Parecoxib

Parecoxib 

ATC-Code

M: Muskel- und Skelettsystem

M01: Antiphlogistika und Antirheumatika

M01A: Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika

M01AH: Coxibe

M01AH04: Parecoxib

Wirkungsmechanismus

Parecoxib ist ein Prodrug von Valdecoxib. Der Wirkungsmechanismus von Valdecoxib beruht auf einer Hemmung der durch die Cyclooxygenase-2 (COX-2) vermittelten Prostaglandinsynthese. Die Cyclooxygenase ist für die Bildung von Prostaglandinen verantwortlich. COX-2 ist die Isoform des Enzyms, von der gezeigt wurde, dass sie durch proinflammatorische Reize induziert wird, und von der postuliert wird, dass sie primär für die Synthese prostanoider Mediatoren von Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. In therapeutischen Dosen ist Valdecoxib ein selektiver COX-2-Hemmer und beeinflusst die COX-1-abhängigen physiologischen Prozesse in Geweben, insbesondere Magen, Darm und Thrombozyten, nicht. Allerdings ist die COX-2 auch an verschiedenen physiologischen Vorgängen, wie Ovulation, Implantation und Verschluss des Ductus arteriosus Botalli sowie zentralnervösen Funktionen (Fieberauslösung, Schmerzwahrnehmung und kognitiven Funktionen), beteiligt.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe von Einzeldosen von 20 mg Parecoxib-Natrium wird die Cmax von Valdecoxib nach ungefähr 30 Minuten bzw. ungefähr 1 Stunde erreicht. Im Hinblick auf AUC und Cmax waren die intravenöse und die intramuskuläre Anwendung vergleichbar. Die durchschnittliche Cmax von Parecoxib war nach intramuskulärer Gabe niedriger als bei der intravenösen Bolus-Gabe, was auf eine langsame extravaskuläre Resorption nach intramuskulärer Gabe zurückzuführen ist. Diese Abnahme wird jedoch als nicht klinisch bedeutend betrachtet.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Valdecoxib nach intravenöser Gabe beträgt ungefähr 55 Liter. Die Plasmaproteinbindung beträgt in dem mit der maximal empfohlenen Dosierung von 80 mg/Tag erreichten Konzentrationsbereich ungefähr 98%. Valdecoxib, nicht aber Parecoxib, wird stark an Erythrozyten gebunden.
• Metabolisierung: Parecoxib wird in vivo schnell und nahezu vollständig in Valdecoxib und Propionsäure umgewandelt mit einer Plasmahalbwertszeit von ungefähr 22 Minuten. Die Eliminierung von Valdecoxib erfolgt über einen ausgeprägten Leberstoffwechsel und schließt verschiedene Abbauwege ein, einschließlich über die Isoenzyme Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und CYP2C9 und die CYP-unabhängige Glukuronidierung (etwa 20%) der Sulfonamid-Untereinheit.
• Eliminierung: Valdecoxib wird über den Leberstoffwechsel eliminiert, wobei weniger als 5% des Wirkstoffes unverändert im Urin gefunden werden. Es wird kein unverändertes Parecoxib im Urin, und es werden nur Spuren in den Fäzes gefunden. Ungefähr 70% der Dosis werden in Form von inaktiven Metaboliten im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Clearance (CLp) von Valdecoxib beträgt ca. 6 l/h. Nach intravenöser oder intramuskulärer Gabe von Parecoxib-Natrium beträgt die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) von Valdecoxib ungefähr 8 Stunden.
• Ältere Freiwillige: Bei gesunden älteren Freiwilligen war die tatsächliche Clearance von Valdecoxib nach oraler Gabe reduziert, was, verglichen mit gesunden jungen Freiwilligen, zu einer ungefähr 40% höheren Plasmaexposition von Valdecoxib führte. Bezogen auf das Körpergewicht war die Steady-statePlasmakonzentration von Valdecoxib bei älteren Frauen rund 16% höher als bei älteren Männern.
• Nierenfunktionsstörungen: Bei intravenöser Anwendung von 20 mg Parecoxib bei Patienten mit verschiedenen Graden von Nierenfunktionsstörung wurde Parecoxib schnell aus dem Plasma entfernt. Da die Exkretion über den Urin kein entscheidender Eliminationsweg für Valdecoxib ist, wurde keine Veränderung der Valdecoxib-Clearance beobachtet, nicht einmal bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen.
• Leberfunktionsstörungen: Mäßige Leberfunktionsstörungen führen nicht zu einer Reduktion oder Erhöhung der Umwandlungsrate von Parecoxib zu Valdecoxib. Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Score 7 - 9) soll die Behandlung mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen und die maximale Tagesdosis auf 40 mg reduziert werden, da die Valdecoxib-Expositionen bei diesen Patienten mehr als doppelt so hoch (130% höher) waren. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht untersucht; deshalb wird die Anwendung von Parecoxib bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis von Parecoxib beträgt 40 mg und wird intravenös (i. v.) oder intramuskulär (i. m.) angewendet. Anschließend können je nach Bedarf alle 6 bis 12 Stunden 20 mg oder 40 mg nachdosiert werden, bis zu maximal 80 mg pro Tag. Der intravenöse Bolus kann schnell und direkt in eine Vene oder in einen vorhandenen Infusionsschlauch injiziert werden. Die intramuskuläre Injektion soll langsam und tief in den Muskel erfolgen.

Im Allgemeinen ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) nicht erforderlich. Bei älteren Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, sollte die Behandlung jedoch mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen und die maximale Tagesdosis auf 40 mg reduziert werden.

Parecoxib wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
• Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) oder anderen selektiven Cyclooxygenase-2 (COX-2) Hemmern mit Bronchospasmus, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Erkrankungen reagiert haben.
• Drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit
• Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Score < 9)
• Aktive peptische Ulzerationen oder gastrointestinale Blutungen
• Entzündliche Darmerkrankungen
• Schwere dekompensierte Herzinsuffizienz

Unerwünschte Wirkungen

In kontrollierten klinischen Studien waren unter den mit Dynastat® behandelten Patienten 1962 Patienten mit postoperativen Schmerzen.

• Die folgenden Nebenwirkungen wurden häufiger als bei Plazebo beobachtet und wurden bei 1543 Patienten berichtet, die im Rahmen von 12 plazebokontrollierten Studien 20 mg oder 40 mg Parecoxib als Einzeldosis oder als Mehrfachdosen (bis zu 80 mg/Tag) erhalten hatten. Die Studien umfassten dentale, gynäkologische, orthopädische Operationen oder koronare Bypass-Operationen sowie die präoperative Anwendung bei Dental- und orthopädischen Operationen. Bei diesen Studien lag die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Dynastat® behandelten Patienten bei 5,0% und bei den mit Plazebo behandelten Patienten bei 4,3%.
• Häufige Nebenwirkungen ≥ 1/100, < 1/10) waren: Hypertonie, Hypotonie; Rückenschmerzen, periphere Ödeme; Hypästhesie; alveoläre Osteitis, Dyspepsie, Flatulenz; Anstieg von Kreatinin, Hypokaliämie; Agitation, Insomnie; postoperative Anämie; Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz; Oligurie;
• Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) traten auf: verstärkte Hypertonie; ungewöhnliche seröse Sekretion der Sternumwunde, Wundinfektion; gastroduodenale Ulzera; Bradykardie; SGOT erhöht, SGPT erhöht; Blut-Harnstoff-Stickstoff erhöht; Ekchymosen, Thrombozytopenie; zerebrovaskuläre Erkrankung.
• Folgende seltene schwerwiegende Nebenwirkungen wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR berichtet und können für Parecoxib nicht ausgeschlossen werden: akutes Nierenversagen, dekompensierte Herzinsuffizienz, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus, Hepatitis.
• Bei Patienten, die sich einer aorto-koronaren Bypass-Operation unterzogen haben, kann es nach Anwendung von Parecoxib zu einem erhöhten Risiko von unerwünschten Ereignissen wie z. B. zerebrovaskulären Ereignissen, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalen Wundheilung kommen.

Wechselwirkungen

• Die Therapie mit Antikoagulanzien soll insbesondere in den ersten Tagen nach Beginn der Dynastat®-Therapie bei Patienten überwacht werden, die Warfarin oder ähnliche Arzneimittel erhalten, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungen besteht.
• Parecoxib hat keine Wirkung auf die durch Acetylsalicylsäure vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation oder Blutungszeiten. Klinische Studien deuten darauf hin, dass Parecoxib zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (≤ 325 mg) gegeben werden kann.
• Die gleichzeitige Anwendung von Parecoxib-Natrium mit Heparin hatte keinen Effekt auf die Pharmakodynamik von Heparin (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) verglichen mit Heparin alleine.
• NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren. Wie bei NSAR kann das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz ansteigen, wenn ACEHemmer oder Diuretika zusammen mit Parecoxib-Natrium angewendet werden.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Ciclosporin oder Tacrolimus wird vermutet, dass die nierenschädigende Wirkung von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärkt wird. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, wenn ParecoxibNatrium mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.
• Parecoxib kann zusammen mit Opioid-Analgetika gegeben werden. Wenn es zusammen mit Morphin angewendet wird, kann eine geringere Morphindosis (um 28 - 36 %) eingesetzt werden, um die gleiche Analgesie zu erzielen.
• Parecoxib wird, wie erwähnt, rasch zum aktiven Metaboliten Valdecoxib hydrolysiert. Beim Menschen zeigten Studien, dass Valdecoxib hauptsächlich über die Isoenzyme CYP3A4 und 2C9 metabolisiert wird. Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC und C_max) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol (hauptsächlich ein CYP2C9-Hemmer) erhöht (um 62% bzw. 19%). Dies zeigt, dass die Parecoxib-Natrium-Dosis bei Patienten, die eine Fluconazol-Therapie erhalten, reduziert werden muss. Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC und C_max) war bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketoconazol (CYP3A4-Hemmer) erhöht (um 38% bzw. 24%), jedoch sollte eine Dosisanpassung bei Patienten, die Ketoconazol erhalten, im Allgemeinen nicht notwendig sein. Die Wirkung auf die Enzyminduktion wurde nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Enzyminduktoren wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin oder Dexamethason kann die Metabolisierung von Valdecoxib erhöht sein.
• Eine Behandlung mit Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) führte bei Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) zu einem 3-fachen Anstieg der Plasmakonzentrationen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Parecoxib und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und einen engen therapeutischen Bereich besitzen (wie z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol), Vorsicht geboten.
• Die Omeprazol-Plasmaexposition (CYP2C19-Substrat) von 40 mg einmal täglich war nach Anwendung von Valdecoxib 40 mg zweimal täglich für 7 Tage um 46% erhöht, während die Plasmaexposition von Valdecoxib unverändert war. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Valdecoxib - obwohl es nicht durch CYP2C19 metabolisiert wird - ein Hemmer dieses Isoenzyms sein kann. Daher ist bei der Anwendung von Parecoxib zusammen mit Arzneimitteln, die bekannterweise CYP2C19-Substrate sind (z. B. Phenytoin, Diazepam oder Imipramin), Vorsicht geboten.
• Bei Wechselwirkungsstudien an Patienten mit rheumatoider Arthritis, die wöchentlich intramuskulär Methotrexat erhielten, hatte oral gegebenes Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) keine klinisch signifikante Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Methotrexat. Allerdings sollte bei gleichzeitiger Anwendung dieser beiden Arzneimittel eine angemessene Überwachung der Methotrexat-bedingten Toxizität in Erwägung gezogen werden.
• Eine gleichzeitige Anwendung von Valdecoxib und Lithium führte zu einer signifikanten Abnahme der Serum-Clearance (25%) und der renalen Clearance (30%) von Lithium mit einer um 34% erhöhten Serumexposition im Vergleich zu Lithium alleine. Die Serumkonzentration von Lithium muss bei Patienten, die Lithium erhalten, zu Beginn oder bei einer Änderung der Parecoxib-NatriumTherapie engmaschig überwacht werden.
• Die gleichzeitige intravenöse Anwendung von 40 mg Parecoxib-Natrium und Propofol (CYP2C9-Substrat) oder Midazolam (CYP3A4-Substrat) beeinflusste weder die Pharmakokinetik (Metabolismus und Exposition) noch die Pharmakodynamik (Wirkungen auf das EEG, psychomotorische Tests und Aufwachen aus Sedierung) von intravenös gegebenem Propofol oder intravenös gegebenem Midazolam. Darüber hinaus führte die gleichzeitige Gabe von Valdecoxib zu keiner klinisch signifikanten Wirkung auf die hepatische oder intestinale CYP3A4vermittelte Metabolisierung von oral eingenommenem Midazolam. Die intravenöse Anwendung von 40 mg Parecoxib-Natrium zeigte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von entweder intravenös gegebenem Fentanyl oder intravenös gegebenem Alfentanil (CYP3A4-Substrate).
• Bei Operationsstudien, in denen man Parecoxib-Natrium präoperativ gegeben hatte, wurde bei den Patienten kein Hinweis auf eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Parecoxib-Natrium und den inhalierbaren Anästhetika Lachgas und Isofluran beobachtet.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Parecoxib sollte zur Behandlung von Schmerzen nach einer koronaren BypassOperation nur mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse haben, wie zum Beispiel zerebrovaskuläre Ereignisse, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalen Wundheilung (Infektionen, klaffende Wunde), insbesondere Patienten mit zererovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder einem Body-Mass-Index von über 30 kg/m².
• Da die Prostaglandinsynthese-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann, ist bei der Anwendung von Parecoxib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypertonie, oder bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Leberfunktion oder mit einer Neigung zur Flüssigkeitsretention Vorsicht geboten.
• Bei Patienten mit Dehydratation soll die Behandlung mit Parecoxib mit Vorsicht begonnen werden. In diesem Fall ist es ratsam, die Patienten erst zu rehydratisieren und dann mit der Parecoxib-Therapie zu beginnen.
• Parecoxib kann Fieber maskieren. Im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR und in nichtklinischen Studien mit Dynastat® wurde in Einzelfällen eine Verschlimmerung von Weichteilinfektionen beschrieben. Die Operationswunde bei Patienten, die mit Parecoxib behandelt werden, sollte sehr genau im Hinblick auf Anzeichen einer Infektion beobachtet werden.
• Bei Patienten, die mit Parecoxib behandelt wurden, sind im oberen Gastrointestinaltrakt Perforationen, Ulzerationen oder Blutungen (PUBs) aufgetreten. Daher ist bei Patienten mit PUBs in der Vorgeschichte Vorsicht geboten.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Parecoxib ist im letzten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert, da es, wie andere Arzneimittel, die die ProstaglandinSynthese hemmen, einen vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli oder Wehenschwäche verursachen kann.

Wie bei anderen Arzneimitteln, die COX-2 hemmen, wird die Anwendung von Dynastat® bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Parecoxib-Natrium bei Schwangeren oder während des Geburtsvorgangs vor. Parecoxib darf deshalb während der ersten beiden Trimester der Schwangerschaft oder während des Geburtsvorgangs nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Patientin ist größer als das mögliche Risiko für den Fötus. Parecoxib, Valdecoxib (sein aktiver Metabolit) und ein aktiver ValdecoxibMetabolit werden in die Milch von Ratten exkretiert. Es ist nicht bekannt, ob Valdecoxib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Dynastat® darf daher bei Frauen, die stillen, nicht angewendet werden.

Handelspräparat Dynastat® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Parecoxib (als 42,36 mg Parecoxib-N atrium) zum Auflösen. Nach dem Auflösen beträgt die endgültige ParecoxibKonzentration 20 mg/ml.

Hilfsstoffe:

Pulver: Dinatriumhydrogenphosphatx7 H2O, Phosphorsäure und/oder Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung). Zusätzlich bei Dynastat 40 mg Pulver und Lösungsmittel: Lösungsmittel: Natriumchlorid, Salzsäure oder Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Nach dem Auflösen in Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) enthält Dynastat® ungefähr 0,44 mEq Natrium pro Durchstechflasche.

Packungsgrößen, Preise, PZN

3 Durchstechflaschen, Euro 44,58, PZN 2409992;
10 Durchstechflaschen, Euro 120,25, PZN 2410127

Indikation

Zur Kurzzeit-Behandlung von postoperativen Schmerzen.

Dosierung

Anfangsdosis 40 mg intravenös oder intramuskulär. Anschließend können je nach Bedarf alle 6 bis 12 Stunden 20 mg oder 40 mg nachdosiert werden, bis zu maximal 80 mg pro Tag.

Kontraindikationen

Patienten, die nach Einnahme von Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) oder anderen selektiven Cyclooxygenase-2- (COX-2-) Hemmern mit Bronchospasmus, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Erkrankungen reagiert haben; drittes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit; schwere Leberfunktionsstörungen; aktive peptische Ulzerationen oder gastrointestinale Blutungen; entzündliche Darmerkrankungen; schwere dekompensierte Herzinsuffizienz.

Unerwünschte Wirkungen

Hypertonie, Hypotonie; Rückenschmerzen, periphere Ödeme; Hypästhesie; alveoläre Osteitis; Dyspepsie, Flatulenz; Anstieg von Kreatinin, Hypokaliämie; Agitation, Insomnie; postoperative Anämie; Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz; Pruritus; Oligurie.

Wechselwirkungen

Das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz kann ansteigen, wenn ACE-Hemmer oder Diuretika zusammen mit Parecoxib-Natrium angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR und Ciclosporin oder Tacrolimus kann die nierenschädigende Wirkung von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärkt werden. Die Parecoxib-Natrium-Dosis muss bei Patienten, die eine Fluconazol-Therapie erhalten, reduziert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Enzyminduktoren kann die Metabolisierung von Valdecoxib erhöht sein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Parecoxib und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2D6 und CYP2C19 metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten. Die Serumkonzentration von Lithium muss bei Patienten, die Lithium erhalten, zu Beginn oder bei einer Änderung der Parecoxib-Natrium-Therapie engmaschig überwacht werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Parecoxib sollte zur Behandlung von Schmerzen nach einer koronaren BypassOperation nur mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse haben. Bei der Anwendung von Parecoxib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypertonie, oder bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Leberfunktion oder mit einer Neigung zur Flüssigkeitsretention ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Dehydratation ist es ratsam, die Patienten erst zu rehydrieren und dann mit der ParecoxibTherapie zu beginnen. Parecoxib kann Fieber maskieren, deshalb sollte eine Operationswunde bei Patienten, die mit Parecoxib behandelt werden, sehr genau im Hinblick auf Anzeichen einer Infektion beobachtet werden. Bei Patienten mit Perforationen, Ulzerationen oder Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

 

Literatur

Sorbera, L: A:, et al.: Valdecoxib and Parecoxib Sodium. Dugs of the Future 26, 133 - 140 (2001)

 

Kurz zusammengefasst 

Nach den beiden oralen COX-2-Hemmern Rofecoxib (Vioxx®) und Celecoxib (Celebrex®) kommt jetzt mit dem gut wasserlöslichen Parecoxib (Dynastat®) ein injizierbarer COX-2-Hemmer zur Behandlung von akuten postoperativen Schmerzen auf den Markt.

Parecoxib-Natrium weist eine Sulfonamid-Struktur auf. Es ist ein Prodrug des COX-2-Hemmers Valdecoxib und wird in der Leber rasch und vollständig in Valdecoxib und Propionsäure umgewandelt. Parenteral verabreichtes Parecoxib-Natrium und oral gegebenes Valdecoxib sind praktisch bioäquivalent. Valdecoxib wird derzeit in Phase-III-Studien zur oralen Behandlung von Osteoarthritis, chronischer Polyarthritis und Schmerzen geprüft.

Dynastat® enthält 40 mg Parecoxib. Nach Auflösung des Pulvers im Lösungsmittel entsteht eine Injektionslösung mit 20 mg Arzneistoff pro ml. Die empfohlene Anfangsdosis von Parecoxib beträgt 40 mg und kann intramuskulär oder intravenös gegeben werden. Anschließend werden 20 bis 40 mg je nach Bedarf alle sechs bis zwölf Stunden verabreicht. Die Tageshöchstdosis beträgt 80 mg. Parecoxib-Natrium wird in Einzeldosen bis 40 mg intramuskulär und 200 mg intravenös gut vertragen. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden 1,1 bis 3,5 Stunden nach intramuskulärer und 16 Minuten bis 2 Stunden nach intravenöser Gabe erreicht. Valdecoxib bindet zu 98% an Plasmaproteine und auch stark an Erythrozyten. An der Metabolisierung sind CYP3A4 und CYP2C9 beteiligt. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 15 bis 35 Minuten bei intramuskulärer und 5 Minuten bei intravenöser Applikation. 5% des Valdecoxib werden unverändert und 70% als inaktive Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Wegen der Metabolisierung über die Isoenzyme CYP3A4 und 2C9 ist bei gleichzeitiger Gabe von anderen Substraten dieses Enzyms Vorsicht geboten.

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Parecoxib wurden in einer Reihe klinischer Studien im Vergleich zu Plazebo, Morphin und Ketorolac (wurde 1993 bei uns vom Markt genommen, ist heute nur noch in Ocular® Augentropfen im Handel) nach gynäkologischen Operationen, orthopädischen Eingriffen und nach Bypass-Operationen nachgewiesen.

In diesen Studien zeigte die neue Substanz einen raschen Wirkeintritt, lang anhaltende Wirkdauer und reduzierte zum Teil den Bedarf an opioiden Schmerzmitteln. In allen Untersuchungen war Parecoxib-Natrium in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen sicherer als Ketorolac. Erosionen und Geschwüre traten mit dem COX-2-Hemmer sowohl im Magen (14% gegenüber 90%) als auch im Zwölffingerdarm (10% gegenüber 45%) seltener auf als mit Ketorolac. Die analgetische Wirkung von 20 mg Parecoxib-Natrium und 60 mg Ketorolac unterschied sich nicht. 40 mg Parecoxib-Natrium wirkten meistens länger als die übrigen Medikationen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Parecoxib waren gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Juckreiz. Allerdings können nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) zu peptischen Geschwüren, gastrointestinalen Blutungen, Hemmung der Thrombozytenfunktion sowie zu Einschränkungen von Nieren- und Leberfunktion führen. In den klinischen Studien waren die gastrointestinalen Nebenwirkungen zwar geringer als unter der Behandlung mit anderen NSAR, die vorwiegend COX-1- hemmen. Dennoch ist auch Parecoxib bei entzündlichen Darmerkrankungen, aktiven peptischen Ulzerationen und gastrointestinalen Blutungen kontraindiziert.

Nach einer koronaren Bypass-Operation sollte Parecoxib nur mit Vorsicht angewendet werden, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse haben, wie zum Beispiel zerebrovaskuläre Ereignisse, Nierenfunktionsstörungen oder Komplikationen bei der sternalen Wundheilung (Infektionen, klaffende Wunde), insbesondere Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte oder einem Body Mass Index von über 30 kg/m². Da die Prostaglandinsynthese-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann, sollte Parecoxib wie alle NSAR bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypertonie, bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Leberfunktion oder mit einer Neigung zur Flüssigkeitsretention vorsichtig eingesetzt werden. In den ersten Tagen nach einer Operation ist das Risiko für ein akutes Nierenversagen besonders hoch, da zu dieser Zeit stressbedingt hohe Catecholaminspiegel vasokonstriktiv auf die Nieren wirken. Deshalb müssen Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion, wie Kreatininanstieg, Oligurie und periphere Ödeme, sorgfältig beobachtet werden. Die nephrotoxischen Effekte von Parecoxib werden bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin oder Tacrolimus verstärkt. Das Risiko einer akuten Niereninsuffizienz kann auch ansteigen, wenn ACEHemmer oder Diuretika zusammen mit Parecoxib-Natrium angewendet werden.

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