Ziprasidon

Ziprasidon 

ATC-Code

N: Nervensystem

N05: Psycholeptika

N05A: Antipsychotika

N05AE: Indol-Derivate

N05AE04: Ziprasidon

Wirkungsmechanismus

Ziprasidon blockiert sowohl 5-HT(Serotonin)2A-Rezeptoren als auch Dopamin-D2Rezeptoren und wirkt gleichzeitig agonistisch an 5-HT1A-Rezeptoren. 5-HT1AAgonisten reduzieren negative Symptome und extrapyramidale Nebenwirkungen. Ziprasidon hemmt außerdem die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt. Die Hemmung von Histamin-H1- und adrenergen Alpha1-Rezeptoren ist nur mäßig bis gering, und auch die Affinität zum Muscarinrezeptor M1 ist nur gering. Klinisch zeigt die Substanz kaum anticholinerge und nur geringe antihistaminerge Effekte und wirkt kaum sedierend.

 

Hintergrundinformation

Schizophrenie
Der Begriff Schizophrenie beschreibt eine heterogene Gruppe von Psychosen. Das aus dem griechischen schizo "spalten" und phren "Zwerchfell" abgeleitete Wort verweist auf die allen schizophrenen Psychosen zugrunde liegende Zerrissenheit im Fühlen und Denken (der Sitz der Seele wurde von den alten Griechen im Bereich des Oberbauches vermutet). Schizophrenien verändern die Art und Weise, wie der Patient sich selbst und seine Umwelt erlebt.

Im Mittelpunkt der akuten Psychose steht die so genannte Positivsymptomatik mit formalen Denk- und Affektstörungen, Sinnestäuschungen mit Halluzinationen, katatonen Symptome, Wahnideen und Ich-Störungen. Diese Depersonalisierung erlebt der Betroffene häufig als "von außen gemacht".

Die Negativsymptomatik tritt dagegen eher im chronischen Verlauf schizophrener Erkrankungen auf. Sie ist durch Merkmale gekennzeichnet, die im Vergleich zu Gesunden Defizite aufweisen. Hierzu gehören Affektverflachung, emotionaler Rückzug, mangelnder affektiver Rapport, soziale Passivität und Apathie, Schwierigkeiten beim abstrakten Denken, Mangel an Spontaneität, Resignation und stereotype Gedanken.

Eine schizophrene Psychose kann als einmalige Episode, rezidivierend oder chronisch auftreten. Der episodisch remittierende Verlauf ist gekennzeichnet durch mehrere Episoden ohne Beeinträchtigung im Intervall - dieser Verlaufstyp betrifft zirka 35 Prozent aller Erkrankten. 8 Prozent der Betroffenen erleben eine soziale Beeinträchtigung nach der ersten Episode (stabiles Residuum). Bei 35 Prozent der an Schizophrenie-Erkrankten nimmt die soziale Beeinträchtigung nach jeder Episode zu (zunehmendes Residuum).

Schizophrene Erkrankungen beruhen auf einem Zusammenwirken von verschiedenen Faktoren. Wahrscheinlich liegt auch eine genetische Disposition vor. Das allgemeine Erkrankungsrisiko liegt bei einem Prozent. Für Geschwister liegt es bei 20 Prozent, für Kinder bei einem erkrankten Elternteil bei 9 bis 16 Prozent und bei 40 Prozent, wenn beide Elternteile erkrankt sind. Eineiige Zwillingsgeschwister sind zu 40 bis 60 Prozent beide betroffen.

Wahrscheinlich spielen morphologische Defekte im Gehirn bei der Pathogenese der Schizophrenie eine Rolle. Bei Schizophrenen konnten Struktur- und Funktionsdefekte insbesondere im limbischen System, wo höhere Denkprozesse und emotionale Zuordnungen koordiniert werden, nachgewiesen werden. Wahrscheinlich spielen morphologische Defekte im Gehirn bei der Pathogenese der Schizophrenie eine Rolle. Bei Schizophrenen konnten Struktur- und Funktionsdefekte insbesondere im limbischen System, wo höhere Denkprozesse und emotionale Zuordnungen koordiniert werden, nachgewiesen werden. Wahrscheinlich spielt auch Dopamin eine Rolle, denn bei Schizophrenen führt ein Überangebot an Dopamin in bestimmten Hirnarealen zu einer übersteigerten Weiterleitung von Nervenimpulsen. Auch Serotonin scheint an der Pathophysiologie der schizophrenen Störung beteiligt zu sein.

 

Hintergrundinformation

Neuroleptika
Neuroleptika bessern die psychotischen Symptome, ohne das Bewusstsein und die intellektuellen Fähigkeiten wesentlich zu beeinflussen. Sie dämpfen psychomotorische Erregungszustände und verringern affektive Spannungen, Angst und Trugwahrnehmungen. Dadurch kann der Patient seine Erkrankung selbst besser einschätzen. Neuere atypische Neuroleptika bessern darüber hinaus auch die Minussymptome. Die Therapie mit klassischen Neuroleptika ist jedoch bis heute sehr mit Nebenwirkungen belastet. Am unangenehmsten sind die extrapyramidalmotorischen Bewegungsstörungen. 20 bis 40% der Patienten, die mit konventionellen Neuroleptika behandelt werden, entwickeln derartige Störungen. Inzwischen stehen für die Behandlung schizophrener Psychosen so genannte "atypische" Neuroleptika mit geringeren Nebenwirkungen zur Verfügung. Dazu gehören heute Risperidon, Olanzapin, Zotepin, Sulpirid, Amisulpirid, Quetiapin und jetzt auch Ziprasidon.

Pharmakokinetik

Nach oraler Mehrfachgabe von Ziprasidon zusammen mit Nahrung werden maximale Serumkonzentrationen typischerweise 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme erreicht. Ziprasidon zeigt eine lineare Kinetik über den gesamten therapeutischen Dosisbereich von 2-mal täglich 40 bis 80 mg bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Dosis beträgt bei Einnahme zusammen mit Nahrung 60%, ohne Nahrung nur rund die Hälfte. Deshalb wird empfohlen, Ziprasidon mit Nahrung einzunehmen.

Die mittlere terminale Halbwertszeit nach oraler Anwendung von Ziprasidon beträgt 6,6 Stunden. Die mittlere Ziprasidon-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 5 ml/min/kg KG und das Verteilungsvolumen etwa 1,1 l/kg KG. Ziprasidon wird im Serum zu über 99% an Protein gebunden. Ein Steady State stellt sich innerhalb von 1 bis 3 Tagen ein.

Ziprasidon unterliegt nach oraler Anwendung einem extensiven Metabolismus, lediglich eine kleine Menge (<1%) wird unverändert über den Urin oder die Fäzes (<4%) ausgeschieden. Etwa 20% der Dosis werden über den Urin, etwa 66% über die Fäzes ausgeschieden. Der Anteil von unverändertem Ziprasidon an der Gesamtsubstanz im Serum beträgt ungefähr 44%.

Wahrscheinlich ist die Umwandlung in S-Methyl-dihydroziprasidon der hauptsächliche Metabolisierungsweg von Ziprasidon. In-vitro-Studien zeigen, dass dieser Metabolit durch eine durch Aldehydoxidase katalysierte Reduktion mit anschließender S-Methylierung gebildet wird. Eine oxidative Metabolisierung, die im Wesentlichen über CYP3A4 unter möglicher Beteiligung von CYP1A2 verläuft, ist ebenfalls beteiligt.

Bei In-vitro-Untersuchungen zeigen Ziprasidon, S-Methyl-dihydroziprasidon und Ziprasidonsulfoxid Effekte, die auf eine QTc-verlängernde Wirkung hindeuten könnten. Die Elimination von S-Methyl-dihydroziprasidon erfolgt im Wesentlichen über die Fäzes durch biliäre Sekretion und zu einem geringeren Anteil über einen durch CYP3A4 katalysierten Metabolismus. Ziprasidonsulfoxid wird mittels renaler Sekretion und sekundärer Verstoffwechselung durch CYP3A4 ausgeschieden.

Bei leichter bis mäßiggradiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A oder B) waren die Plasmakonzentrationen nach oraler Anwendung 30 % höher und die terminale Halbwertszeit etwa 2 Stunden länger als bei normalen Patienten.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosis in der Akutbehandlung beträgt 2-mal täglich 40 mg, zusammen mit Nahrung eingenommen. Die Dosis kann - abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten - auf bis zu maximal 2-mal täglich 80 mg erhöht werden. Wenn erforderlich, kann die höchste empfohlene Dosis bereits am dritten Behandlungstag erreicht werden. Die Erhaltungsdosis soll so niedrig wie möglich gehalten werden; in vielen Fällen kann bereits eine Dosis von 2-mal täglich 20 mg ausreichend sein.

Bei älteren Patienten ist eine niedrigere Initialdosis nicht generell angezeigt, muss bei über 65-Jährigen jedoch dann in Betracht gezogen werden, wenn klinische Faktoren dafür sprechen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen niedrigere Dosen in Betracht gezogen werden.

Die intramuskuläre Form wird angewendet zur schnellen Beherrschung von Erregungszuständen bei Patienten mit Schizophrenie für die Dauer von bis zu drei aufeinander folgenden Tagen, wenn eine orale Behandlung nicht angezeigt ist. Sobald dies klinisch vertretbar ist, muss die intramuskuläre Behandlung beendet und eine orale Ziprasidon-Therapie eingeleitet werden. Die empfohlene Einzeldosis bei der intramuskulären Behandlung beträgt 10 mg, nach Bedarf bis zu einer Maximaldosis von 40 mg täglich. Dosen von 10 mg können alle 2 Stunden angewendet werden. Bei manchen Patienten kann eine Anfangsdosis von 20 mg erforderlich sein; eine weitere Dosis von 10 mg kann dann nach 4 Stunden gegeben werden. Danach können Dosen von 10 mg alle 2 Stunden bis zu einer maximalen Tagesdosis von 40 mg gegeben werden. Die intramuskuläre Anwendung über mehr als drei aufeinander folgende Tage wurde nicht untersucht. Sofern eine Langzeittherapie angezeigt ist, muss die intramuskuläre Therapie so bald wie möglich auf die oralen Hartkapseln (bis zu 80 mg 2-mal täglich) umgestellt werden. Die klinische Erfahrung mit der intramuskulären Behandlung älterer Patienten (> 65 Jahre) ist begrenzt. Die intramuskuläre Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

 

Hintergrundinformation

Umstellung gut möglich
Patienten, die unter dreimonatiger Therapie mit klassischen Neuroleptika, Olanzapin oder Risperidon nur einen unbefriedigenden Therapieerfolg oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen zeigen, können nach dem Ergebnis dreier Studien gut auf Ziprasidon umgestellt werden. Innerhalb von sechs Wochen wurde in allen drei Untersuchungen eine Verbesserung der schizophrenen Symptomatik und der kognitiven Funktionen beobachtet. Nach der Umstellung von Olanzapin wurde außerdem eine signifikante Gewichtsabnahme erreicht. Nach Umstellung von konventionellen Antipsychotika und Risperidon wurde eine Senkung der Prolactinspiegel und eine Reduktion der extrapyramidal-motorischen Symptome festgestellt. Nach einer Umstellung von herkömmlichen Neuroleptika bessert sich vor allem die Negativsymptomatik.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber Ziprasidon oder einem der Hilfsstoffe.
• Bekannte QT-Intervall-Verlängerung; angeborenes QT-Syndrom; kürzlich vorangegangener akuter Myokardinfarkt; nicht kompensierte Herzinsuffizienz; Herzrhythmusstörungen, die mit Antiarrhythmika der Klassen IA und III behandelt werden.
• Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste Nebenwirkung war Benommenheit. Krampfanfälle und Hypotonie traten gelegentlich bei weniger als 1% der mit Ziprasidon behandelten Patienten auf.

Nach intramuskulärer Anwendung kann es zu Schwindelgefühl, Tachykardie und orthostatischer Dysregulation kommen. Auch kann sich in Einzelfällen der Blutdruck erhöhen.

Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls. Ein Anstieg von 30 bis 60 Millisekunden wurde bei 12,3% (976 von 7941) der EKG-Ableitungen von mit Ziprasidon behandelten Patienten und bei 7,5% (73 von 975) der Ableitungen von plazebobehandelten Patienten gesehen. Eine Verlängerung von mehr als 60 Millisekunden wurde bei den Ableitungen von 1,6% (128 von 7941) der mit Ziprasidon und bei 1,2% (12 von 975) der Ableitungen von plazebobehandelten Patienten beobachtet. Eine Verlängerung trat bei drei von insgesamt 3266 mit Ziprasidon behandelten Patienten auf (0,1%) und bei einem von insgesamt 538 Patienten (0,2%) unter Plazebo. In Langzeitstudien zur Erhaltungstherapie wurden gelegentlich erhöhte Prolactinspiegel bei Patienten beobachtet, die mit Ziprasidon behandelt wurden; in den meisten Fällen kam es jedoch ohne Therapieabbruch zu einer Normalisierung. Mögliche klinische Auswirkungen (wie z. B. Gynäkomastie oder Vergrößerung der Brustdrüsen) waren darüber hinaus selten.

Weitere Nebenwirkungen in den klinischen Studien:

• Allgemein: häufig (> 1/100, < 1/10): Asthenie, Kopfschmerzen; gelegentlich (>1/1000, < 1/100): Schmerzen; selten (> 1/10000, < 1/1000) allergische Reaktion, Fieber
• Herz-Kreislauf-System: gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Tachykardie; selten: Migräne
• Verdauungssystem: häufig: Verstopfung, Mundtrockenheit, Dyspepsie, vermehr ter Speichelfluss, Übelkeit, Erbrechen; gelegentlich: Flatulenz; selten: Zungenödem
• Blut- und Lymphsystem: selten: Eosinophilie
• Stoffwechsel und Ernährung: gelegentlich: Durst; selten: Anstieg der Lactat dehydrogenase (LDH)
• Bewegungsapparat: gelegentlich: Gelenkbeschwerden, Beinkrämpfe; selten: Myalgie, Myasthenie
• Nervensystem: sehr häufig: Benommenheit; häufig: Agitiertheit, Akathisie, Schwindelgefühl, Dystonie, extrapyramidales Syndrom, Hypertension, Tremor; gelegentlich: Rigor (Zahnradphänomen), Parästhesie, Sprachstörungen, Spät dyskinesie; selten: abnorme Träume, Störung des Gangbildes, Akinesie, Ataxie, Halluzinationen, Neuropathie, Paralyse, Schwindel
• Atemwege: gelegentlich: Rhinitis
• Haut und Anhangsgebilde: gelegentlich: makropapulärer Hautausschlag, Haut ausschlag, Nesselfieber; selten: Psoriasis, Hautirritationen
• Augen: häufig: Sehstörungen; selten: Amblyopie, Konjunktivitis, trockenes Auge
• Urogenitalsystem: selten: Dysurie, Gynäkomastie, Impotenz, Harninkontinenz

Wechselwirkungen

• Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien mit Ziprasidon und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wurden nicht durchgeführt. Da ein additiver Effekt von Ziprasidon und diesen Arzneimitteln jedoch nicht ausgeschlossen werden kann, darf Ziprasidon, wie unter "Gegenanzeigen" erwähnt, nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden, die das QTIntervall verlängern.
• Angesichts der primären Wirkung von Ziprasidon muss bei der Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und mit Alkohol Vorsicht walten.
• In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ziprasidon ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 sein könnte. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Ziprasidon die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Cytochrom-P450Isoformen metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst. Die Anwendung von Ziprasidon verursachte keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Östrogen-(Ethinylestradiol, ein CYP3A4-Substrat) oder Progesteronderivaten.
• Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol können sich die ZiprasidonPlasmaspiegel um bis zu 40% erhöhen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin um bis zu 35% erniedrigen. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Hemmstoffen von klinischer Bedeutung sind, sodass in diesen Fällen keine Dosisanpassung notwendig ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls. Ziprasidon darf deshalb nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit ausgeprägter Bradykardie ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen vor Behandlungsbeginn mit Ziprasidon korrigiert werden. Bei Patienten mit stabilen Herzerkrankungen muss vor Behandlungsbeginn eine EKG-Kontrolle in Erwägung gezogen werden. Wenn kardiale Symptome wie Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle auftreten, ist an die Möglichkeit maligner Herzrhythmusstörungen zu denken und eine kardiale Untersuchung einschließlich EKG durchzuführen. Beträgt die Länge des QTc- Intervalls mehr als 500 Millisekunden, wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen.
• In klinischen Studien trat bei Patienten, die Ziprasidon erhielten, kein Fall eines malignen neuroleptischen Syndroms (MNS, eines seltenen, aber potenziell lebensbedrohlichem Symptomkomplexes) auf. Da dieses aber im Zusammenhang mit anderen Neuroleptika beobachtet wurde, kann ein prinzipielles Risiko für das Auftreten einer solchen Nebenwirkung während einer Behandlung mit Ziprasidon nicht ausgeschlossen werden. Bei einem MNS müssen alle Neuroleptika sofort abgesetzt werden.
• Wie bei anderen Neuroleptika besteht auch bei Ziprasidon ein Potenzial zur Auslösung von Spätdyskinesien oder anderen tardiven extrapyramidalen Syndromen nach Langzeitbehandlung. Wenn Anzeichen einer Spätdyskinesie auftreten, muss eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Ziprasidon in Erwägung gezogen werden.
• Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
• Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Bei dieser Patientengruppe muss Ziprasidon mit Vorsicht eingesetzt werden.
• Ziprasidon kann Benommenheit verursachen und die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen. Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen entsprechend gewarnt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten ungünstige Wirkungen auf die Fortpflanzung bei Dosierungen, die bereits für das Muttertier toxisch waren und/oder zur Sedierung führten. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen.

Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher angehalten werden, Ziprasidon nur unter ausreichendem Konzeptionsschutz einzunehmen. Da die Erfahrung bei Menschen begrenzt ist, darf Ziprasidon in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter größer ist als das potenzielle Risiko für den Fötus.

Es ist nicht bekannt, ob Ziprasidon in die Muttermilch übergeht. Patientinnen dürfen nicht stillen, wenn sie Ziprasidon einnehmen. Falls die Behandlung unumgänglich ist, muss abgestillt werden.

Handelspräparat Zeldox® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 20 mg, 40 mg, 60 mg oder 80 mg Ziprasidon (als Hydrochlorid 1 H2O).

Hilfsstoffe:

Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke aus Mais, Magnesiumstearat. Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132) (in Hartkapseln mit 20 mg, 40 mg, 80 mg).

Drucktinte: Schellack, Ethanol 99%, Propan-2-ol, Butan-1-ol, Propylenglycol, gereinigtes Wasser, Ammoniumhydroxid, Kaliumhydroxid, Eisen-(II, III)-oxid (E 172).

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Ziprasidon (als Mesilat). Nach der Rekonstitution enthält 1 ml der Injektionslösung 20 mg Ziprasidon (als Mesilat).

Hilfsstoffe:

Pulver: Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose, Heptanatriumsalz. Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise, PZN

20 mg Hartkapseln: 30 Stück, Euro 109,27, PZN 2583000;
60 Stück, Euro 218,54, PZN 2583017;
100 Stück, Euro 364,29, PZN 2583023.
40 mg Hartkapseln: 30 Stück, Euro 115,01, PZN 2583046;
60 Stück, Euro 230,03, PZN 2583052;
100 Stück, Euro 383,45, PZN 2583069.
60 mg Hartkapseln: 30 Stück, Euro 115,01, PZN 2583075;
60 Stück, Euro 230,03, PZN 2583081;
100 Stück, Euro 383,45, PZN 2583098.
80 mg Hartkapseln, 30 Stück, Euro 161,02, PZN 2583106;
60 Stück, Euro 322,05, PZN 2583112;
100 Stück, Euro 536,85, PZN 2583129.
20 mg/ml Pulver: 1 Durchstechflasche, Euro 38,38, PZN 2583135.

Indikation

Zur Behandlung der Schizophrenie

Dosierung

Akutbehandlung: 2-mal täglich 40 mg, zusammen mit Nahrung eingenommen. Die Dosis kann auf bis zu maximal 2-mal täglich 80 mg erhöht werden. Wenn erforderlich, kann die höchste empfohlene Dosis bereits am dritten Behandlungstag erreicht werden. Die Erhaltungsdosis soll so niedrig wie möglich gehalten werden; in vielen Fällen kann bereits eine Dosis von 2-mal täglich 20 mg ausreichend sein.

Kontraindikationen

QT-Intervall-Verlängerung; angeborenes QT-Syndrom; kürzlich vorangegangener akuter Myokardinfarkt; nicht kompensierte Herzinsuffizienz; Herzrhythmusstörungen, die mit Antiarrhythmika der Klassen IA und III behandelt werden; gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern.

Unerwünschte Wirkungen

Benommenheit, Agitiertheit, Akathisie, Schwindelgefühl, Dystonie, extrapyramidales Syndrom, Hypertension, Tremor; Asthenie, Kopfschmerzen; Verstopfung, Mundtrockenheit, Dyspepsie, vermehrter Speichelfluss, Übelkeit, Erbrechen; Sehstörungen; leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (dosisabhängig); gelegentlich erhöhte Prolactinspiegel.

Wechselwirkungen

Ziprasidon darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden, die das QT-Intervall verlängern. Vorsicht bei der Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und mit Alkohol.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls. Es darf deshalb nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern. Beträgt die Länge des QTc- Intervalls im EKG über 500 Millisekunden, wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen. Wie bei anderen Neuroleptika besteht auch bei Ziprasidon ein Potenzial zur Auslösung von Spätdyskinesien oder anderen tardiven extrapyramidalen Syndromen nach Langzeitbehandlung. Bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Ziprasidon kann Benommenheit verursachen und die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen. Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen entsprechend gewarnt werden.

Literatur

Weiden, P. J., et al.: Best clinical practice with ziprasidone: update after one year of experience. J. Psychiatr. Pract. 8, 81 - 98 (2002).

Kurz zusammengefasst 

Das Benzisothiazoly-Piperazin Ziprasidon (Zeldox®) ist ein Serotonin- und Dopamin-Antagonist, der zur Behandlung der Schizophrenie eingesetzt wird. Es wirkt auf die Positiv- und die Negativsymptomatik schizophrener Psychosen und führt zu einem signifikanten Rückgang von depressiven Verstimmungen und zu einer Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit. Die von Anfang an wirksame Standarddosis beträgt 80 mg pro Tag peroral und kann bei Bedarf auf 120 oder 160 mg täglich gesteigert werden. Ziprasidon steht für die Akutbehandlung agitierter schizophrener Patienten die gewalttätig, uneinsichtig und unkooperativ sein können, auch in einer rasch wirksamen intramuskulären Injektionsform zur Verfügung.

Ziprasidon blockiert sowohl 5-HT(Serotonin)2A-Rezeptoren als auch Dopamin-D2Rezeptoren und wirkt gleichzeitig agonistisch an 5-HT1A-Rezeptoren. 5-HT1AAgonisten reduzieren negative Symptome und extrapyramidale Nebenwirkungen. Ziprasidon hemmt außerdem die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt. Die Hemmung von Histamin-H1- und adrenergen Alpha1-Rezeptoren ist nur mäßig bis gering, und auch die Affinität zum Muscarinrezeptor M1 ist nur gering. Klinisch zeigt die Substanz kaum anticholinerge und nur geringe antihistaminerge Effekte und wirkt kaum sedierend. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ziprasidon wurde in klinischen Studien an insgesamt über 5000 Patienten - entsprechend 1700 Behandlungsjahren geprüft. In Kurzzeitstudien zeigte Ziprasidon im Plazebovergleich bereits am Ende der ersten Behandlungswoche einen deutlichen Therapieeffekt, sowohl auf die Positiv- als auch auf die Negativsymptomatik. Auch eine depressive Begleitsymptomatik wurde signifikant verbessert. Ziprasidon zeigte in einer 28-Wochen-Studie eine vergleichbare Wirkung auf die Positivsymptomatik wie Haloperidol, wurde jedoch besser vertragen als Haloperidol und zeigte eine signifikant stärkere Wirkung auf die Negativsymptomatik.

Ziprasidon schützt auch vor Rezidiven: Nachgewiesen wurde die Wirksamkeit von Ziprasidon für die Rezidivprophylaxe in einer plazebokontrollierten EinJahres-Studie (ZEUS-Studie) bei 294 Patienten mit stabiler Schizophrenie. Dabei war bereits in einer Dosierung von 40 mg/Tag die Rückfallwahrscheinlichkeit gegenüber der Plazebogruppe signifikant reduziert, und die Rezidivrate war unter Ziprasidon insgesamt geringer (35 - 40%) als in der Plazebogruppe (70%).

Zipra sidon ist gut verträglich. Die wichtigsten Nebenwirkungen im Vergleich zu Plazebo sind Somnolenz (14% vs. 7%) und Nausea (10% vs. 7%). Andere häufige Nebenwirkungen sind Sehstörungen, orthostatische Hypotonie, Tachykardie, Magen-Darm-Störungen und Hautausschlag. Diese Befindlichkeitsstörungen sind aber in der Regel nur schwach ausgeprägt und vorübergehend. Im Vergleich zu den anderen heute verfügbaren atypischen Antipsychotika soll Ziprasidon mit 5% weniger extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen aufweisen. Im Gegensatz zu anderen Neuroleptika führt Ziprasidon zu einer geringeren Gewichtszunahme und bewirkt außerdem keine Erhöhung von Cholesterin und Triglyceriden im Serum oder eine Verschlechterung der Glucosetoleranz. Außerdem kommt es unter der Therapie mit Ziprasidon nur selten zu anhaltenden Prolactinstörungen. In der Regel beeinträchtigt Ziprasidon daher die Sexualität nicht, und Begleiterscheinungen wie Amenorrhö und Galaktorrhö sind selten.

Als kritische Nebenwirkung verlängert Ziprasidon das QT-Intervall im EKG und kann damit zu potenziell tödlichen Herzrhythmusstörungen führen. Die Grenze von 500 Millisekunden, bei der die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Herzrhythmusstörungen erhöht sein kann, wurde im Zulassungsprogramm allerdings nur bei 0,1% der Ziprasidon-Patienten überschritten. Selbst bei massiven Überdosierungen, meist in suizidaler Absicht, blieb die Verlängerung der QTZeit unter dieser Grenze. Wenn kardiale Symptome wie Palpitationen, Schwindel, Synkopen oder Krampfanfälle auftreten, ist an die Möglichkeit maligner Herzrhythmusstörungen zu denken und eine kardiale Untersuchung einschließlich EKG durchzuführen. Beträgt die Länge des QTc- Intervalls über 500 Millisekunden, wird ein Abbruch der Behandlung empfohlen. Andere Arzneimittel, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern, dürfen nicht gleichzeitig mit Ziprasidon angewendet werden. Dazu gehören zum Beispiel Antiarrhythmika, Thioridazin, Pimozid, Cisaprid und Halofantrin. Auch darf Ziprasidon nicht bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, nach akutem Herzinfarkt, bei nicht kompensierter Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen angewendet werden. Ziprasidon wird in der Leber vor allem über das Enzym Aldehydoxidase abgebaut, das Cytochrom P450-System ist nur zu einem geringen Anteil am Metabolismus beteiligt. Wechselwirkungen mit Pharmaka, die über dieses Enzymsystem verstoffwechselt werden, sind daher wenig wahrscheinlich. Benzodiazepine, Propranolol und Benzatropin können deshalb bei Bedarf mit Ziprasidon gegeben werden.

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