Alemtuzumab

Alemtuzumab 

Wirkungsmechanismus

Das Glykoprotein CD52 ist an der Oberfläche praktisch aller B- und T-Lymphozyten sowie von Monozyten, Thymozyten und Makrophagen im peripheren Blut zu finden. CD52 ist auch auf einem kleinen Teil (< 5%) von Granulozyten, nicht jedoch auf Erythrozyten oder Thrombozyten anzutreffen. Wenn Alemtuzumab an CD52 bindet, führt dies zur Komplementfixierung und einer antikörperabhängigen, zellvermittelten Zytotoxizität. Als Folge kommt es zur Lyse der Lymphozyten. Alemtuzumab scheint die hämatopoetischen Stammzellen oder Vorläuferzellen nicht zu schädigen.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Alemtuzumab wurden in einer multizentrischen Dosisfindungsstudie bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) untersucht, die maximal 12 Wochen lang einmal wöchentlich mit Alemtuzumab behandelt wurden. Nach einer einzelnen intravenösen Infusion von 7,5 mg, 24 mg oder 75 mg zeigten die maximale Serumkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUC) eine relative Dosisproportionalität. Die mittlere Halbwertzeit lag zwischen 23 und 30 Stunden. Das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil von Alemtuzumab bei dreimal wöchentlicher Gabe von 30 mg als intravenöse Infusion wurde im Rahmen einer multizentrischen Studie mit NHL- und CLL-Patienten untersucht, die über einen Zeitraum von maximal 12 Wochen behandelt wurden. Bei den CLLPatienten stiegen die Peak- und Trough-Werte von Alemtuzumab in den ersten Behandlungswochen an und erreichten ungefähr in der sechsten Woche ein Steadystate-Niveau. Der Anstieg der Serumkonzentration ging mit einem deutlichen Rückgang der malignen Lymphozytose einher. Patienten mit einer peripheren Baseline-Lymphozytenzahl von >= 30 000/µl wiesen in den ersten 4 bis 5 Behandlungswochen verglichen mit Patienten mit einer Baseline-Lymphozytenzahl von ≤ 30 000/µl signifikant niedrigere Peak- und Trough-Werte auf.Dies deutet darauf hin, dass die maligne Lymphozytose ein Blutkompartiment darstellt, in dem Alemtuzumab konzentriert ist. Mit dem Rückgang der malignen Lymphozytose wird dieses Kompartiment eliminiert, und die Trough- und Peak-Serumkonzentrationen steigen. Die unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften von Alemtuzumab bei den einzelnen Patienten dürften zum Teil auf deren unterschiedliche Tumorlast und Tumorlastverteilung zurückzuführen sein.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Alle Dosen werden durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von ca. 2 Stunden verabreicht. Vor der ersten Dosis jeder Eskalation und vor jeder weiteren Infusion sollte, soweit klinisch indiziert, eine Prämedikation mit einem geeigneten Antihistaminikum und Analgetikum erfolgen. Alle Patienten sollten während und nach der Therapie routinemäßig mit Antibiotika und antiviralen Substanzen behandelt werden. In der ersten Therapiewoche wird Alemtuzumab in eskalierenden Dosen von 3 mg am 1. Tag, 10 mg am 2. Tag und 30 mg am 3. Tag verabreicht, immer vorausgesetzt, dass die jeweils vorangegangene Dosis gut vertragen wurde. Danach sollten dreimal wöchentlich mit jeweils eintägiger Unterbrechung 30 mg verabreicht werden.

Die Behandlung kann bis zu 12 Wochen lang fortgesetzt werden. Bei den meisten Patienten kann eine Dosiseskalation auf 30 mg innerhalb von 3 bis 7 Tagen erreicht werden. Wenn jedoch bei der 3-mg- oder 10-mg-Dosis akute schwere unerwünschte Reaktionen (vor allem Hypotonie, Rigor, Fieber oder Bronchospasmen) auftreten, sollte vor einer weiteren Eskalation die Dosis, die dieses Ereignis ausgelöst hat, so lange täglich wiederholt werden, bis sie besser vertragen wird. Bei Patienten, bei denen die Alemtuzumab-Therapie eine wesentliche Remission bewirkt, tritt diese meist nach einer Behandlungsdauer von 4 bis 12 Wochen ein. Nachdem der Patient alle Laborparameter und klinischen Kriterien für eine totale Remission erfüllt, sollte die Alemtuzumab-Behandlung unterbrochen und der Patient beobachtet werden. Wenn sich das Befinden des Patienten bessert (d. h. partielle Remission oder Stabilisierung der Erkrankung) und dann 4 Wochen lang oder länger ein Plateau erreicht, auf dem keine weitere Besserung mehr erfolgt, sollte die Behandlung mit Alemtuzumab unterbrochen und der Patient weiter beobachtet werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn Anzeichen für eine Krankheitsprogredienz vorliegen. Im Falle einer schweren Infektion oder schwerwiegenden Hämotoxizität ist Alemtuzumab abzusetzen, bis das Ereignis verschwindet. Alemtuzumab sollte ebenfalls abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl des Patienten auf < 25 000/µl oder die absolute Neutrophilenzahl (ANC) auf < 250/µl abfällt. Die Alemtuzumab-Therapie kann nach Abklingen der Infektion bzw. Verschwinden der toxischen Erscheinungen fortgesetzt werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit oder anaphylaktische Reaktionen gegenüber Alemtuzumab, murinen Proteinen oder einen der Hilfsstoffe;
  • Patienten mit floriden systemischen Infektionen;
  • Patienten mit HIV-Infektion;
  • Patienten mit Zweittumor;
  • Schwangerschaft und Stillzeit.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei mehr als 80% aller Patienten zu erwarten. Die am häufigsten beschriebenen Reaktionen treten für gewöhnlich in der ersten Therapiewoche auf.

  • Infusionsbedingte Wirkungen: Zu den akuten unerwünschten Wirkungen, die während der ersten Dosiseskalation durch die Freisetzung von Zytokinen auftreten können, gehören Hypotonie, Rigor, Fieber, Dyspnö, Frösteln und Ausschläge. Bei mittelgradiger bis schwerer Ausprägung dieser Ereignisse ist vor der nächsten Eskalation unter entsprechender Prämedikation solange mit jeder Dosis fortzufahren, bis diese gut vertragen wird. Nach einer Unterbrechung der Alemtuzumab-Therapie für mehr als 7 Tage muss bei Fortsetzung der Therapie eine allmähliche Dosiseskalation erfolgen. Akute infusionsbedingte Wirkungen treten meist in der ersten Therapiewoche auf und klingen danach deutlich ab. Infusionsbedingte Wirkungen 3. oder 4. Grades sind nach der ersten Therapiewoche ungewöhnlich. Es wird empfohlen, 30 Minuten vor der ersten AlemtuzumabGabe von 3 mg, bei jeder folgenden Dosiseskalation und danach, wenn klinisch indiziert, eine Prämedikation mit einem oralen Antihistaminikum und Analgetikum durchzuführen. Zur Prämedikation sollten 50 mg Diphenhydramin und 500 mg Paracetamol verwendet werden. In Fällen, in denen schwere infusionsbedingte Ereignisse eine Dosiseskalation verhindern, kann eine Vorbehandlung mit 200 mg Hydrocortison dabei helfen, infusionsbedingte Wirkungen zu mildern.
  • Infektionen: Infektionen 3. oder 4. Grades wurden sehr häufig beschrieben, einschließlich Herpes-simplex- und Pneumokokken-Infektionen 3. oder 4. Grades. Opportunistische Infektionen einschließlich Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP), Zytomegalievirus-Infektionen (CMV), Aspergillus-Pneumonie und Herpes zoster treten häufig auf. Eine rhinozerebrale Mucormykose wurde beschrieben, ist jedoch ungewöhnlich. Bei keinem der Patienten mit PCP oder Herpes zoster war eine Infektionsprophylaxe durchgeführt worden. Eine solche Prophylaxe scheint das Risiko von Infektionen mit opportunistischen Erregern wirksam zu senken.
  • Hämatologische Wirkungen: Schwere Blutungsreaktionen wurden häufig beschrieben. Bei einem Patienten trat nach der Alemtuzumab-Therapie eine letal verlaufende idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) auf. Eine Panzytopenie wurde häufig beschrieben und kann den Schweregrad 3 oder 4 bzw. eine hochgradige Ausprägung erreichen. Eine starke Lymphozytendepletion gehört zu den unvermeidlichen pharmakologischen Wirkungen von Alemtuzumab und kann über einen längeren Zeitraum auftreten. Die Zahl der CD4- und CD8-Lymphozyten beginnt nach Ende der Behandlung zu steigen, unter Umständen dauert es jedoch über ein Jahr, bis wieder der Ausgangswert erreicht wird. In dieser Zeit kann eine erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen bestehen. Es wird daher unbedingt eine Infektionsprophylaxe (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) oder anderweitige Prophylaxe gegen Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP) und die Verabreichung eines wirksamen oralen Anti-Herpes-Präparats (z. B. Famciclovir) empfohlen. Die Prophylaxe sollte während der Therapie eingeleitet und nach Ende der Alemtuzumab-Behandlung mindestens zwei Monate lang fortgesetzt werden. Falls schwere oder hochgradige Infektionen auftreten, ist die AlemtuzumabBehandlung bis zum Abklingen der Infektion zu unterbrechen. Nach Abklingen der Infektion kann die Behandlung mit Alemtuzumab fortgesetzt werden.

Wechselwirkungen

Zwischen Alemtuzumab und anderen Arzneimitteln treten keine bekannten klinisch signifikanten Wechselwirkungen auf. Alemtuzumab sollte jedoch nicht innerhalb von 3 Wochen vor oder nach der Behandlung mit anderen zytostatischen Chemotherapeutika verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Patienten mindestens 12 Monate nach der Alemtuzumab-Therapie nicht mit Lebendimpfstoffen zu behandeln. Bisher wurde nicht untersucht, ob Alemtuzumab eine primäre oder anamnestische humorale Immunantwort auslösen kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten, die mit Alemtuzumab behandelt wurden, wurde eine vorübergehende Hypotonie beobachtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder Angina pectoris und/oder bei Patienten angezeigt, die mit Antihypertensiva behandelt werden. 5 bis 8 Wochen nach Behandlungsbeginn tritt sehr häufig eine vorübergehende Neutropenie 3. oder 4. Grades auf. Eine vorübergehende Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades tritt sehr oft in den ersten beiden Behandlungswochen auf, bildet sich danach jedoch bei den meisten Patienten zurück. Daher ist eine hämatologische Überwachung der Patienten angezeigt. Bei Auftreten von schwerer Hämotoxizität sollte die Alemtuzumab-Behandlung bis zum Abklingen des hämotoxischen Ereignisses unterbrochen werden. Nach Verschwinden der Hämotoxizität kann die AlemtuzumabBehandlung fortgesetzt werden. Während der Alemtuzumab-Therapie müssen das große Blutbild und die Thromobozytenzahl regelmäßig überwacht werden; eine engmaschigere Bestimmung ist beim Auftreten von Zytopenien erforderlich. Eine regelmäßige, systematische Überwachung der CD52-Expression als klinische Routinemaßnahme wird nicht vorgeschlagen. Vor einer erneuten Behandlung empfiehlt es sich jedoch, das Vorliegen einer CD52-Expression zu bestätigen. Es können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Alemtuzumab und gegen murine oder chimäre monoklonale Antikörper auftreten. Bisher liegen keine Studien vor, die sich gezielt mit der Auswirkung des Alters auf die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf Alemtuzumab und die Toxizität des Präparats befassen. Ältere Patienten (ab 65 Jahren) vertragen eine Zytostatika-Therapie allgemein weniger gut als jüngere Patienten.Da die CLL vermehrt bei älteren Patienten auftritt, müssen diese Patienten engmaschig überwacht werden. Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Alemtuzumab bei Kindern und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenoder Leberfunktion liegen nicht vor.

Beim Autofahren und Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da Berichten zufolge Verwirrung und Somnolenz während der Behandlung auftreten können.

Schwangerschaft und Stillzeit

Männer und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter müssen während der Alemtuzumab-Behandlung und 6 Monate danach zu einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung angehalten werden. Alemtuzumab ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Menschliches IgG passiert die Plazentaschranke; Alemtuzumab kann ebenfalls die Plazentaschranke überschreiten und dadurch möglicherweise zur Depletion der fetalen B- und T-Lymphozyten führen. Bisher wurden mit Alemtuzumab keine Fortpflanzungsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Alemtuzumab bei schwangeren Frauen zur Fruchtschädigung oder Beeinträchtigung der Fortpflanzungsleistung führen kann. Alemtuzumab ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Alemtuzumab in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach der Alemtuzumab-Therapie sollte daher nicht gestillt werden.

Handelspräparat MabCampath® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Ampulle MabCampath 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg Alemtuzumab.

Hilfsstoffe:

Dinatriumedetat; Polysorbate 80; phosphatgepufferte Kochsalzlösung bestehend aus: Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Dinatriumphosphat, Wasser für Injektionszwecke

Packungsgrößen, Preise, PZN

3 x 1 Ampulle, DM 3473,63, PZN 1574430

Indikation

Zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

Dosierung

Erste Therapiewoche: eskalierende Dosen von 3 mg am 1. Tag, 10 mg am 2. Tag und 30 mg am 3. Tag; danach dreimal wöchentlich mit jeweils eintägiger Unterbrechung 30 mg. Die Behandlung kann bis zu 12 Wochen lang fortgesetzt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit oder anaphylaktische Reaktionen gegenüber Alemtuzumab, murinen Proteinen oder einen der Hilfsstoffe; floride systemische Infektionen; HIV-Infektion; Zweittumor; Schwangerschaft und Stillzeit.

Unerwünschte Wirkungen

Akute infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Rigor, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Müdigkeit, Ausschlag, Urtikaria, Dyspnö, Kopfschmerzen, Juckreiz und Durchfall; Infektionen wie Herpes-simplex- und Pneumokokken-Infektionen, opportunistische Infektionen einschließlich Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP), Zytomegalievirus-Infektionen (CMV), Aspergillus-Pneumonie und Herpes zoster; schwere Blutungsreaktionen.

Wechselwirkungen

Zwischen Alemtuzumab und anderen Arzneimitteln treten keine bekannten klinisch ignifikanten Wechselwirkungen auf. Alemtuzumab sollte jedoch nicht innerhalb von 3 Wochen vor oder nach der Behandlung mit anderen zytostatischen Chemotherapeutika verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Patienten mindestens 12 Monate nach der Alemtuzumab-Therapie nicht mit Lebendimpfstoffen zu behandeln.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Die Patienten sollten hämatologisch überwacht werden. Bei schwerer Hämotoxizität sollte die Alemtuzumab-Behandlung bis zum Abklingen des hämotoxischen Ereignisses unterbrochen werden. Es können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Alemtuzumab und gegen murine oder chimäre monoklonale Antikörper auftreten.

 

Kurz zusammengefasst 

Alemtuzumab (MabCampath®) ist ein gentechnisch hergestellter, humanisierter monoklonaler Antikörper zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die auf Fludarabin nicht ausreichend ansprechen. Der Antikörper wurde in den 80er-Jahren am Pathologischen Institut der Universität Cambridge entwickelt. Alemtuzumab bindet an das Glykoprotein CD52. das an der Oberfläche praktisch aller B- und T-Lymphozyten sowie von Monozyten, Thymozyten und Makrophagen im peripheren Blut zu finden ist. Die Bindung von Alemtuzumab an CD52 führt zur Komplementfixierung und einer antikörperabhängigen, zellvermittelten Zytotoxizität. Als Folge kommt es zur Lyse der Lymphozyten. Die hämatopoetischen Stammzellen oder Vorläuferzellen werden anscheinend nicht geschädigt. Bei intensivst vorbehandelten Patienten mit CLL zeigte Alemtuzumab eine bemerkenswerte klinische Effektivität. Die Gesamtansprechquote bei Alkylanzien- und Fludarabin-refraktären Patienten betrug in klinischen Studien 33%, die mediane Zeit bis zur Progression bei Respondern 9,5 Monate, die mediane Überlebenszeit 16 Monate und lag damit über den Erwartungen für Fludarabin-refraktäre Patienten (etwa 6 bis 9 Monate).Hauptnebenwirkungen sind akute infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Rigor, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Müdigkeit, Ausschlag, Urtikaria, Dyspnö, Kopfschmerzen, Juckreiz und Durchfall.Die Nebenwirkungen können gemildert werden, wenn bei einer einschleichenden Dosierung eine ausreichende Prämedikation mit Paracetamol erfolgt. Außerdem muss opportunistischen Krankheitserregern durch eine konsequente Infektionsprophylaxe vorgebeugt werden, da der Antikörper nicht nur entartete, sondern auch gesunde Leukozyten eliminiert und damit die Infektionsabwehr schwächt.

Die Patienten sollten regelmäßig auf Blutbildveränderungen untersucht werden.(in den Vereinigten Staaten wird überwiegend die Stadieneinteilung nach Rai angewandt, während sich in Europa das Binet-System durchgesetzt hat).

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