Eletriptan

Eletriptan 

ATC-Code

N: Nervensystem

N02: Analgetika

N02C: Migränemittel

N02CC: Selektive Serotonin-5HT1-Rezeptoragonisten

N02CC06: Eletriptan

Wirkungsmechanismus

Eletriptan ist wie die anderen Triptane ein selektiver Agonist an vaskulären 5-HT1B- und an neuronalen 5-HT1D-Rezeptoren.

Pharmakokinetik

• Resorption: Eletriptan wird nach oraler Einnahme schnell und gut über den Gastrointestinaltrakt resorbiert (zu mindestens 81%). Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50%. Die mediane Tmax nach oraler Gabe beträgt 1,5 Stunden. Über die gesamte klinische Dosisbreite von 20 mg bis 80 mg konnte eine lineare Pharmakokinetik nachgewiesen werden. Die AUC- und Cmax-Werte von Eletriptan sind nach oraler Einnahme zusammen mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit um etwa 20 bis 30% erhöht. Bei oraler Einnahme während eines Migräneanfalles kommt es zu einer Reduktion der AUC um etwa 30% und zu einer Verlängerung der Tmax auf 2,8 Stunden.
• Distribution: Das Verteilungsvolumen von Eletriptan nach intravenöser Verabreichung beträgt 138 l und deutet auf eine Verteilung ins Gewebe hin. Die Proteinbindung von Eletriptan ist nur mäßig (etwa 85%).
• Metabolisierung: In-vitro-Studien zeigen, dass Eletriptan hauptsächlich durch das hepatische Cytochrom-P-450-Enzym CYP3A4 metabolisiert wird. Zwei Hauptmetaboliten wurden identifiziert: Ein Metabolit, der durch N-Oxidation entsteht, zeigte keine Aktivität in In-vitro-Tiermodellen. Ein zweiter Metabolit, der durch N-Demethylierung gebildet wird, hat ähnliche Aktivität wie Eletriptan. Da seine Plasmakonzentration nur 10 bis 20% derjenigen der unveränderten Substanz beträgt, trägt er wahrscheinlich nicht signifikant zur therapeutischen Wirkung bei.
• Elimination: Die durchschnittliche Plasmaclearance von Eletriptan beträgt nach intravenöser Verabreichung 36 l/h, mit einer daraus resultierenden Plasmahalbwertszeit von etwa 4 Stunden. Die durchschnittliche renale Clearance nach oraler Gabe wird mit etwa 3,9 l/h angegeben. Die nicht-renale Clearance liegt bei etwa 90% der Gesamtclearance; dies zeigt, dass Eletriptan hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert wird.
• Ältere Patienten (über 65 Jahre): Im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen zeigen ältere Patienten (65 bis 93 Jahre) eine geringe, statistisch nicht signifikante Verminderung der Clearance (16%), die mit einer statistisch signifikant verlängerten Halbwertszeit (von etwa 4,4 Stunden auf etwa 5,7 Stunden) einhergeht.
• Jugendliche (12 bis 17 Jahre): Die Pharmakokinetik von Eletriptan (40 mg und 80 mg) bei jugendlichen Migränepatienten, die den Wirkstoff zwischen Migräneanfällen eingenommen haben, war ähnlich wie bei gesunden Erwachsenen.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Relpax®-Filmtabletten sollen möglichst früh nach Auftreten des Migränekopfschmerzes unzerkaut mit Wasser eingenommen werden.

• Erwachsene (18 bis 65 Jahre): Die empfohlene Initialdosis beträgt 40 mg. Wenn nach Ansprechen der Behandlung die Migränekopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden erneut auftreten, so kann dieses Rezidiv mit einer weiteren Dosis derselben Stärke behandelt werden. Wenn eine zweite Dosis erforderlich ist, sollte ein Abstand von mindestens zwei Stunden zur ersten Dosis eingehalten werden. Wenn ein Patient nicht innerhalb von zwei Stunden auf die erste Dosis anspricht, sollte bei demselben Anfall keine zweite Dosis eingenommen werden. Patienten, die bei einem angemessenen Behandlungsversuch mit 40 mg keine befriedigende Wirksamkeit erzielen (z. B. kein Ansprechen bei zwei von drei Attacken bei guter Verträglichkeit), können bei nachfolgenden Migräneanfällen erfolgreich mit 80 mg (2 x 40 mg) behandelt werden. Eine zweite 80-mg-Dosis darf nicht innerhalb von 24 Stunden eingenommen werden. (Die maximale Tagesdosis darf 80 mg nicht überschreiten.)
• Ältere Patienten (über 65 Jahre): Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eletriptan bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht systematisch untersucht. Die Anwendung von Eletriptan bei älteren Patienten wird daher (noch) nicht empfohlen.
• Kinder (6 bis 11 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre): Die Wirksamkeit von Eletriptan wurde bei diesen Patientengruppen nicht belegt, und seine Anwendung in diesen Altersgruppen wird deshalb ebenfalls nicht empfohlen.
• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da Eletriptan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht wurde, ist die Anwendung bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Da die blutdrucksteigernden Effekte von Eletriptan bei Nierenfunktionsstörungen verstärkt sind, wird eine Anfangsdosis von 20 mg bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionseinschränkung empfohlen. Die Tageshöchstdosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Eletriptan ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung kontraindiziert.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen Eletriptan-Hydrobromid oder einen der sonstigen Bestandteile
• Schwere Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung
• Mittelschwere oder schwere Hypertonie oder unbehandelte leichte Hypertonie
• Koronare Herzkrankheit, einschließlich aller ischämischer Herzerkrankungen (Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Anamnese oder nachgewiesener stiller Ischämie), objektive oder subjektive Symptome einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina
• Signifikante Arrhythmien oder Herzinsuffizienz
• Periphere Gefäßerkrankungen
• Zerebrovaskuläre Ereignisse (CVA) oder transiente ischämische Attacken (TIA) in der Vorgeschichte
• Anwendung von Ergotamin oder Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid) innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Behandlung mit Eletriptan.
• Gleichzeitige Anwendung von anderen 5-HT1-Rezeptoragonisten mit Eletriptan.

Unerwünschte Wirkungen

Eletriptan wurde in klinischen Studien an mehr als 5000 Patienten verabreicht, die Dosierungen von 20, 40 oder 80 mg einmal oder zweimal täglich einnahmen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schwächegefühl, Müdigkeit, Übelkeit und Benommenheit. In randomisierten klinischen Studien mit Dosierungen von 20, 40 und 80 mg ist eine Tendenz zur Dosisabhängigkeit der Nebenwirkungen gezeigt worden.

Häufige (> 1/100 und < 1/10) Nebenwirkungen waren: Kraftlosigkeit, Beschwerden im Brustbereich (Schmerz, Enge- und Druckgefühl), Kopfschmerz, abdominelle Schmerzen, Rückenschmerzen, Frösteln, Engegefühl im Hals; Wärmegefühl, Flush. Palpitation, Tachykardie; Übelkeit, Mundtrockenheit, Dyspepsie; Myasthenie, Myalgie; Schläfrigkeit, Benommenheit, Kribbeln oder anomale Empfindungen, Enge- oder Steifheitsgefühl, Hypoästhesie, Vertigo; Pharyngitis; Schwitzen.

Wechselwirkungen

In den klinischen Hauptstudien mit Eletriptan wurden keine Anzeichen einer Interaktion mit Betablockern, trizyklischen Antidepressiva, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern und Flunarizin berichtet, jedoch sind keine Daten aus formalen klinischen Interaktionsstudien mit diesen Arzneimitteln verfügbar. Nach populationskinetischen Analysen klinischer Studien haben wahrscheinlich außerdem Hormonersatzpräparate auf Östrogen-Basis, Östrogen enthaltende orale Kontrazeptiva und Calciumantagonisten keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Eletriptan.

In klinischen Studien mit Erythromycin (1000 mg) und Ketoconazol (400 mg), spezifischen und starken Inhibitoren von CYP3A4, wurden dagegen signifikante Anstiege der Eletriptan-Cmax (2- und 2,7-fach) und der AUC (3,6- und 5,9-fach) beobachtet. Dies war verbunden mit einer Verlängerung der Eletriptan-Halbwertszeit von 4,6 auf 7,1 Stunden durch Erythromycin und von 4,8 auf 8,3 Stunden durch Ketoconazol. Eletriptan darf deshalb nicht zusammen mit ausgeprägten CYP3A4-Hemmern, wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, und Proteaseinhibitoren (Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir) angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Triptanen und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, besteht die Gefahr, dass unerwünschte Wirkungen häufiger auftreten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

5-HT1-Rezeptoragonisten sind mit koronaren Gefäßspasmen in Verbindung gebracht worden. In seltenen Fällen ist unter der Therapie mit 5-HT1-RezeptorAgonisten über Myokardischämie oder Herzinfarkt berichtet worden. Eletriptan kann mit vorübergehenden Symptomen, einschließlich Schmerzen und Engegefühl in der Brust, in Verbindung gebracht werden. Diese Symptome können ausgeprägt sein und auch den Pharynx betreffen. Falls vermutet wird, dass solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung hindeuten, sollte die EletriptanBehandlung abgebrochen und eine entsprechende Untersuchung vorgenommen werden.

Eletriptan sollte nicht ohne vorherige Untersuchung an Patienten verabreicht werden, bei denen eine unerkannte kardiale Erkrankung wahrscheinlich ist, oder an Patienten mit einem Risiko für eine koronare Herzkrankheit (z. B. Patienten mit Bluthochdruck, Diabetes, Raucher oder Patienten unter einer Nicotin-Substitutionstherapie, Männer über 40 Jahren, Frauen nach der Menopause und Patienten mit ausgeprägter Familienanamnese für die koronare Herzkrankheit). Bei einer kardiologischen Untersuchung kann es allerdings sein, dass nicht jeder Patient mit einer kardialen Erkrankung identifiziert wird, und in sehr seltenen Fällen traten unter der Therapie mit 5-HT1-Rezeptoragonisten bei Patienten ohne zugrunde liegende Herz-Kreislauf-Erkrankung schwerwiegende kardiale Ereignisse auf. Patienten mit einer nachgewiesenen koronaren Herzkrankheit dürfen Eletriptan nicht erhalten.

Im therapeutischen Dosierungsbereich traten bei Eletriptan-Dosierungen von 60 mg und mehr leichte und vorübergehende Blutdrucksteigerungen auf.

Diese Blutdrucksteigerungen hatten jedoch im klinischen Studienprogramm keine klinischen Konsequenzen. Dieser Effekt war bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen und bei älteren Patienten wesentlich ausgeprägter. Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung betrugen die durchschnittlichen maximalen Anstiege der systolischen Blutdruckwerte 14 bis 17 mmHg (normal 3 mmHg) und der diastolischen Blutdruckwerte 14 bis 21 mmHg (normal 4 mmHg). Bei älteren Patienten belief sich der durchschnittliche maximale Anstieg des systolischen Blutdrucks 23 mmHg, verglichen mit 13 mmHg bei jüngeren Erwachsenen (Plazebo 8 mmHg).

Migräne oder die Behandlung mit Eletriptan kann bei manchen Patienten zu Müdigkeit oder Schwindel führen. Patienten sollten dazu angehalten werden, sorgfältig zu prüfen, ob sie während der Migräneattacken und nach der Anwendung von Eletriptan fähig zur Durchführung komplizierter Aufgaben, wie z. B. aktive Teilnahme am Straßenverkehr, sind.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt keine klinischen Daten zur Einnahme von Eletriptan während der Schwangerschaft. Bezüglich Schwangerschaft, embryonaler/fötaler Entwicklung, Geburtsvorgang oder der postnatalen Entwicklung ergaben die tierexperimentellen Studien keinen Hinweis auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen. In der Schwangerschaft sollte Eletriptan trotzdem nur bei eindeutigem Bedarf eingesetzt werden.

Eletriptan tritt in die Muttermilch über. Stillende Mütter sollten Eletriptan nur mit Vorsicht erhalten. Die Exposition des Säuglings kann durch eine Unterbrechung des Stillens für 24 Stunden nach Einnahme minimiert werden.

Handelspräparat Relpax® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 20 bzw. 40 mg Eletriptan (als Hydrobromid).

Sonstige Bestandteile

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, CroscarmelloseNatrium und Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Titandioxid (E171), Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Triacetin und Gelborange S (E110).

Packungsgrößen, Preise, PZN

Relpax 20 mg: 3 Filmtabletten, Euro 32,14, PZN 1658641;
6 Filmtabletten, Euro 64,32, PZN 1658658.
Relpax 40 mg: 3 Filmtabletten, Euro 32,14, PZN 1658670;
6 Filmtabletten Euro 64,32, PZN 1658687.

Indikation

Akutbehandlung der Kopfschmerzphase bei Migräneanfällen mit oder ohne Aura.

Dosierung

Initialdosis: 40 mg. Wenn eine zweite Dosis erforderlich ist, sollte ein Abstand von mindestens zwei Stunden zur ersten Dosis eingehalten werden. Wenn ein Patient nicht innerhalb von zwei Stunden auf die erste Dosis anspricht, sollte bei demselben Anfall keine zweite Dosis eingenommen werden. Patienten, die bei einem angemessenen Behandlungsversuch mit 40 mg keine befriedigende Wirksamkeit erzielen, können bei nachfolgenden Migräneanfällen mit 80 mg (2 x 40 mg) behandelt werden. Die maximale Tagesdosis darf 80 mg nicht überschreiten.

Kontraindikationen

Schwere Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung; mittelschwere oder schwere Hypertonie oder unbehandelte leichte Hypertonie; koronare Herzkrankheit, einschließlich ischämischer Herzerkrankungen, objektive oder subjektive Symptome einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina; signifikante Arrhythmien oder Herzinsuffizienz; periphere Gefäßerkrankungen; zerebrovaskuläre Ereignisse oder transiente ischämische Attacken (TIA) in der Vorgeschichte.

Unerwünschte Wirkungen

Kraftlosigkeit, Beschwerden im Brustbereich (Schmerz, Enge- und Druckgefühl), Kopfschmerz, abdominelle Schmerzen, Rückenschmerzen, Frösteln, Engegefühl im Hals; Wärmegefühl, Flush. Palpitation, Tachykardie; Übelkeit, Mundtrockenheit, Dyspepsie; Myasthenie, Myalgie; Schläfrigkeit, Benommenheit, Kribbeln oder anomale Empfindungen, Enge- oder Steifheitsgefühl, Hypoästhesie, Vertigo; Pharyngitis; Schwitzen.

Wechselwirkungen

Eletriptan darf nicht zusammen mit ausgeprägten CYP3A4-Hemmern, wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, und Proteaseinhibitoren (Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir) angewendet werden. Arzneimittel, die Ergotamin oder Ergotaminanaloga enthalten, sollten nicht innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Eletriptan eingenommen werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Eletriptan sollte nicht ohne vorherige Untersuchung an Patienten verabreicht werden, bei denen eine unerkannte kardiale Erkrankung wahrscheinlich ist, oder an Patienten mit einem Risiko für eine koronare Herzkrankheit.

Literatur

Tfelt-Hansen, P., et al.: Triptans in migraine: a comparative review of pharmacology, pharmacokinetics and efficacy. Drugs 60, 1259 - 1287 (2000). Ferrari M. D., et al.: Oral triptans (serotonin -HT1b/1d agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 358, 1668 - 1675 (2001).

 

Kurz zusammengefasst 

Der neue Serotoninagonist Eletriptan (Relpax®) ist ein weiteres Triptan zur Behandlung der Migräne. Wie die anderen Triptane bindet Eletriptan an 5HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren. Im Vergleich zu Sumatriptan mit 14% weist Eletriptan - ebenfalls wie die anderen neueren Triptane - eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit auf: Die Dosis-Wirkungs-Beziehung ist linear, die höchste Dosis weist damit die beste Wirkung auf. Die Dosis kann von 40 mg ab der zweiten oder dritten Migräneattacke auf 80 mg erhöht werden, wenn die niedrigere Dosis nicht ausreicht und gut vertragen wird. Die Dosis von 80 mg ist besser wirksam als 100 mg Sumatriptan oral.

Eletriptan wird nach oraler Einnahme zu mindestens 81% über den Gastrointestinaltrakt resorbiert, die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 50%. Wegen seiner hohen Lipophilie wird Eletriptan schnell resorbiert, und die Wirkung tritt rasch innerhalb von 30 Minuten ein. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer Stunde erreicht. Eletriptan wird hauptsächlich durch das hepatische Cytochrom-P-450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4 bis 5 Stunden.

Die Wirksamkeit von Eletriptan entspricht der anderer neuerer Triptane und ist besser als die von oralem Sumatriptan. Der Vorteil von Eletriptan ist die niedrige Recurrencerate. Mit Recurrence (Wiederkehrkopfschmerz) wird das Phänomen beschrieben, dass der Migränekopfschmerz bei Patienten nach initialer Besserung innerhalb von 24 Stunden erneut auftritt. Bei Sumatriptan, Zolmitriptan und Rizatriptan liegt diese Rate zwischen 30 und 40%. Die Recurrencerate von Naratriptan und Almotriptan ist niedriger und liegt zwischen 20 und 30%, und die von Eletriptan beträgt 16 bis 23%. Bei den Patienten, die nach Eletriptan-Gabe einen Wiederkehrkopfschmerz zeigen, kann dieser mit einer zweiten Dosis behandelt werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen in den klinischen Studien waren Schwächegefühl, Müdigkeit, Übelkeit und Benommenheit. Eine unerwünschte Wirkung aller Triptane sind koronare Gefäßspasmen. Auch Eletriptan kann vorübergehende Symptome, wie Schmerzen und Engegefühl in der Brust, auslösen. Falls solche Symptome auf eine ischämische Herzerkrankung hindeuten, sollte die Eletriptan-Behandlung abgebrochen werden.

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