögliche Schädigung des Fetus informiert werden. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Behandlung mit Arsentrioxid wirksame Kontrazeptionsmaßnahmen anwenden.

Arsentrioxid tritt in die Muttermilch über. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender, Arsentrioxid-bedingter Nebenwirkungen beim Säugling darf vor und während des gesamten Behandlungszeitraums nicht gestillt werden.

Handelspräparat Trisenox® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 ml Infusionslösung enthält 1 mg Arsentrioxid.

Hilfsstoffe:

Natriumhydroxid, Salzsäure zur pH-Einstellung, Wasser für Injektionszwecke

Packungsgrößen, Preise, PZN

10 x 10 ml, Euro 3880,00, PZN 2676440 (nur an krankenhausversorgende Apotheken)

Indikation

Zur Induktion einer Remission und Konsolidierung bei Erwachsenen mit rezidivierender/refraktärer akuter Promyelozytenleukämie (APL), die durch Vorhandensein einer t(15;17)-Translokation und/oder des Promyelozytenleukämie/ Retinsäurerezeptor-alpha-(PML/RAR-alpha-)Gens gekennzeichnet ist.

Dosierung

Täglich intravenös 0,15 mg/kg KG

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Arsen oder einen der Hilfsstoffe

Unerwünschte Wirkungen

Fieber, Dyspnöe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate, Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose; Blutungen; Parästhesien/Dysästhesien; Neutropenie, Thrombozytopenie; Hyperglykämie, Hypokaliämie; Dyspnö, pleuritische Schmerzen; Arthralgie, Knochenschmerzen; Müdigkeit, Pyrexie; erhöhte ALT- und AST-Werte, QT-Verlängerung im EKG.

Wechselwirkungen

Das Risiko für Torsade des Pointes korreliert mit dem Ausmaß der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Therapeutika (z. B. Antiarrhythmika der Klasse la und III, Antipsychotika, Antidepressiva, einiger Makrolid-Antibiotika, einiger Antihistaminika, einiger ChinolonAntibiotika, Cisaprid sowie der Einnahme von Kalium-verarmenden Diuretika.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Bei 25% der mit Trisenox® behandelten APL-Patienten kam es zu Symptomen, die dem Syndrom der Retinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie (RAAPL) oder APL-Differenzierungssyndrom vergleichbar waren. Das Syndrom ist durch Fieber, Dyspnöe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet und kann einen tödlichen Verlauf nehmen. Elektrolytwerte, Blutzuckerspiegel und hämatologische Parameter sowie die Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter eines Patienten sind während der Induktionsphase mindestens zweimal wöchentlich, bei klinisch instabilen Patienten auch häufiger, zu kontrollieren. Besondere Vorsicht ist unter Trisenox®-Therapie bei Patienten mit Nierenversagen geboten, da Arsen im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden wird. Bei einigen Patienten trat unter Behandlung mit Trisenox® eine Hyperleukozytose auf.

Kurz zusammengefasst 

Arsentrioxid (Trisenox®) ist zur Anwendung bei rezidivierter und refraktärer akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) nach einer Retinoid- und AnthracyclinChemotherapie zugelassen.

Akute Promyelozyten-Leukämie (APL), einer der acht Untertypen der akuten myeloischen Leukämie (AML), ist eine maligne Erkrankung der weißen Blutkörperchen, die Patienten jeden Alters befallen kann. Die Krankheit ist durch eine spezifische krankhafte Veränderung der Chromosomen gekennzeichnet, einer chromosomalen Translokation von genetischem Material von Chromosom 17 an Chromosom 15. Diese genetische Veränderung ergibt ein abnormes Protein, welches das normale Zellwachstum verhindert und die Reifung von LeukozytenVorläuferzellen im Knochenmark unterdrückt, wodurch im Endergebnis Krebs verursacht wird.

Als Standardtherapie erhielten APL-Patienten bis jetzt Zytostatika und Alltrans-Retinoide, mit der bei 70 bis 90% der neu diagnostizierten Patienten eine Komplettremission erzielt werden kann. Auf dieses Regime sprechen jedoch 20 bis 30 Prozent der Betroffenen nicht an oder erleiden einen Rückfall. Für sie steht nun Arsentrioxid zur Verfügung.

Arsenoxid erzielt seine Wirkung zum einen durch Zerstörung des Proteins, das die abnormalen Werte für unreife Leukozyten verursacht, und fördert zum anderen den natürlichen Zelltodprozess. Wenn Arsentrioxid verabreicht wird, zerstört es das Protein und ermöglicht die Zellreifung sowie den natürlichen Zelltod (Apoptose).

Die Patienten erhalten zunächst eine Einleitungsbehandlung mit 0,15 mg/kg Arsentrioxid i.v. täglich bis zur Komplettremission. Die Gesamtdosis sollte 60 Dosen nicht überschreiten. 3 bis 6 Wochen später werden zur Stabilisierung noch einmal 0,15 mg/kg Arsentrioxid täglich i.v. (25 Dosen innerhalb 5 Wochen) gegeben.

Arsentrioxid wurde in zwei offenen Studien ohne Vergleichsgruppe an 52 APLPatienten geprüft, die zuvor Anthracyclin und ein Retinoid erhalten hatten. Die Studienteilnehmer bekamen intravenös eine mittlere Tagesdosis von 0,15 bis 0,16 mg pro kg Körpergewicht. Je nach Ansprechrate schloss sich nach erfolgreicher Vollremission und einer Konsolidierungstherapie eine Erhaltungstherapie an. Bei 85 beziehungsweise 92 Prozent der Patienten konnten zunächst keine Leukämiezellen mehr im Knochenmark nachgewiesen werden (Vollremission). Bis zur Vollremission vergingen im Schnitt 35 Tage. Diese Remission hielt rund 55 Tage an. Die Überlebensrate nach 24 Monaten lag bei 63 Prozent. Die Nebenwirkungen reichen von Fieber, Dyspnö und Leukozytose bis hin zu Herzrhythmusstörungen und einem gestörten Elektrolythaushalt. Da der Wirkstoff die QT-Zeit verlängert, ist bei ähnlich wirkenden Arzneistoffen wie Makroliden oder dem Neuroleptikum Thioridazin extreme Vorsicht geboten. Arsen wird überwiegend in der Leber, Niere, dem Herzen, der Lunge sowie Haaren und Nägeln gespeichert und über die Nieren ausgeschieden. Deshalb ist bei Patienten mit Nierenversagen Vorsicht geboten.

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