Choriogonadotropin alfa

ATC-Code

G: Urogenitalsystem und Sexualhormone

G03: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems

G03G: Gonadotropine und andere Ovulationsauslöser

G03GA: Gonadotropine

G03GA08: Choriongonadotropin alfa

Wirkungsmechanismus

Choriogonadotropin alfa wird durch rekombinante DNA-Technik hergestellt. Es hat die gleiche Aminosäuresequenz wie urinäres hCG. Choriogonadotropin bindet in ovariellen Thekazellen (und Granulosazellen) an einen transmembranären Rezeptor, der mit luteinisierendem Hormon geteilt wird, den LH/CG-Rezeptor. Die pharmakodynamische Hauptaktivität bei Frauen ist die Fortsetzung der Meiose der Oozyten, Sprung des Follikels (Ovulation), Bildung des Corpus luteum und die Produktion von Progesteron und Estradiol durch das Corpus luteum.

Bei Frauen wirkt Choriogonadotropin als Ersatz für die LH-Ausschüttung, welche die Ovulation auslöst.

Choriogonadotropin alfa wird angewendet, um die abschließende Follikelreifung und frühe Luteinisierung nach der Anwendung von Arzneimitteln, die das Follikelwachstum stimulieren, auszulösen.

In vergleichenden klinischen Studien erwies sich die Verabreichung einer Dosis von 250 Mikrogramm OvitrelleR) als genauso wirksam wie 5000 I. E. und 10 000 I. E. urinäres hCG für die Induktion der abschließenden Follikelreifung und frühen Luteinisierung bei Methoden der assistierten Reproduktion und als genauso wirksam wie 5000 I. E. urinäres hCG für die Ovulationsinduktion. Bislang fanden sich keine Anzeichen von Antikörperbildung gegen Choriogonadotropin alfa beim Menschen. Die klinische Forschung an Frauen für die Indikation der Methoden der assistierten Reproduktion und Anovulation war auf einen Behandlungszyklus beschränkt.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Gabe wird Choriogonadotropin alfa mit einer Halbwertszeit von 4,5 Stunden im Extrazellularraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt bei 6 l, und die Gesamtclearance beträgt 0,2 l/h. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Choriogonadotropin alfa anders metabolisiert oder ausgeschieden wird als endogenes hCG.

Nach subkutaner Gabe wird Choriogonadotropin alfa mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 30 Stunden aus dem Körper eliminiert, und die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 40%.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Ovitrelle® ist zur subkutanen Anwendung bestimmt. Das Pulver ist unmittelbar vor der Anwendung mit dem beigefügten Lösungsmittel zu rekonstituieren. Folgende Dosierungsschemata sind anzuwenden:

Frauen, die sich einer Superovulation unterziehen zur Vorbereitung auf eine Technik der assistierten Konzeption wie In-vitro-Fertilisation (IVF): Eine Durchstechflasche Ovitrelle® (250 Mikrogramm) wird 24 bis 48 Stunden nach der letzten Verabreichung eines FSH- oder hMG-Präparates angewendet, wenn die optimale Stimulation des Follikelwachstums erreicht wurde.
Anovulatorische oder oligo-ovulatorische Frauen: Eine Durchstechflasche Ovitrelle® (250 Mikrogramm) wird 24 bis 48 Stunden nach Erreichen der optimalen Stimulation des Follikelwachstums angewendet. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von Ovitrelle® und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.

Kontraindikationen

Choriogonadotropin alfa ist kontraindiziert bei:

Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse,
Ovarvergrößerung oder Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarsyn drom beruhen,
gynäkologischen Blutungen unbekannter Ursache,
Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom,
extrauteriner Schwangerschaft in den vorhergehenden 3 Monaten,
aktiven thromboembolischen Erkrankungen. Choriogonadotropin alfa darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann, wie bei:
primärer Ovarialinsuffizienz,
Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen,
Uterus myomatosus, der eine Schwangerschaft unmöglich macht,
Frauen nach der Menopause.

Unerwünschte Wirkungen

Choriogonadotropin alfa wird verwendet, um die abschließende Follikelreifung und frühe Luteinisierung nach der Anwendung von Arzneimitteln zur Stimulation des Follikelwachstums auszulösen. In diesem Zusammenhang ist es schwierig, Nebenwirkungen einem bestimmten der verwendeten Präparate zuzuschreiben. In vergleichenden klinischen Studien mit verschiedenen Dosierungen von Choriogonadotropin alfa wurde festgestellt, dass folgende im Zusammenhang mit Choriogonadotropin alfa stehende Nebenwirkungen von der Dosis abhängig sind: ovarielles Überstimulationssyndrom, Erbrechen und Übelkeit. Ein ovarielles Überstimulationssyndrom trat bei etwa 4% der mit Choriogonadotropin alfa behandelten Patientinnen auf. Ein schwerwiegendes ovarielles Überstimulationssyndrom wurde bei weniger als 0,5% der Patientinnen beobachtet. Extrauteringravidität, Torsion der Ovarien und andere Komplikationen, die bei Patientinnen nach hCG-Anwendung berichtet wurden, werden als Begleiterscheinungen der assistierten Reproduktionstechniken angesehen.

Nach eingehender Beurteilung der Datenlage sind folgende Nebenwirkungen nach Verabreichung von Choriogonadotropin alfa möglich:

Gelegentlich (> 1/100 bis < 1/10): Beeinträchtigungen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Müdigkeit; Erbrechen/Übelkeit; Unterleibsschmerzen; schwaches oder mäßiges ovarielles Überstimulationssyndrom.
Selten (> 1/1000 bis < 1/100): Depressionen, Reizbarkeit, Unruhe; Diarrhö; schwerwiegendes ovarielles Überstimulationssyndrom, Schmerzen in den Brüsten.

Wechselwirkungen

Während der Behandlung mit Choriogonadotropin alfa kann es zu einer geringfügigen Schilddrüsenstimulation kommen. Deren klinische Relevanz ist unbekannt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft festgestellt sein. Insbesondere müssen die Patientinnen auf Hypothyreodismus, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Tumore der Hypophyse und des Hypothalamus untersucht und entsprechend behandelt worden sein.

Bei Patientinnen, die sich einer Stimulation des Follikelwachstums unterziehen, besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS) aufgrund multifollikulärer Entwicklung. Ein ovarielles Überstimulationssyndrom kann sich zu einem schweren Krankheitsbild entwickeln, das durch große, zu Rupturen neigende Ovarialzysten gekennzeichnet ist sowie dem Auftreten von Aszites im Zusammenhang mit einer Kreislaufstörung. Ein ovarielles Überstimulationssyndrom aufgrund einer überschießenden Ovarantwort kann vermieden werden, wenn kein Choriogonadotropin verabreicht wird.

Patientinnen sind in diesem Fall anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Koitus zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden. Eine sorgfältige Überwachung der Östradiolspiegel und der ovariellen Reaktion mittels Sonographie wird vor und während der Stimulationstherapie für alle Patientinnen empfohlen. Das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften nach Anwendung assistierter Konzeptionstechniken steht in Relation zur Anzahl transferierter Embryonen. Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Häufigkeit einer Mehrlingsschwangerschaft bzw. Mehrlingsgeburt (meist Zwillinge) im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht.

Um das Risiko für OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu verringern, werden Ultraschalluntersuchungen sowie Messungen der Estradiolspiegel empfohlen. Bei anovulatorischen Patientinnen besteht ein höheres Risiko für OHSS, wenn Serumöstradiolspiegel höher als 1500 pg/ml (5400 pmol/l) und mehr als drei Follikel mit einem Durchmesser von 14 mm oder mehr vorliegen. Bei assistierten Konzeptionstechniken besteht ein höheres Risiko für OHSS, wenn Serumestradiolspiegel höher als 3000 pg/ml (11 000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von 12 mm oder mehr vorliegen. Wenn der Estradiolspiegel höher als 5500 pg/ml (20 000 pmol/l) ist und wenn insgesamt mehr als 40 Follikel vorliegen, kann es erforderlich sein, auf die hCG-Anwendung zu verzichten.

Einhaltung der empfohlenen Dosierung für Ovitrelle®, Anwendung des empfohlenen Behandlungsschemas und sorgfältige Überwachung der Therapie minimieren die Inzidenz für ein ovarielles Überstimulationssyndrom oder eine Mehrlingsschwangerschaft.

Schwangerschaft und Stillzeit

In Anbetracht der Indikation ist Ovitrelle® nicht während Schwangerschaft und Stillzeit anzuwenden. Für Ovitrelle® stehen keine klinischen Daten während bestehender Schwangerschaften zur Verfügung. Es wurden keine Reproduktionsstudien mit Choriogonadotropin alfa bei Tieren durchgeführt. Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt.

Es gibt keine Daten darüber, ob Choriogonadotropin alfa in die Muttermilch übergeht.

Handelspräparat Ovitrelle®

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 285 Mikrogramm Choriogonadotropin alfa. Choriogonadotropin alfa wird aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters mit rekombinanter DNA-Technik hergestellt. Eine Dosis von 250 Mikrogramm entspricht etwa 6500 I. E.

Hilfsstoffe:

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Sucrose, konzentrierte Phosphorsäure, Natriumhydroxid. Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke

Packungsgrößen, Preise, PZN

2 Durchstechflaschen, Euro 83,50, PZN 1661502

Indikation

Zur Behandlung von Frauen, die sich einer Superovulation unterziehen zur Vorbereitung auf eine Technik der assistierten Konzeption sowie anovulatorischen oder oligo-ovulatorischen Frauen.

Dosierung

Bei Frauen, die sich einer Superovulation unterziehen, wird Ovitrelle® 24 bis 48 Stunden nach der letzten Verabreichung eines FSH- oder hMG-Präparates angewendet, wenn die optimale Stimulation des Follikelwachstums erreicht wurde. Bei anovulatorischen oder oligo-ovulatorischen Frauen wird eine Durchstechflasche Ovitrelle® (250 Mikrogramm) 24 bis 48 Stunden nach Erreichen der optimalen Stimulation des Follikelwachstums angewendet.

Kontraindikationen

Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse; Ovarvergrößerung oder Zysten, die nicht auf einem polyzystischen Ovarsyndrom beruhen; gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache; Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom; extrauterine Schwangerschaft in den vorhergehenden 3 Monaten; aktive thromboembolischen Erkrankungen.

Unerwünschte Wirkungen

Ovarielles Überstimulationssyndrom, Erbrechen und Übelkeit

Wechselwirkungen

Nach der Anwendung von Choriogonadotropin alfa kann bis zu 10 Tage lang die immunologische Bestimmung von hCG im Serum/Urin beeinträchtigt sein und zu einem falsch positiven Schwangerschaftstest führen. Während der Behandlung mit Choriogonadotropin alfa kann es zu einer geringfügigen Schilddrüsenstimulation kommen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Bei Patientinnen, die sich einer Stimulation des Follikelwachstums unterziehen, besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS) aufgrund multifollikulärer Entwicklung. Eine sorgfältige Überwachung der Östradiolspiegel und der ovariellen Reaktion mittels Sonographie wird vor und während der Stimulationstherapie für alle Patientinnen empfohlen. Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Häufigkeit einer Mehrlingsschwangerschaft bzw. Mehrlingsgeburt (meist Zwillinge) im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht.

Literatur

Driscoll, G. L., et al.: A prospective, randomized, controlled, double-blind, double-dummy comparison of recombinant and urinary HCG for inducing oocyte maturation and follicular luteinization in ovarian stimulation. Hum. Reprod. 15, 1305 - 1310 (2000).

The European Recombinant Human Chorionic Gonadotropin Study Group: Induction of final follicular maturation and early luteinization in women undergoing ovulation induction for assisted reproduction treatment - recombinant HCG versus urinary HCG. Hum. Reprod. 15, 1446 - 1451 (2000).

The International Recombinant Human Gonadotropin Study Group: Induction of ovulation in World Health Organization group II anovulatory women undergoing follicular stimulation with recombinant human follicle-stimulating hormone: a comparison of recombinant human chorionic gonadotropin (rhCG) and urinary hCG. Fertil. Steril. 75, 1111 - 118 (2001).

Kurz zusammengefasst

Choriogonadotropin alfa (Ovitrelle®) ist ein rekombinantes humanes Gonadotropin für Frauen, die sich einer ovariellen Superstimulation zur anschließenden künstlichen Befruchtung unterziehen. Das gentechnisch hergestellte Präparat hat dieselbe Aminosäurensequenz wie menschliches Gonadotropin (hCG), das aus menschlichem Urin gewonnen wird.

Bei der assistierten Befruchtung wird zur Stimulation der Follikelreifung luteinisierendes Hormon (LH) zusammen mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) eingesetzt. Dadurch soll sich ein einzelner, reifer Graaf'scher Follikel bilden, aus dem nach einmaliger Verabreichung von humanem Choriogonadotropin (hCG aus Urin oder Choriogonadotropin alfa) die Eizelle freigesetzt wird. Bei dieser Behandlung besteht die Gefahr einer überschießenden Reaktion. Um das Risiko für ein ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS) oder eine Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, werden während der Behandlung Ultraschalluntersuchungen sowie Messungen der Serumestradiolspiegel empfohlen. Reifen zu viele Follikel gleichzeitig heran, wird kein Choriogonadotropin gegeben. In drei vergleichenden Studien war die subkutane Gabe von 250 µg des rekombinanten Hormons genauso wirksam wie die intramuskuläre Applikation von 5000 I. E. hCG aus Urin. Auch bei der Schwangerschaftsrate war zwischen den beiden Präparaten kein Unterschied zu erkennen. Sie lag bei 25 bis 33 Prozent. Das rekombinante Hormon Choriogonadotropin alfa war aber besser verträglich.

Choriogonadotropin alfa