Fondaparinux

Fondaparinux 

ATC-Code

B: Blut und blutbildende Organe

B01: Antithrombotische Mittel

B01A: Antithrombotische Mittel

B01AX: Andere antithrombotische Mittel

B01AX05: Fondaparinux

Wirkungsmechanismus

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestellter, selektiver Inhibitor des aktivierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Aktivität von Fondaparinux beruht auf einer durch Antithrombin-III-(AT III) vermittelten selektiven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an AT III verstärkt Fondaparinux (ca. 300-fach) die AT-III-vermittelte Inhibierung von Faktor Xa. Diese bewirkt eine Unterbrechung der Blutgerinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Thrombinbildung als auch das Thrombuswachstum. Fondaparinux inaktiviert nicht Thrombin (aktivierten Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach subkutaner Anwendung wird Fondaparinux vollständig und schnell resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 100%). Nach einer einmaligen subkutanen Injektion von 2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine PeakPlasmakonzentration (mittlere Cmax = 0,34 mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Fondaparinux ist relativ klein (7 11 Liter). In vitro bindet Fondaparinux, abhängig von der Plasmakonzentration, mit einer hohen spezifischen Affinität an AT III (98,6% bis 97,0% in dem Konzentrationsbereich von 0,5 - 2 mg/l). Da Fondaparinux nicht signifikant an andere Plasmaproteine bindet, sind keine Wechselwirkungen bezüglich der gegenseitigen Verdrängung aus der Eiweißbindung mit anderen Arzneistoffen zu erwarten.
• Metabolismus: Es gibt keine Hinweise darauf, dass Fondaparinux metabolisiert wird oder aktive Metaboliten gebildet werden. Fondaparinux beeinflusst in vitro nicht das CYP450-Enzymsystem. Mit Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen über eine gemeinsame CYP-Metabolisierung muss demzufolge nicht gerechnet werden.
• Exkretion/Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt etwa 17 Stunden bei gesunden, jungen und etwa 21 Stunden bei gesunden, älteren Probanden. Fondaparinux wird unverändert über die Nieren (64 - 77%) ausgeschieden.
• Ältere Patienten: Die Nierenfunktion kann mit zunehmendem Alter abnehmen. Somit kann die Ausscheidungsfähigkeit von Fondaparinux bei älteren Patienten reduziert sein. Bei Patienten > 75 Jahre war die geschätzte Plasmaclearance um den Faktor 1,2 bis 1,4 niedriger als bei Patienten < 65 Jahre.
• Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 80 ml/min) um den Faktor 1,2 bis 1,4, bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 50 ml/min) im Durchschnitt zweifach und bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) etwa fünffach niedriger. Die entsprechenden Eliminationshalbwertszeiten sind 29 Stunden bei Patienten mit mittelgradiger und 72 Stunden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.
• Körpergewicht: Die Plasmaclearance von Fondaparinux erhöht sich mit dem Körpergewicht (9% Steigerung pro 10 kg Körpergewicht).

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Dosierung von Arixtra® beträgt einmal täglich 2,5 mg subkutan. Die Anfangsdosis sollte 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs angewendet werden, wenn die Hämostase eingesetzt hat. Die Behandlung sollte über 5 bis 9 Tage durchgeführt werden. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arixtra® über einen längeren Zeitraum von 9 Tagen hinaus ist nicht nachgewiesen. Wird eine verlängerte Antikoagulanzienbehandlung für notwendig erachtet, sollten Patienten einer Behandlung unterzogen werden, zu der Langzeitdaten existieren.

Bei Patienten ≥ 75 Jahre und/oder mit einem Körpergewicht < 50 kg und/oder mit einer mittelgradigen Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance: 30 - 50 ml/min) muss der Zeitpunkt der ersten Injektion genau eingehalten werden. Diese darf nicht vor Ablauf von 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs verabreicht werden. Die Injektion darf nur erfolgen, wenn Hämostase festgestellt wurde.

Kontraindikationen

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fondaparinux oder einen der sonsti gen Bestandteile,
• aktive klinisch relevante Blutungen,
• akute bakterielle Endokarditis,
• schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Arixtra® 2,5 mg wurde bei 3595 Patienten untersucht, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitäten unterziehen mussten.

Die Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Fondaparinux in Verbindung stehen, werden im Folgenden nach Häufigkeitsgruppen (häufig: ≥ 1% < 10%, gelegentlich: ≥ 0,1% < 1%; selten: ≥ 0,01% < 0,1%) und Organzugehörigkeit, nach abnehmendem Schweregrad geordnet, aufgeführt; diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen Eingriffs interpretiert werden.

• Funktionsstörungen der roten Blutkörperchen: häufig: Anämie
• Thrombozyten, Blutungen und Gerinnungsstörungen: häufig: Blutungen (Blutun gen an der Operationsstelle, gastrointestinal, Hämaturie, pulmonal, Hämatome), Thrombozytopenie, Purpura; gelegentlich: Thrombozytämie
• Periphere und zentralnervöse Störungen: gelegentlich: Schwindel, Benommen heit, Kopfschmerz
• Kardiovaskuläre Störungen: gelegentlich: Blutdruckabfall
• Gastrointestinale Störungen: gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Bauch schmerzen, Dyspepsie, Gastritis, Verstopfung, Diarrhö
• Leber- und Gallenwegsstörungen: häufig: veränderte Leberfunktionstests
• Hautveränderungen: gelegentlich: erythematöser Hautausschlag, Rash, Pruri tus, Hautreaktionen an der Injektionsstelle
• Allgemeine Störungen: häufig: Ödeme; gelegentlich: Fieber, periphere Ödeme, Wundsekretion; selten: allergische Reaktionen

Wechselwirkungen

Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sollten nicht gleichzeitig mit Fondaparinux angewendet werden. Zu diesen Arzneimitteln gehören Desirudin, Fibinolytika, GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Heparine, Heparinoide oder niedermolekulare Heparine. Andere Thrombozytenfunktionshemmer als GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Dipyridamol, Sulfinpyrazon oder Ticlopidin) und nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) müssen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung notwendig ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich. Bei Fortführung der Prophylaxe mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin sollte die erste Injektion im Allgemeinen einen Tag nach der letzten Arixtra®-Anwendung erfolgen. Bei Weiterbehandlung mit einem oralen Antikoagulans sollte Fondaparinux so lange weiter angewendet werden, bis der ZielINR-Wert erreicht ist.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Fondaparinux-Natrium muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen (z. B. Thrombozytenzahl < 50 000/Mikroliter), aktiven Magen-Darm-Geschwüren und kurz zurückliegender intrakranieller Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen, wie im Folgenden aufgeführt.

• Epidurale oder spinale Hämatome, die zu einer längeren oder dauerhaften Paralyse führen können, sind bei gleichzeitigem Einsatz von Fondaparinux und spinaler/epiduraler Anästhesie oder Spinalpunktion nicht auszuschließen. Das Risiko dieser seltenen Ereignisse dürfte dann höher sein, wenn postoperativ epidurale Verweilkatheter oder gleichzeitig die Blutgerinnung beeinflussende Arzneimittel verwendet werden.
• Ältere Patienten sowie Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg sowie Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Fondaparinux darf daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Dennoch muss die Anwendung von Fondaparinux mit Vorsicht erfolgen, da es zu einem erhöhten Blutungsrisiko aufgrund eines Mangels von Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kommen kann.
• Bis weitere Erfahrungen mit Fondaparinux vorliegen, ist eine Bestimmung der Thrombozytenzahl zu Beginn und zum Ende der Behandlung zu empfehlen. Dies ist besonders dann wichtig, wenn mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin weiterbehandelt werden soll. Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT II) vor. Daher darf Fondaparinux bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Schwangeren vor. In den durchgeführten Tierstudien wurden die Muttertiere nicht ausreichend exponiert. Daher sind die Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Fondaparinux auf Schwangerschaft, embryonale/ fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fondaparinux sollte daher während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Fondaparinux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Dagegen ist nicht bekannt, ob Fondaparinux beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fondaparinux während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme durch den Säugling ist jedoch unwahrscheinlich.

Handelspräparat Arixtra® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Fertigspritze (0,5 ml) enthält 2,5 mg Fondaparinux-Natrium.

Hilfsstoffe:

Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure, Natriumhydroxid

Packungsgrößen, Preise, PZN

7 Fertigspritzen, Euro 115,86, PZN 2142187

Indikation

Zur Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) bei Patienten, die sich größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten unterziehen müssen

Dosierung

Einmal täglich 2,5 mg subkutan. Die Anfangsdosis sollte 6 Stunden nach Beendigung des chirurgischen Eingriffs angewendet werden, wenn die Hämostase eingesetzt hat. Die Behandlung sollte über 5 bis 9 Tage durchgeführt werden.

Kontraindikationen

Aktive klinisch relevante Blutungen, akute bakterielle Endokarditis, schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).

Unerwünschte Wirkungen

Anämie, Blutungen, Thrombozytopenie, Purpura; veränderte Leberfunktionstests; Ödeme

Wechselwirkungen

Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen können, sollten nicht gleichzeitig mit Fondaparinux angewendet werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Fondaparinux muss mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, z. B. bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung. Es liegen keine ausreichenden klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT II) vor. Daher darf Fondaparinux bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Literatur

Eriksson, B. I., et al.: Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N. Engl. J. Med. 345, 1298 - 1304 (2001).

Bauer, K. A., et al.: Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N. Engl. J. Med. 345, 1305 - 1310 (2001).

Turpie, A. G. G., et al.: A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep vein thrombosis after total hip replacement. N. Engl. J. Med. 344, 619 625 (2001).

Turpie, A. G. G., et al.: A randomised double-blind comparison of Fondaparinux with Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective hip replacement surgery. Lancet, in press.

 

Kurz zusammengefasst 

Das sulfatierte Pentasaccharid Fondaparinux-Natrium (Arixtra®) ist ein Heparin-Analogon, das zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach größeren orthopädischen Eingriffen der unteren Extremitäten auf den Markt kommt. Dazu gehören Hüftfrakturen, größere Knie- oder Hüftersatzoperationen. Fondaparinux wird vollständig synthetisch hergestellt. Im Gegensatz zu den Heparinen oder Danaparoid handelt es sich hierbei nicht mehr um ein komplexes Gemisch von polysulfatierten Polysacchariden, sondern um ein chemisch genau definiertes Molekül mit einer relativen Molekülmasse von 1728 (zum Vergleich: unfraktionierte Heparine 3000 bis 30 000, niedermolekulare Heparine 4000 bis 6000).

Fondaparinux wirkt wie die Heparine über eine Bindung an Antithrombin (AT-III). Für diese Bindung sind nur fünf Zucker notwendig, und die Abfolge dieser Zucker bei Fondaparinux entspricht der Antithrombin-Bindungsstelle im HeparinMolekül. Die Bindung an Antithrombin hat eine Konformationsänderung des Proteins und damit verbunden eine starke Hemmung des Faktors Xa zur Folge. Dieser ist der zentrale Faktor im Gerinnungssystem: Er katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Ein Molekül Faktor Xa produziert 50 Thrombinmoleküle. Die Blockade von Xa unterbricht folglich die Blutgerinnungskaskade. Auf diese Weise verhindert Fondaparinux die Thrombinbildung und das Thrombuswachstum, bindet jedoch im Gegensatz zu den Heparinen nicht an Thrombin selbst und beeinflusst auch die Thrombozyten nicht. Im Gegensatz zu Heparinen interagiert Fondaparinux auch nicht mit dem Plättchenfaktor 4, über den Heparine eine immunologisch vermittelte Thrombozytopenie auslösen können. Nach den bisherigen Daten weist Fondaparinux keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) auf. Dennoch löste es in den klinischen Studien Thrombozytopenien aus, und es darf es bei Patienten mit HIT nicht eingesetzt werden, bis weitere Erfahrungen vorliegen. In vier großen Phase-III-Studien mit über 7000 Patienten wurde Fondaparinux zur Prophylaxe von Thromboembolien bei großen orthopädischen Operationen getestet. Fondaparinux-Natrium senkte im Vergleich zum niedermolekularen Heparin Enoxaparin (Clexane®) das Risko für ein thromboembolisches Ereignis um durchschnittlich 50%, ohne das Risiko klinisch bedeutsamer Blutungen wesentlich zu erhöhen. Allerdings wurden die beiden Präparate zu unterschiedlichen Zeitpunkten eingesetzt: In den vier Studien wurde die einmal tägliche Anwendung von 2,5 mg Fondaparinux, Beginn postoperativ nach 6 bis 8 Stunden, mit der einmal täglichen Anwendung von 40 mg Enoxaparin, Beginn 12 Stunden präoperativ (in Europa übliches Schema), oder der zweimal täglichen Anwendung von 30 mg Enoxaparin, Beginn 12 bis 24 Stunden postoperativ (amerikanischer Standard), verglichen. Blutungskomplikationen traten unter der Therapie mit Fondaparinux gleich häufig auf wie unter der Enoxaparin-Behandlung, und auch die Mortalitätsraten waren vergleichbar..

Im Gegensatz zu den niedermolekularen Heparinen wird Fondaparinux weltweit einheitlich erst 6 Stunden nach der Operation gegeben. Es wird in einer Dosis von 2,5 mg subkutan einmal täglich eingesetzt. Nach subkutaner Gabe wird der Wirkstoff schnell und vollständig resorbiert, nicht in der Leber metabolisiert und unverändert zu 64 bis 77% über die Nieren ausschieden. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 Stunden erreicht, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 17 und 21 Stunden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, mit einem Körpergewicht unter 50 kg und bei älteren Menschen, da sich hier die Plasmakonzentration von Fondaparinux und damit auch das Blutungsrisiko erhöhen kann. Fondaparinux ist gut verträglich. Die Substanz wird derzeit auch bei weiteren Indikationen untersucht. Dazu gehören die Akutbehandlung tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien, Bauchchirurgie/Onkologie sowie das akute Koronarsyndrom/Herzinfarkt.

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