Artemether/Lumefantrin

ATC-Code

P: Antiparasitäre Mittel, Insektizide und Repellenzien

P01: Mittel gegen Protozoen-Erkrankungen

P01B: Malariamittel

P01BE: Artemisinin und Derivate, rein

P01BE02: Artemether

Wirkungsmechanismus

Der Angriffsort für die antiparasitäre Wirkung der beiden synergistisch wirkenden Komponenten ist die Nahrungsvakuole des Malariaparasiten. Man nimmt an, dass die Substanzen dort in die Umwandlung von Hämin, einem toxischen Zwischenprodukt des Hämoglobinabbaus, in das nicht toxische Malariapigment Hämozoin eingreifen. Lumefantrin beeinflusst den Polymerisationsprozess, Artemether kann durch die Wechselwirkung seiner Peroxidbrücke mit dem Häm-Eisen reaktive Metabolite bilden. Sowohl Artemether als auch Lumefantrin haben eine sekundäre Hemmwirkung auf die Nukleinsäure- und Proteinsynthese des Malaria-Parasiten. Daten aus In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen bisher, dass Riamet® keine Resistenz induziert.

Pharmakokinetik

Absorption: Artemether wird schnell absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen etwa 2 Stunden nach der Einnahme erreicht werden. Die Absorption des hoch lipophilen Lumefantrin beginnt mit einer Verzögerung von bis zu 2 Stunden; die Spitzenplasmakonzentrationen werden erst etwa 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nahrung erhöht die Absorption von Artemether und Lumefantrin. Patienten sollten dringend angehalten werden, die Medikation mit einer normalen Mahlzeit einzunehmen, sobald Nahrung toleriert werden kann.
Distribution: Artemether und Lumefantrin werden in vitro zu einem hohen Prozentsatz an humane Serumproteine gebunden (95,4% bzw. 99,9%).
Metabolismus: Artemether wird schnell und umfassend metabolisiert (ausgeprägter First-pass-Metabolismus). Menschliche Lebermikrosomen metabolisieren Artemether vor allem unter Beteiligung des Enzyms CYP3A4/5 zum biologisch aktiven Hauptmetaboliten Dihydroartemisinin (Demethylierung). Lumefantrin wird in vitro in menschlichen Lebermikrosomen N-debutyliert, vor allem durch CYP3A4. In vitro inhibiert Lumefantrin bei therapeutischen Plasmakonzentrationen signifikant die Aktivität von CYP2D6.
Elimination: Artemether wird schnell aus dem Plasma entfernt mit einer Eliminations-Halbwertzeit von etwa 2 Stunden. Lumefantrin wird sehr langsam mit einer terminalen Halbwertzeit von 2 bis 3 Tagen bei gesunden Freiwilligen und von 4 bis 6 Tagen bei Patienten mit Falciparum-Malaria eliminiert. Demographische Charakteristiken wie Geschlecht und Gewicht scheinen keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Riamet® zu haben.

Hintergrundinformation

Malariaprophylaxe
Vor 50 Jahren glaubte man, die Malaria fast ausgerottet zu haben. Heute breitet sich diese Infektionskrankheit wieder aus, und die Resistenzlage verschlechtert sich laufend. Weltweit erkranken jährlich 300 bis 500 Millionen Menschen (überwiegend in Afrika) und immerhin rund 1000 Reisende nach ihrer Rückkehr nach Deutschland, von ihnen sterben etwa 20. Häufig wurde keine Prophylaxe durchgeführt.

Die Wahl des Arzneimittels zur Chemoprophylaxe richtet sich nach dem Reiseziel und Art und Dauer des Aufenthaltes. Die entsprechenden Empfehlungen werden laufend überarbeitet und können bei den Tropeninstituten angefordert werden. Für Regionen mit geringerem Risiko wird heute auch die Mitnahme eines Malariamittels in therapeutischer Dosierung empfohlen, um notfalls - wenn kein Arzt erreichbar ist - eine Selbstbehandlung einleiten zu können.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Patienten mit akuter Malaria haben häufig eine Abneigung gegen Nahrung. Die Dosis kann mit Flüssigkeit eingenommen werden. Die Patienten sollten jedoch angehalten werden, mit dem Essen so bald wie möglich wieder zu beginnen, da dies die Absorption von Artemether und Lumefantrin entscheidend verbessert.

Erwachsene: 4 Tabletten als Einzeldosis und dann 8, 24, 36, 48 und 60 h später jeweils 4 Tabletten (der gesamte Zyklus beinhaltet 24 Tabletten).
Kinder: Wegen unzureichender Daten für eine Dosierungsempfehlung wird die Anwendung von Riamet® bei Kindern unter 12 Jahren und/oder einem Körpergewicht unter 35 kg nicht empfohlen.
Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz: Vorsicht ist geboten, wenn Riamet® bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Leber- und Nierenfunktion angewendet wird. Bei diesen Patienten sind das EKG und der Kaliumspiegel zu überwachen.

Anwendung bei Kindern

In Deutschland ist Riamet® nicht für die Behandlung von Kindern unter 12 Jahren und/oder mit einem Körpergewicht unter 35 kg zugelassen. Die Schweizer Fachinformation dagegen enthält Empfehlungen für die Anwendung bei Kindern:

5 bis <15 kg Körpergewicht: 1 Tablette zum Zeitpunkt der ersten Diagnose und dann 8, 24 und 48 h später (der gesamte Zyklus beinhaltet 4 Tabletten).
15 bis <25 kg Körpergewicht: 2 Tabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der ersten Diagnose und dann 8, 24 und 48 h später (der gesamte Zyklus beinhaltet 8 Tabletten).
25 bis <35 kg Körpergewicht: 3 Tabletten als eine Dosis zum Zeitpunkt der ersten Diagnose und dann 8, 24 und 48 h später (der gesamte Zyklus beinhaltet 12 Tabletten).

Kontraindikationen

Komplizierte Verlaufsformen der Malaria
Einnahme von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen (z. B. Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Cimetidin, HIV-Protease-Inhibitoren)
Einnahme von Arzneimitteln, die durch CYP2D6 abgebaut werden (z. B. Flecainid, Metoprolol, Imipramin, Amitriptylin, Clomipramin)
Patienten mit einer Familiengeschichte für plötzlichen Herztod oder einer angeborenen Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG
Patienten mit einer Herzerkrankung
Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel verwenden oder in einer klinischen Verfassung sind, von der bekannt ist, dass diese das QTc-Intervall verlängern

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die wahrscheinlich durch Riamet®

verursacht werden, sind:

Zentrales Nervensystem: Schlafstörungen (9,6%), Kopfschmerzen (16,4%), Schwindel (11,3%).
Kardiovaskuläres System: Palpitationen; asymptomatische QTc-Verlängerungen, für die ein kausaler Zusammenhang mit Riamet® nicht verifiziert werden konnte.
Gastrointestinaltrakt: Abdominelle Schmerzen (11,4%), Anorexie (11,9%); Durchfall, Erbrechen, Übelkeit.
Haut und Hautanhangsgebilde: Pruritus, Exanthem.
Respirationstrakt: Husten.
Muskel- und Skelettsystem: Arthralgien, Myalgien.
Sonstige: Asthenie, Müdigkeit.

Wechselwirkungen

Artemether und Lumefantrin werden durch CYP3A4 metabolisiert, hemmen aber dieses Enzym in therapeutischer Konzentration nicht. Aufgrund der In-vitro-Daten kann eine Interaktion mit Medikamenten, die CYP3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol und Erythromycin) oder induzieren (z. B. Rifampicin,

Carbamazepin, Phenytoin) nicht ausgeschlossen werden. Weil Grapefruitsaft den

Metabolismus einiger Arzneistoffe, die über CYP3A4 metabolisiert werden, hemmt, wird empfohlen, während der Einnahme von Riamet® keinen Grapefruitsaft zu trinken.

Lumefantrin hemmt CYP2D6 in vitro. Dies könnte von klinischer Relevanz sein

für Substrate, die durch CYP2D6 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite besitzen (z. B. Imipramin, Amitriptylin, Clomipramin). Die gleichzeitige Einnahme von derartigen Arzneimitteln ist daher kontraindiziert.

Vorsicht ist geboten, wenn Riamet® bei Patienten angewendet wird, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass diese das QTc-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika, Neuroleptika, Antidepressiva, bestimmte Antibiotika und Antihistaminika).

Die gleichzeitige Einnahme von Riamet® und anderen Arzneimitteln gegen Malaria, von denen einige (z. B. Halofantrin und Chinin) das QTc-Intervall verlängern können ist kontraindiziert. Bei Patienten, die kürzlich mit Halofantrin behandelt wurden, sollte Riamet® erst mindestens einen Monat nach Gabe der letzten Halofantrin-Dosis gegeben werden. Bei Nachbehandlung mit Chinin muss berücksichtigt werden, dass Lumefantrin eine lange Halbwertszeit hat.

Vorsicht ist geboten, wenn Riamet® Patienten mit schweren Einschränkungen der Nieren-, Leber- oder Herzfunktion gegeben wird. Bei diesen Patienten sind das EKG und der Kaliumspiegel zu überwachen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Riamet® wurde nicht für die Behandlung einer zerebralen Malaria oder anderen schweren Manifestationen einer komplizierten Malaria einschlieálich pulmonalem Ödem oder Nierenversagen geprüft. Neben der fehlenden klinischen Erfahrung spricht auch die Pharmakokinetik gegen einen Einsatz von Riamet® bei schwerer Malaria. Die Bioverfügbarkeit von Artemether und insbesondere von Lumefantrin ist bei hoher Parasitämie und bei ungenügender oder fehlender Nahrungsaufnahme unsicher.

Bei rund 7% der Patienten trat unter der Therapie mit Riamet® eine QTc-Zeit-

Verlängerung ohne klinische Symptomatik auf, insbesondere wenn die Patienten gleichzeitig dehydratisiert waren oder Elektrolytverschiebungen hatten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter QT-Verlängerung (z. B.

kongenital langem QT-Syndrom) oder mit kardialen Rhythmusstörungen in der

Anamnese, Zuständen, die zu QT-Verlängerungen führen, z. B. gewisse Herzer-

krankungen, Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, Behandlung mit diversen Medikamenten wie Antiarrhythmika der Klasse IA und III, H1-Blockern, wie Terfenadin oder Astemizol, und Halofantrin. In diesen Fällen sollte vor und regelmäßig während der Behandlung ein EKG

erstellt werden.

Patienten, die unter Therapie eine Abneigung gegen Nahrung behalten, sollten

engmaschig überwacht werden, da das Risiko des Wiederauftretens der Erkrankung vergrößert sein kann.

Patienten, die Riamet® erhalten, sollten darauf aufmerksam gemacht werden,

dass Schwindel oder Müdigkeit/Asthenie auftreten können und sie deshalb in

ihrer Fahrtüchtigkeit oder im Gebrauch von Maschinen eingeschränkt sein

können.

Schwangerschaft und Stillzeit

Über den sicheren Gebrauch von Artemether und Lumefantrin während der

Schwangerschaft liegen keine Daten vor. Artemether zeigte in Studien an Ratten und Kaninchen eine deutliche Embryo-, Feto- und Maternotoxizität. Die Behandlung mit Riamet® sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt.

Es liegen keine Daten darüber vor, ob eine der beiden Komponenten in die Muttermilch übergeht. Während einer Behandlung mit Riamet® sollte deshalb nicht gestillt werden. Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin (4 bis 6 Tage) wird empfohlen, mit dem Stillen erst mindestens eine Woche nach der letzten Riamet®-Dosis wieder zu beginnen.

Handelspräparat Riamet®

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 Tablette enthält 20 mg Artemether und 120 mg Lumefantrin.

Hilfsstoffe:

Polysorbat 80, Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, -palmitat, -oleat

Packungsgrößen, Preise, PZN

24 Stück, DM 99,01, PZN 1625707

Indikation

Zur Behandlung der akuten, unkomplizierten Infektion mit P. falciparum oder von Mischinfektionen, die P. falciparum enthalten.

Dosierung

4 Tabletten als Einzeldosis und dann 8, 24, 36, 48 und 60 h später jeweils 4 Tabletten (der gesamte Zyklus beinhaltet 24 Tabletten).

Kontraindikationen

Komplizierte Verlaufsformen der Malaria; Einnahme von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen (z. B. Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Cimetidin, HIVProtease-Inhibitoren); Einnahme von Arzneimitteln, die durch CYP2D6 abgebaut werden (z. B. Flecainid, Metoprolol, Imipramin, Amitriptylin, Clomipramin); Patienten mit einer Familiengeschichte für plötzlichen Herztod oder einer angeborenen Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG; Patienten mit Herzerkrankung; Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel verwenden oder in einer klinischen Verfassung sind, von der bekannt ist, dass diese das QTc-Intervall verlängern.

Unerwünschte Wirkungen

Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel; Palpitationen, asymptomatische QTc-Verlängerungen; abdominelle Schmerzen, Anorexie, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit; Pruritus, Exanthem; Arthralgien, Myalgien; Asthenie, Müdigkeit.

Wechselwirkungen

Aufgrund der In-vitro-Daten kann eine Interaktion mit Medikamenten, die CYP3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin) oder induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) nicht ausgeschlossen werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekannter QT-Verlängerung oder mit kardialen Rhythmusstörungen in der Anamnese, Zuständen, die zu QT-Verlängerungen führen, z. B. gewissen Herzerkrankungen, Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, Behandlung mit diversen Medikamenten wie Antiarrhythmika, H1-Blockern und Halofantrin. Während der Therapie können Schwindel oder Müdigkeit/Asthenie auftreten.

Kurz zusammengefasst

Das neue Malariamittel Riamet® besteht aus einer fixen Kombination von Artemether (20 mg) und Lumefantrin (120 mg), die synergistisch wirken. Das Mittel dient ausschließlich der Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria durch Plasmodium falciparum. Riamet® kann nach der Schweizer Zulassung auch als Notfallmedikament zur Stand-by-Therapie eingesetzt werden, bei uns ist es für diese Indikation nicht zugelassen. Zur Therapie schwerer Malariaformen und zur Prophylaxe ist Riamet® nicht geeignet.

Artemether ist ein Derivat des natürlichen Sesquiterpenlactons Artemisinin, eines Inhaltsstoffs der Pflanze Artemisia annua, die in China traditionell gegen Malaria eingesetzt wird. Seine Wirkung auf den Malariaerreger beruht auf seiner Endoperoxid-Brücke. Über diese interagiert das Sesquiterpen in der

Nahrungsvakuole des Parasiten über freie Radikale mit Hämin, einem toxischen Abbauprodukt von Hämoglobin. Dadurch wird die Umwandlung von Hämin in das inerte Malaria-Pigment Hämozoin verhindert. Dies führt sehr schnell zum Absterben des Parasiten, auch bei Chloroquin-resistenten Plasmodien. Auch Lumefantrin, das strukturell Halofantrin ähnelt, greift in der Nahrungsvakuole an und verhindert die Polymerisierung von Hämin. Beide Stoffe hemmen zudem die Nukleinsäure- und Proteinbiosynthese in Plasmodium falciparum.

Riamet® ist das am schnellsten wirksame Malariamittel. In klinischen Vergleichsstudien wurden Parasiten und Fieber bei den meisten Patienten innerhalb von 30 bis 72 Stunden beseitigt, innerhalb von 28 Tagen wurden

Heilungsraten von bis zu 96% erzielt, sogar in Gebieten mit Multidrug-Resistenz. Bis jetzt wurden keine klinischen Resistenzen gegen die Wirkstoffe festgestellt.

Riamet® sollte immer zusammen mit möglichst fetthaltiger Nahrung eingenommen werden, da die Wirkstoffe sonst nicht ausreichend resorbiert werden. Außerdem sind Wechselwirkungen mit Substanzen zu beachten, die von CYP3A4 (z. B. Erythromycin, Ketoconazol) oder CYP2D6 (z. B. Imipramin, Flecainid) metabolisiert werden. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Magen-Darm-Störungen und Übelkeit. Außerdem kommen QT-Verlängerungen vor. Deshalb sollte unter anderem bei Patienten mit QT-Verlängerungen und Herzrhythmusstörungen vor und während der Behandlung ein EKG abgeleitet werden, und aus diesem Grund kann der Einsatz zur Stand-by-Therapie problematisch sein.

Die Herstellerfirma Novartis stellt in Zusammenarbeit mit der WHO das Präparat unter dem Warenzeichen Coartem® in Afrika und anderen betroffenen Regionen der Dritten Welt zum Selbstkostenpreis zur Verfügung.

Artemether/Lumefantrin