Tegafur

Tegafur 

ATC-Code

L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

L01: Antineoplastische Mittel

L01B: Antimetaboliten

L01BC: Pyrimidin-Analoga

L01BC53: Tegafur, Kombinationen

Wirkungsmechanismus

UFT® ist eine Kombination aus dem Fluoropyrimidin Tegafur und Uracil im festen molaren Verhältnis von 1:4. Tegafur ist eine orale Vorstufe von Fluorouracil (5-FU), und Uracil bewirkt eine reversible Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), des primären abbauenden Enzyms von 5-FU. 5-FU wird intrazellulär in seine aktiven Metabolite 5-Fluoro-DesoxyuridinMonophosphat (FdUMP) und 5-Fluoro-Uridin-Triphosphat (FUTP) überführt. FdUMP hemmt die DNA-Synthese durch Bildung von hemmenden Tertiärkomplexen mit der Thymidylat-Synthetase (TS) und reduzierten intrazellulären Folaten. FUTP wird in die zelluläre RNA integriert und führt so zur Unterbrechung der RNA-Funktion.

Als Folge der kompetitiven Hemmung der DPD durch Uracil sind die aus dem Abbau von Tegafur stammenden Plasmakonzentration an von 5-FU erhöht. Calciumfolinat verstärkt die Zytotoxizität von 5-FU über einen seiner intrazellulären Metabolite, das 5,10-Methylentetrahydrofolat.

 

Hintergrundinformation

Darmkrebs-Stadien
Stadium I

T1 + 2, N0, M0

Tumor infiltriert submukosa bzw. Muscularis propria (entspricht Dukes A)

Stadium II

T3 + 4, N0, M0

Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in Subserosa oder in nicht perito nealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe bzw. Tumor perforiert das viszerale Peritoneum oder infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen (Dukes B)

Stadium III

T1 - 4, N1 + 2, M0

Metastasen in ein bis drei (N1) bzw. in vier und mehr (N2) perikolischen und peri rektalen Lymphknoten (Dukes C)

Stadium IV

T1 - 4, N1 + 2, M1

Fernmetastasen nachweisbar (Dukes D)

Hintergrundinformation

Das Kolorektalkarzinom
In Deutschland erkranken jährlich über 50 000 Patienten neu an einem kolorektalen Karzinom, das damit die zweithäufigste Tumorart ist. Auf sie entfallen 20 Prozent aller Todesfälle durch Karzinome - jährlich etwa 25 000. Vor allem zwischen dem 50. und dem 70. Lebensjahr ist die Inzidenz hoch, der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen, wobei Frauen etwas häufiger am Kolonkarzinom, Männer eher am Rektumkarzinom erkranken.

Etwa 90 Prozent aller kolorektalen Karzinome entstehen durch Entartung von Polypen: Regelmäßige Koloskopie ab dem 50. Lebensjahr alle zehn Jahre kann sowohl die Mortalität als auch die Inzidenz der kolorektalen Karzinome drastisch senken. Auch jährlich durchgeführte Tests auf okkultes Blut im Stuhl (Hämoccult-Test) bei Menschen über 50 Jahren können die Inzidenz um 15 bis 30 Prozent reduzieren.

Die Prognose hängt vom Stadium des Karzinoms bei Diagnosestellung ab. Bei früher Diagnose eines Karzinoms (Stadium I) und seiner chirurgischen Entfernung liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei 98 bis 100 Prozent. Wird das Karzinom im Stadium II diagnostiziert, beträgt sie noch zirka 75 bis 80 Prozent, im Stadium III etwa 59 bis 66 und im Stadium IV lediglich 12 bis 20 Prozent. Allerdings ist der Tumor bereits bei der Diagnosestellung bei etwa einem Viertel der Patienten metastasiert, und bei weiteren 25 Prozent treten Metastasen im Verlauf der Erkrankung auf. Sind inoperable Metastasen in Leber und Lunge vorhanden, befindet sich die Krankheit also im Stadium 4, kann der Krebs nicht mehr geheilt werden.

Die Therapie des kolorektalen Karzinoms ist abhängig von Lokalisation und Stadium des Tumors bei Diagnosestellung. Therapie der Wahl im Stadium I ist die Operation mit radikaler Entfernung des Tumors sowie eventuell prä- oder postoperative Bestrahlung. Doch die meisten kolorektalen Karzinome werden erst im Stadium II oder III diagnostiziert. Durch eine adjuvante Chemotherapie nach der Operation können dann medianes Überleben und krankheitsfreies Intervall entscheidend verlängert werden.

Pharmakokinetik

  • Resorption: Nach oraler Verabreichung von UFT® werden Tegafur und Uracil schnell resorbiert. Die Cmax-Werte von Tegafur, Uracil und 5-FU werden innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht. Die Resorption von UFT® wird durch die Nahrung beeinflusst: Nach einer fettreichen Mahlzeit war die Plasma-AUC für Uracil und 5-FU um 66% bzw. 37% niedriger als nach Verabreichung auf nüchternen Magen. Die Plasma-AUC von Tegafur war nicht signifikant verändert. Die Cmax-Werte von Tegafur, Uracil und 5-FU lagen niedriger und traten zeitverzögert auf.
  • Verteilung: Nach oraler Verabreichung von UFT® zeigen die Plasmakonzentrationen von Tegafur und Uracil einen monophasisch exponenziellen Verlauf der Resorption und der Elimination. Das mittlere Verteilungsvolumen von Tegafur und Uracil beträgt nach oraler Aufnahme von UFT® im Steady state 59 l bzw. 474 l, die Serum-Proteinbindung beträgt 52% bei Tegafur, bei Uracil ist sie vernachlässigbar.
  • Metabolisierung: Die Umwandlung von Tegafur in 5-FU läuft über C-5´-Oxidation (mikrosomale Enzyme) und C-2´-Hydrolyse (zytosolische Enzyme). Die mikrosomale Oxidation von Tegafur wird teilweise durch CYP2A6 vermittelt. Die für die Metabolisierung von Tegafur im Zytosol verantwortlichen Enzyme sind noch nicht bekannt. Weitere Metaboliten von Tegafur sind 3´-Hydroxytegafur, 4´-Hydroxytegafur und Dihydrotegafur, die alle wesentlich weniger zytotoxisch sind als 5-FU. Die Metabolisierung von 5-FU folgt den intrinsischen Stoffwechselwegen des natürlich vorkommenden Pyrimidins Uracil. Weder Tegafur noch Uracil hemmen signifikant die In-vitro-Aktivität von CYP3A4 oder CYP2D6. Außerdem wird Tegafur in vitro nicht durch CYP1A1, -1A2, -2B6, -2C8, -2C9,
  • 2C19, -2D6, -2E1, oder -3A4 metabolisiert. Dies deutet darauf hin, dass Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich sind.
  • Ausscheidung: Tegafur wird zu weniger als 20% unverändert im Urin ausgeschieden. Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Tegafur und Uracil nach Verabreichung von UFT® beträgt ca. 11 Stunden bzw. 20 bis 40 Minuten. Die drei Hydroxy-Metabolite von Tegafur werden im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit von S-Tegafur (10,3 Stunden) ist 4,4-mal länger als die von R-Tegafur (2,4 Stunden). Die Plasmakonzentrationen von 5-FU erreichten ihren Höchstwert von ca. 200 ng/ml innerhalb von 30 bis 60 Minuten und blieben über jedes der 8-stündigen Dosierungsintervalle nachweisbar (> 1 ng/ml). Während einer 28-tägigen Therapie mit UFT® kam es zu keiner signifikanten Akkumulation von Tegafur, Uracil oder 5-FU.
  • Linearität/Nichtlinearität: Nach Einzeldosen von UFT® (100 - 400 mg) erhöhte sich die Plasmakonzentration (Cmax und AUC) von Tegafur im Allgemeinen proportional zur Dosis. Die Plasmakonzentration von Uracil und 5-FU erhöhte sich dagegen überproportional zur Dosis.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von UFT® beträgt 300 mg/m²/Tag Tegafur und 672 mg/m²/Tag Uracil, in Kombination mit 90 mg/Tag Calciumfolinat oral, verabreicht in drei Einzeldosen (vorzugsweise alle 8 Stunden). Calciumfolinat sollte zeitgleich mit UFT® eingenommen werden. Die Einnahme sollte mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach den Mahlzeiten während 28 aufeinander folgenden Tagen erfolgen. Nachfolgende Behandlungszyklen sollten erst nach einer 7-tägigen Pause ohne UFT®/Calciumfolinat beginnen (d. h., dass 35 Tage pro Behandlungszyklus benötigt werden).

  • Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von UFT® und Calciumfolinat ist nicht bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen untersucht; sie darf deshalb bei diesen Patientengruppen nicht angewendet werden.
  • Die Anwendung bei älteren Patienten ist andererseits gut untersucht, da 45% der untersuchten Patienten mindestens 65 Jahre alt und von diesen wiederum 26% mindestens 75 Jahre alt waren. Ältere Patienten sollten jedoch auf altersbedingt eingeschränkte Nieren-, Leber- oder Herzfunktion, ebenso auf gleichzeitig verabreichte andere Arzneimittel oder Begleiterkrankungen überwacht werden.
  • Die Metabolisierung und Elimination von Tegafur und Uracil erfolgt hauptsächlich über die Leber. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Nierenfunktionsstörungen einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von UFT® haben. Dennoch ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Diese Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich auftretender Toxizitäten beobachtet werden. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Ausscheidung von UFT® sind nicht untersucht.

Kontraindikationen

UFT® ist kontraindiziert:

  • bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen 5-FU, Tegafur, Uracil oder einen der Hilfsstoffe;
  • bei schwangeren Frauen und Frauen, die schwanger werden möchten;
  • während der Stillzeit;
  • bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen;
  • bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion;
  • bei Patienten mit Anzeichen einer Knochenmarksuppression aufgrund voraus gegangener Radiotherapie oder zytostatischer Therapie;
  • bei Patienten mit bekanntem CYP2A6-Mangel der Leber.

Unerwünschte Wirkungen

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die Angaben zu den Nebenwirkungen auf 594 Patienten, die in zwei Phase-III-Studien mit der UFT/CalciumfolinatKombination mit durchschnittlich 3 bis 3,5 Therapiezyklen behandelt wurden. Wie bei allen Zytostatika sind Nebenwirkungen bei der Mehrzahl der Patienten zu erwarten. Die meisten Nebenwirkungen waren jedoch reversibel und erforderten nur selten einen dauerhaften Therapieabbruch. Bei einigen Patienten wurden jedoch Dosen ausgelassen oder reduziert.

Die häufigsten schweren und klinisch relevanten Nebenwirkungen - unabhängig davon, ob sie auf UFT®/Calciumfolinat zurückzuführen waren oder nicht waren Diarrhö (20%), Übelkeit/Erbrechen (12%), Bauchschmerzen (12%) und Asthenie (9%).

Im Folgenden sind Nebenwirkungen aller Schweregrade aufgeführt, die mit einer Häufigkeit von ≥ 1% aufgetreten sind und die auf UFT®/Calciumfolinat zurückgeführt wurden. Außerdem sind schwere und klinisch relevante Nebenwirkungen markiert (*), wenn sie bei Patienten mit einer Häufigkeit von ≥ 0,1% berichtet wurden - unabhängig davon, ob sie auf UFT®/Calciumfolinat zurückzuführen waren oder nicht (sehr häufig: ≥ 10%; häufig: ≥ 1% bis < 10%; gelegentlich: ≥ 0,1% bis < 1%).

  • Gastrointestinale Störungen: sehr häufig: Diarrhö*, Übelkeit*, Stomatitis*, Anorexie, Erbrechen*, Bauchschmerzen*; häufig: Obstipation*, Flatulenz, Dyspepsie, Mukositis*, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Anorexie*, Ileus*; gele gentlich: Enteritis*, Gastritis*, Ileitis*, Darmperforation*
  • Störungen des Allgemeinbefindens und Symptome am Anwendungsort: sehr häufig: Asthenie*; häufig: Fieber*, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Schüt telfrost, Schmerzen*; gelegentlich: Brustschmerzen*
  • Infektionen/Parasitosen: häufig: Candidiasis; gelegentlich: Infektion*, Sepsis*
  • Störungen des hämatologischen und des Lymphsystems: gelegentlich: Gerinnungs störungen*
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: häufig: Dehydratation*, Kachexie*
  • Störungen des Nervensystems: häufig: Geschmacksveränderungen*, Geschmacks verlust, Somnolenz, Schwindel, Schlaflosigkeit, Depression, Parästhesie, Verwirrtheit*
  • Störungen am Auge: häufig: Tränenfluss, Konjunktivitis
  • Herz-Kreislauf-Störungen: häufig: periphere Ödeme*; gelegentlich: Arrhyth mie*, dekompensierte Herzinsuffizienz*, Myokardinfarkt*, Herzstillstand*
  • Störungen des Gefäßsystems: häufig: Phlebothrombose*; gelegentlich: Schock*
  • Störungen des Respirationstraktes, des Thorax und des Mediastinums: häufig: Dyspnö*, verstärktes Husten, Pharyngitis; gelegentlich: Lungenembolie*
  • Hepatobiliäre Störungen: gelegentlich: Hepatitis*, Ikterus*, Leberversagen*
  • Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes: häufig: Alopezie, Ausschlag, exfoliative Dermatitis, Verfärbung der Haut, Pruritus, Photosensibilität, Schwitzen, trockene Haut, Störungen an den Nägeln
  • Störungen an Muskeln, Skelett, Bindegewebe und Knochen: häufig: Myalgie, Rückenschmerzen*, Arthralgie*
  • Störungen an den Nieren und ableitenden Harnwegen: gelegentlich: abnormale Nierenfunktion*, Harnverhaltung*, Hämaturie*
  • Störungen des reproduktiven Systems und der Mammae: gelegentlich: Impotenz*
  • Sonstiges: häufig: Gewichtsverlust*
  • Hyperbilirubinämie wurde etwa doppelt so häufig berichtet wie im Studien Kontrollarm mit 5-FU/Calciumfolinat (Bolusinjektion). Die berichteten Fälle waren normalerweise isoliert, reversibel und nicht mit unerwünschten klinischen Auswirkungen assoziiert.

Wechselwirkungen

UFT® sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Toxizität nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln angewendet werden, die die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase hemmen, da dieses Enzym endogene und fluorierte Pyrimidine katabolisiert. Bei Patienten, die auf eine Warfarin-Therapie eingestellt waren, wurde über deutliche Erhöhungen der Prothrombin-Zeit oder des INR-Wertes nach Beginn der UFT®-Therapie berichtet. Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (z. B. Warfarin) und UFT® behandelt werden, sollten deshalb regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit oder des INR-Wertes untersucht werden.

In vitro wird Tegafur teilweise durch CYP2A6 metabolisiert. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von UFT® in Kombination mit Substraten oder Hemmstoffen dieses Enzyms, z. B. Cumarinen, Methoxypsoralen, Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Im seltenen Fall eines bekannten oder vermuteten Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangels sollte UFT® nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Toxizitäts-Risiko besteht. Die UFT®/Calciumfolinat-Kombination sollte ferner mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, mit Symptomen eines Darmverschlusses sowie bei älteren Patienten.

Bei Patienten, die mit UFT® als Einzelsubstanz behandelt wurden, wurde über Leberfunktionsstörungen einschließlich fulminanter Hepatitis mit letalem Ausgang berichtet. Daher sollten bei Patienten, die mit der UFT®/CalciumfolinatKombination behandelt werden, beim Auftreten von Symptomen einer Hepatitis, anderer Lebererkrankungen oder einer Einschränkung der Leberfunktion geeignete Untersuchungen durchgeführt werden.

Es liegen keine Erfahrungen mit der UFT®/Calciumfolinat-Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Bei Verabreichung von UFT®/Calciumfolinat an diese Patienten ist Vorsicht geboten. UFT®/Calciumfolinat ruft häufig Diarrhöen hervor, diese sind jedoch in den meisten Fällen leicht. Patienten mit schwerer Diarrhö sollten sorgfältig überwacht werden und zur Vermeidung der potenziell lebensgefährlichen Komplikationen einer Dehydratation einen Flüssigkeits- und Elektrolytersatz erhalten. Insbesondere sollte beachtet werden, dass bei Auftreten einer Diarrhö vom Schweregrad ≥ 2 eine Unterbrechung der UFT®/Calciumfolinat-Therapie notwendig ist.

Vorsicht ist weiterhin geboten bei Patienten mit klinisch signifikanten Herzerkrankungen in der Anamnese, da Myokardischämie und Angina pectoris mit Fluoropyrimidine enthaltenden Therapien in Zusammenhang gebracht wurden, und da bei Patienten unter UFT®-Behandlung in seltenen Fällen kardiale Ereignisse ungesicherter Kausalität (einschließlich Myokardinfarkt) berichtet wurden. Bisher wurde nicht gezeigt, dass die UFT®/Calciumfolinat-Kombination die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Da jedoch gelegentlich über Verwirrtheit berichtet wurde, sollte den Patienten zur Vorsicht geraten werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Klinische Daten über die Anwendung von UFT® in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Es besteht jedoch der Verdacht, dass eine Anwendung von Uracil/ Tegafur während der Schwangerschaft zu schweren angeborenen Defekten führen kann. UFT® ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert. Männer und Frauen müssen während (und bis zu 3 Monaten nach) der Behandlung Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung treffen.

Es ist nicht bekannt, ob Tegafur, Uracil und 5-FU nach Verabreichung von UFT® beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen möglicher schwerer unerwünschter Wirkungen beim gestillten Säugling ist die Anwendung von UFT® bei stillenden Frauen kontraindiziert.

Handelspräparat UFT® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 Kapsel enthält Tegafur (100 mg) und Uracil (224 mg).

Hilfsstoffe:

Poly(O-2-hydroxypropyl)cellulose (5,0 - 16,0% Hydroxypropoxy-Gruppen), Natriumdodecylsulfat. Kapselhülle: Gelatine, Eisen(III)-oxid (E172) und Titandioxid (E171).

Packungsgrößen, Preise, PZN

42 Kapseln, Euro 685,20, PZN 2193670;
56 Kapseln, Euro 898,00, PZN 2193776;
70 Kapseln, Euro 1088,20, PZN 2193799;
84 Kapseln, Euro 1264,10, PZN 2194095

Indikation

Zur primären Chemotherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom, in Kombination mit Calciumfolinat

Dosierung

300 mg/m²/Tag Tegafur und 672 mg/m²/Tag Uracil, in Kombination mit 90 mg/Tag Calciumfolinat oral, verabreicht in drei Einzeldosen (vorzugsweise alle 8 Stunden). Calciumfolinat sollte zeitgleich mit UFT® eingenommen werden. Die Einnahme sollte mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach den Mahlzeiten erfolgen während 28 aufeinander folgenden Tagen. Nachfolgende Behandlungszyklen sollten erst nach einer 7-tägigen Pause ohne UFT®/Calciumfolinat beginnen (d. h. 35 Tage pro Behandlungszyklus).

Kontraindikationen

Schwangere Frauen und Frauen, die schwanger werden möchten; während der Stillzeit; bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen; bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion; bei Patienten mit Anzeichen einer Knochenmarksuppression aufgrund vorausgegangener Radiotherapie oder zytostatischer Therapie; bei Patienten mit CYP2A6-Mangel der Leber.

Unerwünschte Wirkungen

Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen, Asthenie

Wechselwirkungen

UFT® sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Toxizität nicht gleichzeitig mit anderen Mitteln angewendet werden, die die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase hemmen, da dieses Enzym endogene und fluorierte Pyrimidine katabolisiert. Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (z. B. Warfarin) und UFT® behandelt werden, sollten deshalb regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit oder des INR-Wertes untersucht werden. Vorsicht ist ferner geboten bei der Verabreichung von UFT® in Kombination mit Substraten oder Hemmstoffen von CYP2A6, z. B. Cumarinen, Methoxypsoralen, Clotrimazol, Ketoconazol, Miconazol. Die Resorption von UFT® wird durch die Nahrung beeinflusst.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Bei Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel sollte UFT® nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die UFT®/Calciumfolinat-Kombination sollte außerdem nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, mit Symptomen eines Darmverschlusses sowie bei älteren Patienten. Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ (z. B. Warfarin) und UFT® behandelt werden, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit oder des INR-Wertes untersucht werden. Beim Auftreten von Symptomen einer Hepatitis, anderer Lebererkrankungen oder einer Einschränkung der Leberfunktion sollten geeignete Untersuchungen durchgeführt werden. Bei einer Diarrhö vom Schweregrad ≥ 2 muss die UFT®/CalciumfolinatTherapie unterbrochen werden.

 

Kurz zusammengefasst 

Das neue orale Chemotherapeutikum UFT® besteht aus den beiden Wirkstoffen Tegafur und Uracil im Verhältnis 1:4 und wird in Kombination mit Calciumfolinat eingesetzt. UFT® ist zur Primärtherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms in Kombination mit Calciumfolinat zugelassen. In Spanien ist UFT® bereits seit 15 Jahren zur Behandlung des Magenkarzinoms auf dem Markt. Tegafur ist wie Capecitabin ein oral anwendbares Prodrug von Fluorouracil. Es wird in der Leber durch das Cytochrom-P450-System nach und nach in den aktiven Metaboliten Fluorouracil umgewandelt. Fluorouracil wird in die beiden wirksamen Nukleotide FdUMP (Fluorodesoxyuridin-Monophosphat) und FUTP (Fluorouridin-Triphosphat) umgewandelt. Diese Nukleotide unterbrechen oder stören die DNA- bzw. die RNA-Synthese und sind für die zytotoxischen Wirkungen wie auch die entsprechenden Nebenwirkungen, u.a. Zytopenie, Mukositis und Diarrhö, verantwortlich. Andererseits wird Fluorouracil in der Leber auf einem weiteren Weg durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) metabolisiert. Durch diesen Abbau entstehen unwirksame, aber toxische Abbauprodukte, die für unerwünschte Wirkungen wie das Hand-Fuß-Syndrom sowie neuro- und kardiotoxische Wirkungen verantwortlich sein könnten.

Uracil, der zweite Bestandteil von UFT® , wird ebenfalls durch DPD abgebaut. Tumorzellen nehmen Uracil effizienter auf als gesunde Zellen. Bei einer gemeinsamen Gabe tritt Uracil als kompetitiver Inhibitor mit Fluorouracil in Konkurrenz um die Bindungsstellen an das Enzym und verhindert damit den raschen Abbau von Fluorouracil zu unwirksamen, toxischen Metaboliten. So werden im Tumor höhere Fluorouracil-Spiegel erreicht und außerdem die Tumorzellen länger der zytostatischen Wirkung von Fluorouracil ausgesetzt. Calciumfolinat, das auch bei der intravenösen Gabe mit Fluorouracil kombiniert wird, steigert dessen Wirkung an der Thymidilatsynthetase, indem es die intrazellulären Konzentrationen an reduziertem Folat erhöht, das seinerseits für die Bildung eines ternären Komplexes mit Fluorouracil und Thymidilatsynthetase benötigt wird.

Pharmakokinetisch entspricht die orale Einnahme von UFT® einer wiederholten Bolusgabe von Fluorouracil. Damit werden wirksame Fluorouracil-Spiegel über einen längeren Zeitraum erreicht. Durch die orale Applikation können niedrigere Fluorouracil-Dosen als bei der intravenösen Applikation verabreicht werden - bei vergleichbar hoher Wirksamkeit und signifikant weniger Nebenwirkungen.

Bei gleicher Wirksamkeit wird durch die orale Applikation auch die Lebensqualität erhöht: Die Patienten können die Tablette einfach zu Hause nehmen und werden so in ihren täglichen Aktivitäten kaum gestört.

In zwei großen multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studien mit insgesamt 1196 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom wurde Tegafur/ Uracil oral (300 mg/m²) und Calciumfolinat (90 mg/d) über 28 Tage alle fünf Wochen oder Fluorouracil intavenös (425 mg/m²/d) und Calciumfolinat (20 mg/m²) über fünf Tage alle fünf Wochen (Mayo-Regime) miteinander verglichen. Beide Regime waren hinsichtlich des progressionsfreien Intervalls, der Ansprechrate und des Überlebens gleich wirksam - UFT® jedoch signifikant besser verträglich: Stomatitis, Mukositis, Neutropenie und febrile Neutropenie traten seltener auf. Kaum einen Unterschied gab es bei Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, die dosisabhängig bei beiden Regimen auftraten. Bemerkenswert war, dass das Hand-Fuß-Syndrom, ein schmerzhaftes Brennen der Handflächen und der Fußsohlen, unter der oralen Therapie mit UFT® sehr viel seltener auftrat. Derzeit wird der Einsatz bei anderen Krebsarten und die Kombination mit anderen Zytostatika wie Irinotecan und Oxaliplatin geprüft.

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