Anakinra
Anakinra
ATC-Code
L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel
L04: Immunsuppressiva
L04A: Immunsuppressiva
L04AC: Interleukin-Inhibitoren
L04AC03: Anakinra
Wirkungsmechanismus
Anakinra neutralisiert die biologische Aktivität von Interleukin-1 alpha und beta, indem es kompetitiv deren Bindung an den Interleukin-1-Typ I-Rezeptor (IL-1RI) hemmt. Interleukin-1 (IL-1) ist ein zentrales proinflammatorisches Zytokin, das als Mediator vieler zellulärer Immunreaktionen fungiert. Dazu gehören auch solche, die bei Synovitis wesentlich sind. Patienten mit rheumatoider Arthritis haben in aktiven Krankheitsphasen eine erhöhte Konzentration von IL-1 im Plasma und in der Synovialflüssigkeit. Anakinra hemmt in vitro die von IL-1 hervorgerufenen Reaktionen, einschließlich der Induktion von Stickstoffmonoxid und der Produktion von Prostaglandin E2 und/oder von Kollagenase durch Synovialzellen, Fibroblasten und Chondrozyten.
Pharmakokinetik
Die absolute Bioverfügbarkeit von Anakinra nach einer subkutanen Bolusinjektion von 70 mg liegt bei gesunden Probanden (n = 11) bei 95%. Der Absorptionsprozess ist der limitierende Faktor für die Geschwindigkeit der Elimination von Anakinra aus dem Plasma nach subkutaner Injektion. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Anakinra 3 bis 7 Stunden nach subkutaner Gabe in klinisch relevanten Dosen (1 bis 2 mg/kg; n = 18) erreicht; die terminale Halbwertszeit lag zwischen 4 und 6 Stunden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde nach täglicher subkutaner Gabe für bis zu 24 Wochen keine unerwartete Kumulation von Anakinra beobachtet.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosis von Anakinra beträgt 100 mg und wird als subkutane Injektion einmal täglich angewendet. Die Dosis sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit gegeben werden. Kineret® ist gebrauchsfertig in einer Fertigspritze erhältlich. Um Beschwerden an der Einstichstelle zu vermeiden, wird ein Wechsel der Einstichstelle empfohlen.
Aufgrund unzureichenden Datenmaterials kann die Anwendung von Anakinra bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen werden. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/Minute) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da keine ausreichenden Daten vorliegen, sollte Anakinra bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLCr 30 bis 50 ml/Minute) mit Vorsicht angewendet werden.
Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil, einem der sonstigen Bestandteile oder gegenüber aus E. coli gewonnenen Proteinen.
- Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr < 30 ml/Minute) darf Anakinra nicht angewendet werden.
Unerwünschte Wirkungen
In allen plazebokontrollierten Studien war die häufigste Nebenwirkung von Anakinra (ca. 70%) eine Reaktion an der Einstichstelle, welche bei der Mehrzahl der Patienten leicht bis mäßig war und sich als Erythem, Ekchymose, Entzündung und/oder Schmerzen äußerte. Bei einer Dosis von 100 mg/Tag entwickelten 71% der Patienten eine Reaktion an der Einstichstelle, verglichen mit 28% der mit Plazebo behandelten Patienten. Diese Reaktion trat normalerweise innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie auf. Die mediane Dauer der typischen Symptome betrug 14 bis 28 Tage. Eine Reaktion an der Einstichstelle war der häufigste Grund für einen Studienabbruch.
Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei der empfohlenen Dosis von Kineret (100 mg/Tag) vergleichbar häufig wie unter der Plazebobehandlung (7,1% verglichen mit 6,5% in der Plazebogruppe), beobachtet. Schwerwiegende Infektionen traten unter der Therapie mit Anakinra häufiger auf als bei den Patienten, die Plazebo erhielten (1,8% versus 0,7%). Ein Abfall der Neutrophilenzahl kam bei Patienten unter der Therapie mit Anakinra häufiger vor als unter Plazebobehandlung.
Weitere sehr häufige (> 10%) Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen. Häufig (1 bis 10%) kam es zu Infektionen und Infestationen.
Von schwerwiegenden Infektionen, die eine stationäre Aufnahme erforderten, waren 1,8% der mit Anakinra behandelten Patienten und 0,7% der mit Plazebo behandelten Patienten betroffen. Diese Infektionen waren vorwiegend eher bakteriellen Ursprungs, wie zum Beispiel Entzündungen des Unterhautgewebes, Pneumonie sowie Knochen- und Gelenkinfektionen. Die meisten Patienten setzten die Studienmedikation fort, nachdem die Infektion vollständig zurückgegangen war. Es gab im Studienverlauf keine Todesfälle aufgrund schwerwiegender Infektionsepisoden. In klinischen Studien lag das Risiko für eine schwerwiegende Infektion bei Patienten mit Asthma in der Anamnese höher als bei Patienten ohne eine Vorgeschichte von Asthma.
Patienten, die eine Vorgeschichte von rezidivierenden Infektionen haben oder die Grunderkrankungen haben, die sie für Infektionen prädisponieren können, sollten sorgfältig überwacht werden. In plazebokontrollierten Studien mit Anakinra war die Behandlung mit geringen Abnahmen der mittleren Gesamtleukozytenwerte und der absoluten Neutrophilenzahl assoziiert. Eine Neutropenie trat bei 2,4% der mit Anakinra behandelten Patienten verglichen mit 0,4% der Plazebopatienten auf. Bei keinem dieser Patienten war die Neutropenie mit schwerwiegenden Infektionen verbunden. Bei Patienten mit Neutropenie sollte aber eine Behandlung mit Anakinra nicht eingeleitet werden.
Die Inzidenzrate für maligne Erkrankungen war in klinischen Studien bei mit Anakinra und mit Plazebo behandelten Patienten vergleichbar und unterschied sich nicht von der in der Normalbevölkerung. Es ist jedoch nicht bekannt, ob eine Langzeitbehandlung mit Anakinra die Häufigkeit maligner Erkrankungen erhöhen kann. Die Gabe von Anakinra bei Patienten mit vorbestehender maligner Erkrankung wird nicht empfohlen.
Wechselwirkungen
Wechselwirkungen von Anakinra mit anderen Arzneimitteln sind nicht durch gezielte klinische Studien untersucht worden. In den durchgeführten klinischen Studien wurden keine Interaktionen zwischen Anakinra und anderen Arzneimitteln (einschließlich nichtsteroidaler Antiphlogistika, Glucocorticoiden und Basistherapeutika) beobachtet.
Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Unbedenklichkeit von Anakinra bei gleichzeitiger Anwendung mit TNF-Antagonisten.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Während klinischer Studien waren allergische Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Anakinra selten. In der Mehrzahl handelte es sich bei diesen Reaktionen um makulopapulöse oder urtikarielle Hautausschläge.
Falls es zu einer schweren allergischen Reaktion kommt, muss die Gabe von Anakinra abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Impfungen bei mit Anakinra behandelten Patienten vor. Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Anakinra verabreicht werden. Über die sekundäre Übertragung einer Infektion durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Anakinra erhalten, sind keine Daten verfügbar.
In klinischen Studien wurden insgesamt 635 Patienten im Alter von über 65 Jahren, darunter 131 Patienten im Alter von über 75 Jahren, untersucht. Es wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Da die Häufigkeit von Infektionen in der älteren Bevölkerung allgemein höher ist, sollte allerdings die Behandlung älterer Patienten mit Vorsicht erfolgen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Zur Anwendung von Anakinra bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Die Anwendung von Anakinra bei schwangeren Frauen wird somit nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine wirksame Kontrazeption anwenden.
Es ist nicht bekannt, ob Anakinra in die Muttermilch übertritt. Die Anwendung von Anakinra bei stillenden Frauen wird nicht empfohlen.
Handelspräparat Kineret®
Hersteller
Einführungsdatum
Zusammensetzung
Jede Fertigspritze enthält 100 mg Anakinra in 0,67 ml (150 mg/ml).
Hilfsstoffe:
Natriumcitrat, Natriumchlorid, Dinatriumedetat, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke
Packungsgrößen, Preise, PZN
28 Fertigspritzen, Euro 1281,42, PZN 2426499
Indikation
Zur symptomatischen Behandlung der rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat bei Patienten, die nur unzureichend auf Methotrexat allein ansprechen.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Anakinra beträgt 100 mg und wird als subkutane Injektion einmal täglich angewendet
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil, einem der sonstigen Bestandteile oder gegenüber aus E. coli gewonnenen Proteinen; schwere Nierenfunktionsstörung.
Unerwünschte Wirkungen
Reaktionen an der Einstichstelle; Kopfschmerzen; Neutropenie; Infektionen und Infestationen sowie schwerwiegende Infektionen, die eine stationäre Aufnahme erfordern.
Wechselwirkungen
In klinischen Studien wurden keine Interaktionen zwischen Anakinra und anderen Arzneimitteln beobachtet. Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Unbedenklichkeit von Anakinra bei gleichzeitiger Anwendung mit TNFAntagonisten.
Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme
Bei schweren allergischen Reaktionen muss die Gabe von Anakinra abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Schwerwiegende Infektionen traten unter der Behandlung mit Anakinra häufiger auf als unter Plazebo, Anakinra sollte daher mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die eine Vorgeschichte von rezidivierenden Infektionen haben oder die Grunderkrankungen haben, die sie für Infektionen prädisponieren können. Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Anakinra verabreicht werden. Bei Patienten mit Neutropenie sollte eine Behandlung mit Anakinra nicht eingeleitet werden.
Literatur
Bresnihan, B.: The prospect of treating rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. BioDrugs 15, 87 - 97 (2001). Bresnihan, B., et al.: Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis & Rheumatism 41, 2196 2204 (1998).
Yebin J., et al.: A multicenter, double-blind, dose-ranging, randomized, placebo-controlled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism 43, 1001 1009 (2000).
Kurz zusammengefasst
Anakinra (Kineret®) ist nach Etanercept (Enbrel®) und Infliximab (Remicade®) der dritte biologische Zytokinhemmstoff, der bei uns auf den Markt kommt. Anakinra ist ein humaner Interleukin-1-Rezeptorantagonist (r-metHuIL1ra), der durch rekombinante DNA-Technologie in einem E. coli-Expressionssystem hergestellt wird. Vom humanen Protein unterscheidet sich Anakinra durch die zusätzliche Aminosäure Methionin am N-Terminus und durch die fehlende Glykosylierung. Anakinra ist zur Behandlung der Symptome der rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat bei Patienten indiziert, die nur unzureichend auf Methotrexat allein ansprechen.
Die Substanz neutralisiert die biologische Aktivität von Interleukin-1 alpha und beta, indem sie kompetitiv deren Bindung an den Interleukin-1-Typ I-Rezeptor (IL-1RI) hemmt. Die Zytokine sind an der systemischen Entzündungsreaktion und am Knochenabbau bei der rheumatoiden Arthritis beteiligt. Bei der körpereigenen Regulation der Immunreaktion hemmt ein endogener IL-1-Rezeptorantago nist die entzündungsfördernden Effekte der beiden Zytokine. Anakinra ist eine rekombinante Form dieses humanen Rezeptorantagonisten.
Die empfohlene Dosis von Anakinra beträgt 100 mg und wird als subkutane Injektion einmal täglich angewendet. Die Dosis sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit gegeben werden. Kineret® ist gebrauchsfertig in einer Fertigspritze erhältlich. Um Beschwerden an der Einstichstelle zu vermeiden, wird ein Wechsel der Einstichstelle empfohlen.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Anakinra nach einer subkutanen Bolusinjektion von 70 mg liegt bei 95%. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden 3 bis 7 Stunden nach subkutaner Gabe erreicht; die terminale Halbwertszeit liegt zwischen 4 bis 6 Stunden. Eine Kumulation wurde bis jetzt nicht beobachtet. Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in zwei randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudien mit 920 Patienten getestet. Die Patienten sprachen im Allgemeinen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung auf Anakinra an, zu einem maximalen klinischen Ansprechen kam es in der Regel innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Behandlung. Bei kombinierter Behandlung mit Anakinra und Methotrexat nahm in den klinischen Studien der Schweregrad der Symptome bei den Patienten ab, die auf Methotrexat allein nur unzureichend angesprochen haben (Ansprechrate 38% versus 22%). Außerdem wurden typische Entzündungsparameter gesenkt. In einer klinischen Studie mit Anakinra wurden Röntgenuntersuchungen durchgeführt. Diese zeigten keine nachteilige Wirkung auf den Gelenkknorpel.
Die häufigste unerwünschte Wirkung von Anakinra ist eine Reaktion an der Einstichstelle, welche in den klinischen Studien bei 71% der Patienten auftrat, meist leicht bis mäßig war und sich als Erythem, Ekchymose, Entzündung und/oder Schmerzen äußerte. 12% der Anwender klagen über Kopfschmerzen. Anakinra kann das Blutbild verändern und zu einem Abfall der Neutrophilenzahl führen. Vor Beginn und während der Therapie muss deshalb die Neutrophilenzahl kontrolliert werden. Unter der Therapie mit Anakinra traten schwerwiegende Infektionen, die möglicherweise eine Folge der Immunsuppression sind, häufiger auf als bei den Patienten, die Plazebo erhielten (1,8% versus 0,7%). Dazu gehören bakterielle Infektionen wie Phlegmone, Pneumonie sowie Knochen- und Gelenkinfektionen.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung darf Anakinra nicht angewendet werden.