Apomorphin

Apomorphin 

ATC-Code

N: Nervensystem

N04: Antiparkinsonmittel

N04B: Dopaminerge Mittel

N04BC: Dopaminrezeptoragonisten

N04BC07: Apomorphin

Wirkungsmechanismus

Apomorphin ist überwiegend ein D2-dopaminerger Agonist. Die Affinität zu D2-, D3- und D4-Rezeptoren ist in den relevanten Zellen 10- bis 100-fach höher als zu D1- und D5-Rezeptoren. Apomorphin wirkt im ZNS insbesondere in der hypothalamischen Region des Gehirns, von der bekannt ist, dass sie an der Auslösung der Erektion beteiligt ist. Die erektogene Wirkung von Apomorphin erfolgt durch dopaminerge Signalübermittlung über oxytocinerge Bahnen. Diese Signale führen zur lokalen Wirkung von Stickstoffmonoxid, zur Umwandlung von GTP in cGMP und dementsprechend zur Relaxierung der glatten Muskulatur im Corpus cavernosum, was eine Blutfüllung der Schwellkörper bedingt und damit eine Erektion auslöst.

Pharmakokinetik

Nach sublingualer Applikation werden die Plasmaspitzenkonzentrationen von Apomorphin relativ schnell erreicht. Apomorphin wird schnell aus dem Plasma mit einer scheinbaren Eliminationshalbwertszeit von annähernd 3 Stunden eliminiert. Aufgrund des hohen First-pass-Effekts scheint Apomorphin, wenn es geschluckt wird, mit nur 1 bis 2% der Aktivität, die nach intravenöser oder subkutaner Gabe erreicht wird, nahezu wirkungslos zu sein.

•  Absorption: Apomorphin wird von der unter der Zunge liegenden Schleimhaut schnell absorbiert und kann im Plasma innerhalb von 10 Minuten, nachdem die Sublingualtablette unter die Zunge gelegt wurde, nachgewiesen werden. Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von ca. 40 bis 60 Minuten erreicht. Eine Erhöhung der Dosis der Sublingualtabletten führt zu einem dosisproportionalen Anstieg von Cmax und AUC. Die Bioverfügbarkeit von Apomorphin als Sublingualtablette beträgt bezogen auf eine subkutane Verabreichung etwa 17 bis 18%.
• Verteilung: Apomorphin ist zu etwa 90% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Die Bindung ist in therapeutischen Dosierungen konzentrationsunabhängig.
• Metabolismus: Apomorphin wird umfassend metabolisiert. Hauptsächliche Endprodukte der Metabolisierung sind Konjugate durch Glukuronidierung und Sulfatierung. Metabolisierung von Apomorphin durch N-Demethylierung führt zur Bildung von Norapomorphin, das ebenfalls zum Glucuronid und zu Sulfatkonjugaten umgewandelt wird. Der Hauptmetabolit im Plasma ist bei Personen, die Apomorphin in einer einzigen Dosis sublingual erhielten, Apomorphin-Sulfat. Die Glucuronide von Apomorphin und Norapomorphin werden im Plasma in geringeren Konzentrationen gefunden. Von diesen Verbindungen wird nicht erwartet, dass sie pharmakologisch wirksam sind. In-vitro-Daten lassen vermuten, dass Apomorphin in der empfohlenen Dosis die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch die Cytochrom-P450-Isoformen CYP1A2, 3A4, 2C9, 2C19 oder 2D6 nicht hemmt.
• Elimination: Nach einer sublingual verabreichten Dosis von 2 mg [14C] Apomorphin wurde dieses radioaktiv markierte Material sowohl über den Urin (93%) als auch über den Stuhl (16%) ausgeschieden. Weniger als 2% der ApomorphinDosis wurden über den Urin als freies Apomorphin exkretiert.
• Besondere Patientengruppen: Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Apomorphin (5 mg) wurde bei gesunden männlichen Probanden, die älter als 65 Jahre waren, untersucht. tmax war 36% länger und Cmax 21% niedriger als bei jüngeren Probanden. Die AUC war bei den Älteren um 11% erhöht. Patienten mit Niereninsuffizienz: Die AUC von Apomorphin war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40 - 80 ml/min/1,73 m²) um 4% erhöht, in mäßig schweren Fällen (Kreatinin-Clearance 10 - 40 ml/min/1,73 m²) um 52% und bei schweren Fällen (< 10 ml/min/1,73 m²) um 67%. Patienten mit Leberinsuffizienz: Die mittlere Cmax und AUC waren bei Personen mit unterschiedlicher Schwere einer Leberinsuffizienz verglichen mit gesunden Patienten um 16 bis 62% und 35 bis 68% erhöht. Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit von Apomorphin 2 mg betrug 1,8 bis 3,5 Stunden bei Patienten mit Leberinsuffizienz verglichen mit 1,9 Stunden bei normalen Probanden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Sublingualtablette sollte zirka 20 Minuten vor einer sexuellen Aktivität unter die Zunge gelegt werden. Es wird empfohlen, dass der Patient mit einer Dosis von 2 mg beginnt. Falls erforderlich, kann die Dosis bei weiteren Gaben zur Erreichung des gewünschten klinischen Effekts auf 3 mg erhöht werden. Vor Einnahme einer weiteren Dosis müssen mindestens acht Stunden vergehen. Um die Auflösung der Sublingualtablette zu optimieren, sollte der Patient angewiesen werden, eine kleine Menge Wasser zu trinken. Bei den meisten Patienten wird sich die Tablette innerhalb von 10 Minuten vollständig aufgelöst haben. Sollte nach 20 Minuten noch ein Rest im Mund verblieben sein, kann dieser geschluckt werden. Damit Apomorphin wirksam sein kann, ist eine sexuelle Stimulation erforderlich. Der Patient sollte sexuell aktiv werden und mit dem Geschlechtsverkehr beginnen, wenn er sich dazu bereit fühlt. Im Durchschnitt erfolgt der Wirkungseintritt in ca. 18 bis 19 Minuten, nachdem die Tablette unter die Zunge gelegt wurde; der Zeitraum bis zum Wirkungseintritt variiert allerdings von Patient zu Patient.

• Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde ein Anstieg der AUC-Werte von Apomorphin und eine Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit beobachtet, es zeigte sich jedoch keine signifikante Veränderung der Cmax. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion muss die maximale Dosis daher auf 2 mg begrenzt werden.
• Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden signifikante Anstiege der AUC-Werte, der Cmax und der Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Weil diese Patientengruppe ein höheres Risiko für Nebenwirkungen trägt, darf Apomorphin an Patienten mit relevant eingeschränkter Leberfunktion nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung verabreicht werden. Diese Patienten können mit einer initialen Dosis von 2 mg beginnen. Jede Dosiserhöhung muss mit Vorsicht erfolgen.

Kontraindikationen

Apomorphin ist in folgenden Situationen kontraindiziert:

• Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile der Sublingualtablette.
• Bei Patienten mit schwerer instabiler Angina pectoris, kürzlichem Myokardinfarkt, schwerer Herzinsuffizienz oder Hypotonie und anderen Erkrankungen, die eine sexuelle Aktivität nicht ratsam erscheinen lassen.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien haben mehr als 4000 Patienten mindestens eine Dosis Apomorphin erhalten. Bei Patienten, die 2 bis 3 mg Apomorphin einnahmen, traten häufig Übelkeit (zirka 7%) und Kopfschmerzen (zirka 7%) sowie Schwindel (bei zirka 4% der Patienten) als Arzneimittelnebenwirkungen auf. Weitere häufig (> 1/100, < 1/10) beobachtete Arzneimittelnebenwirkungen waren Gähnen, Rhinitis, Pharyngitis, Benommenheit, Infektionen, Schmerzen, verstärkter Husten, Hitzewallungen, Geschmacksstörungen und Schwitzen. Diese Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend.

Gelegentlich (> 1/1000, < 1/100) kann Apomorphin ein vorübergehendes vasovagales Syndrom auslösen, das zu einer vorübergehenden Ohnmacht/Synkope führen kann.

Wechselwirkungen

Da Apomorphin hauptsächlich durch Sulfatierung und Glukuronidierung metabolisiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Apomorphin durch Substanzen, die Cytochrom-P450-Isoenzyme hemmen oder induzieren, beeinflusst wird.

Untersucht wurde die Kombination von Apomorphin mit Nitraten und mit den Antihypertensiva ACE-Hemmern, Betablockern, Calciumantagonisten und Alpha1Blockern. Signifikante Befunde traten nur in der Gruppe der Patienten auf, die Nitrate einnahmen. Ein Teil dieser Patienten (4/40) wies vasovagale Symptome und einen signifikanten Abfall des Blutdrucks im Stehen auf, wenn Apomorphin in einer höheren (5 mg) als der empfohlenen Dosis eingenommen wurde. Es wird daher empfohlen, bei Patienten, die Nitrate einnehmen, Apomorphin nur mit Vorsicht einzusetzen.

Interaktionsstudien und/oder klinische Erfahrung mit Ondansetronhydrochlorid, Prochlorperazinmaleat und Domperidon zeigen, dass diese Arzneimittel zusammen mit Apomorphin gegeben werden können. Es wurden keine Studien mit Apomorphin in Kombination mit anderen Antiemetika durchgeführt. Andere Kombinationen werden deshalb nicht empfohlen.

Wegen der Möglichkeit pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte Apomorphin nicht in Kombination mit anderen zentral wirkenden Dopaminagonisten oder -antagonisten gegeben werden.

Es wurden keine Interaktionsstudien mit weiteren Mitteln zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, mit Antidepressiva, mit Antikonvulsiva oder anderen ZNS-wirksamen Arzneimitteln durchgeführt, die klinische Erfahrung hat jedoch keine Hinweise auf Wechselwirkungen ergeben.

Interaktionsstudien mit Probanden, denen Alkohol und Apomorphin gegeben worden war, zeigten, dass gleichzeitiger Konsum von Alkohol zu einem Anstieg der Häufigkeit und des Ausmaßes der Hypotonie führen kann.

Zusätzlich kann Alkoholkonsum die sexuelle Leistungsfähigkeit vermindern.

 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Es ist nicht bekannt, ob Apomorphin bei Patienten mit Rückenmarksverletzungen, Multipler Sklerose und bei Patienten mit Prostatektomie oder Operation im Beckenbereich wirksam ist. Die Wirksamkeit bei Patienten mit Diabetes mellitus wurde nicht untersucht.

Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion dürfen bei Patienten mit anatomischer Penisdeformation (wie Penisdeviation, kavernöser Fibrose oder Induratio penis plastica) nur mit Vorsicht angewendet werden. Apomorphin ist bei diesen Patientengruppen nicht ausreichend untersucht worden.

Apomorphin kann in gelegentlichen Fällen (Häufigkeit: < 0,2% bei den empfohlenen Dosierungen) ein transientes vasovagales Syndrom auslösen, das sich als vorübergehende Ohnmacht/Synkope manifestieren kann. In fast allen Fällen (> 90 %) gingen der Synkope prodromale Symptome, wie eine leichte bis starke Übelkeit, Erbrechen, Blässe, Schwitzen/Hitzewallungen, Schwindel oder Benommenheit voraus. Wenn die Patienten diese prodromalen Symptome bei sich beobachten, dürfen sie nicht versuchen aufzustehen, sondern müssen liegen bleiben und die Beine hoch lagern, bis die Symptome verschwunden sind. Bei Patienten mit nicht ausreichend kontrollierter Hypertonie, bekannter Hypotonie oder einer orthostatischen Hypotonie in der Anamnese muss Apomorphin mit Vorsicht angewendet werden. Nach der Einnahme wurde akuter Blutdruckabfall beobachtet. Ältere Patienten könnten für solche Ereignisse und für unerwünschte Folgen anfälliger sein. Bei Patienten, die Antihypertensiva oder nitrathaltige Arzneimittel einnehmen, darf Apomorphin wegen des Risikos einer Hypotonie nur mit Vorsicht angewendet werden.

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Apomorphin in Kombination mit anderen Behandlungsmethoden der erektilen Dysfunktion wurden nicht untersucht. Daher ist die Anwendung solcher Kombinationen nicht zu empfehlen.

Da Apomorphin bei einigen Patienten Schwindel, Benommenheit und gelegentlich Ohnmachtsanfälle bewirken kann, sollte für mindestens 2 Stunden nach Einnahme von Apomorphin oder bis oben genannte Symptome vollständig abgeklungen sind, auf eine Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Apomorphin ist zur Anwendung bei Frauen nicht angezeigt. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden mit Apomorphin nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Apomorphin Schädigungen am Fötus von Schwangeren verursachen oder die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann. Es ist auch nicht bekannt, ob Apomorphin in die Muttermilch übertritt.

Handelspräparat Ixense®/Uprima® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Sublingualtablette enthält 2 bzw. 3 mg Apomorphinhydrochlorid, entsprechend 1,71 bzw. 2,56 mg Apomorphin.

Hilfsstoffe:

mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Citronensäure, Magnesiumstearat, Ascorbinsäure, Dinatriumedetat, Siliciumdioxid, Eisen(III)-oxid (E172), Acesulfam-Kalium, Orangen-Minzaroma (WONF WL-28499), Mannitol

Packungsgrößen, Preise, PZN

Ixense 2 mg: 2 Sublingualtabletten (N1), DM 43,08, PZN 1584635; 4 Sublingualtabletten (N1), DM 86,16, PZN 1584641;
8 Sublingualtabletten (N1), DM 161,17, PZN 1584658;
Ixense 3 mg: 2 Sublingualtabletten (N1), DM 46,96, PZN 1584664; 4 Sublingualtabletten (N1), DM 93,91, PZN 1584670;
8 Sublingualtabletten (N1), DM 175,68, PZN 1584687;
12 Sublingualtabletten (N1), DM 263,51, PZN 1584693.
Uprima 2 mg: 2 Sublingualtabletten (N1), DM 42,60, PZN 1809399; 4 Sublingualtabletten (N1), DM 80,50, PZN 1809407. Uprima 3 mg: 2 Sublingualtabletten (N1), DM 49,64, PZN 1809436;
4 Sublingualtabletten (N1), DM 93,90, PZN 1809442.

Indikation

Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion

Dosierung

Die Sublingualtablette sollte zirka 20 Minuten vor einer sexuellen Aktivität unter die Zunge gelegt werden, die empfohlene Anfangsdosis 2 mg, kann auf 3 mg erhöht werden. Vor Einnahme einer weiteren Dosis müssen mindestens 8 Stunden vergehen.

Kontraindikationen

Schwere instabile Angina pectoris, kürzlicher Myokardinfarkt, schwere Herzinsuffizienz oder Hypotonie und andere Erkrankungen, die eine sexuelle Aktivität nicht ratsam erscheinen lassen.

Unerwünschte Wirkungen

Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Gähnen, Rhinitis, Pharyngitis, Benommenheit, Infektionen, Schmerzen, verstärkter Husten, Hitzewallungen, Geschmacksstörungen, Schwitzen.

Wechselwirkungen

Bei Patienten, die Nitrate einnehmen, kann es zu vasovagalen Symptomen und einem signifikanten Abfall des Blutdrucks im Stehen kommen, wenn Apomorphin in einer höheren (5 mg) als der empfohlenen Dosis eingenommen wird. Apomorphin sollte nicht in Kombination mit anderen zentral wirkenden Dopaminagonisten oder -antagonisten eingenommen werden. Gleichzeitiger Konsum von Alkohol kann zu einem Anstieg der Häufigkeit und des Ausmaßes der Hypotonie führen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Apomorphin kann in gelegentlichen Fällen ein transientes vasovagales Syndrom auslösen, das sich als vorübergehende Ohnmacht/Synkope manifestieren kann. In fast allen Fällen (> 90 %) gingen der Synkope prodromale Symptome, wie eine leichte bis starke Übelkeit, Erbrechen, Blässe, Schwitzen/Hitzewallungen, Schwindel oder Benommenheit voraus. Bei Patienten mit nicht ausreichend kontrollierter Hypertonie, bekannter Hypotonie oder einer orthostatischen Hypotonie in der Anamnese muss Apomorphin mit Vorsicht angewendet werden. Nach der Einnahme wurde akuter Blutdruckabfall beobachtet.

 

Literatur

Dula, E., et al.: Double-blind, crossover comparison of 3 mg apomorphine SL with placebo and with apomorphine SL in male erectile dysfunction. Eur. Urol. 39, 558 - 564 (2001).

 

Kurz zusammengefasst 

Der zentral wirksame Dopamin-Rezeptoragonist Apomorphin wird bereits seit langer Zeit in Dosen von maximal 10 mg subkutan oder intramuskulär als Emetikum zum Beispiel bei Alkohol- oder Heroinvergiftungen eingesetzt. Außerdem wird Apomorphin zur Behandlung schmerzhafter Off-Dystonien bei Morbus Parkinson eingesetzt (APO-go PEN®). Jetzt kommt der „Oldie“ in der Form einer niedrig dosierten Sublingualtablette mit 2 und 3 mg unter den Warenzeichen Ixense® und Uprima® als Potenzmittel für Männer auf den Markt. Das Mittel soll vor dem beabsichtigten Geschlechtsverkehr unter die Zunge gelegt werden und wirkt bei gleichzeitiger sexueller Stimulierung in der Regel schon nach 10 bis 20 Minuten.

Im Gegensatz zu Sildenafil (Viagra®) kann Apomorphin zusätzlich zu Nitraten - allerdings mit Vorsicht - eingenommen werden. Auch tritt seine Wirkung schneller ein als bei Sildenafil, bei dem man nach der Einnahme zwischen 30 und 120 Minuten auf die Wirkung warten muss. Allerdings fehlen Vergleichsstudien mit Sildenafil. Ein Aphrodisiakum ist auch Apomorphin nicht: Wie bei Sildenafil ist für die Wirkung eine sexuelle Stimulation erforderlich. Apomorphin soll auf sexuelle Stimuli hin durch Reizung von zentralen D2-Dopaminrezeptoren im Hypothalamus neuronale Signale verstärken. Hier werden bei erotischer Stimulation Neurotransmitter wie Oxytocin, Acetylcholin und Dopamin freigesetzt. Diese Signale führen zur lokalen Freisetzung von Stickstoffmonoxid, das die Umwandlung von GTP zu cGMP auslöst und so die Relaxierung der glatten Muskulatur im Corpus cavernosum bewirkt. Dadurch füllen sich die Schwellkörper mit Blut, eine Erektion entsteht.

Insgesamt wurden weltweit über 5000 Männer in klinischen Studien behandelt. In einer vollständig veröffentlichten klinischen Phase-III-Studie mit 569 Männern wurden mit Apomorphin in der 2-mg- und 3-mg-Dosis häufiger für einen Geschlechtverkehr ausreichende Erektionen erzielt als mit Plazebo: 45% der Männer sprachen bei 2 mg (gegenüber 35% bei Plazebo) und 50% bei 3 mg (gegenüber 30% bei Plazebo) auf Apomorphin an. Dabei kam es im Durchschnitt innerhalb von 18 bis 19 Minuten nach der Anwendung von Apomorphin zur Erektion. Die Zahlen anderer Studien sind vergleichbar.

Häufige dosisabhängige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Schwindel und Kopfschmerzen. Eine weitere unangenehme Nebenwirkung ist der Blutdruckabfall; gleichzeitiger Alkoholkonsum verdoppelt dieses Risiko. Außerdem kann es in seltenen Fällen (< 0,2%) zu Ohnmachtsanfällen kommen. Wegen dieser Bewusstlosigkeit und auch der starken Übelkeit, die als Nebenwirkungen auftreten können, hatte sich die Zulassung im vergangenen Jahr verzögert. Wenn Überdosierungen in der Praxis häufig vorkommen, wird auch die Zahl dieser dosisabhängigen Nebenwirkungen ansteigen.

Copyright

Datenstand