Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir 

ATC-Code

J: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung

J05: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung

J05A: Direkt wirkende antivirale Mittel

J05AE: Proteasehemmer

Wirkungsmechanismus

Lopinavir hemmt wie die anderen Proteasehemmer die HIV-1-Protease. Die Hemmung dieser HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins und führt dadurch zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.

Pharmakokinetik

  • Resorption: Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt. Spitzenplasmakonzentrationen von Lopinavir werden etwa 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Fetthaltige Nahrung erhöht die Resorption. Zur Steigerung der Bioverfügbarkeit und zur Minimierung von Wirkstoffschwankungen sollte Kaletra® zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
  • Verteilung: Im Steady-state ist Lopinavir zu 98 bis 99% an Serumproteine gebunden.
  • Metabolismus: Lopinavir wird hauptsächlich und vollständig oxidativ durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. Die antivirale Wirkung von Kaletra®ist auf Lopinavir zurückzuführen.
  • Elimination: Nach Mehrfachgabe werden weniger als 3% der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Die effektive Halbwertszeit von Lopinavir bei einem 12-stündigen Dosisintervall liegt bei ungefähr 5 bis 6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance bei oraler Gabe bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

  • Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen: Die empfohlene Dosis für Kaletra® beträgt 2 x täglich 3 Weichkapseln, zu den Mahlzeiten eingenommen. Für Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken steht eine Lösung zum Einnehmen zur Verfügung. Hier beträgt die empfohlene Dosis 2 x täglich 5 ml (400/100 mg), zu den Mahlzeiten eingenommen.
  • Einsatz in der Kinderheilkunde (Kinder über 2 Jahre): Die empfohlene Dosis für Kaletra® bei Kindern mit einer Körperoberfläche von 1,3 m² und mehr beträgt 2 x täglich 3 Kapseln, zu den Mahlzeiten eingenommen. Bei Kindern mit einer Körperoberfläche unter 1,3 m² wird Kaletra®-Lösung zum Einnehmen empfohlen. Hier beträgt die empfohlene Dosis 2 x täglich 230/57,5 mg/m² bis zu einer maximalen Dosis von 400/100 mg 2 x täglich, zu den Mahlzeiten eingenommen. Bei einigen Kindern, die gleichzeitig mit Nevirapin oder Efavirenz behandelt werden, kann eine Dosis von 230/57,5 mg/m² nicht ausreichend sein. Bei diesen Patienten sollte eine Erhöhung der Dosis auf 300/75 mg/m² erwogen werden. Die Anwendung von Kaletra® wird bei Kleinkindern unter 2 Jahren aufgrund begrenzter Erfahrungen zur Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Pädiatrische Patienten sollten von Kaletra®-Lösung auf Weichkapseln umgestellt werden, sobald sie in der Lage sind, die Weichkapseln zu schlucken.
  • Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen ist bei der Anwendung Vorsicht geboten. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Kaletra®behandelt werden.
  • Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Kontraindikationen

  • Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz
  • Kaletra® darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimittel sind z. B. Astemizol, Terfenadin, Midazolam, Triazolam, Cisaprid, Pimozid, Amiodaron, Mutterkornalkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin).
  • Kaletra® sollte nicht mit anderen Arzneimitteln (z. B. Flecainid und Propafenon) verabreicht werden, deren Metabolisierung in hohem Ausmaß von CYP2D6 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen zu schwerwiegenden und/ oder lebensbedrohlichen Situationen führen können.
  • Patienten, die mit Kaletra® behandelt werden, dürfen keine Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, einnehmen, da bei gleichzeitiger Anwendung reduzierte Plasmakonzentrationen von Kaletra® erwartet werden können. Dies kann zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen.
  • Durch das erhöhe Intoxikationsrisiko, bedingt durch den Hilfsstoff Propylenglykol, ist Kaletra®-Lösung bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz und Patienten, die mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt werden, kontraindiziert.
  • Rifampicin darf nicht gemeinsam mit Kaletra® eingenommen werden, weil diese Kombination die Lopinavir-Konzentration stark senken und somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern kann.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien wurde die Sicherheit von Kaletra® an 612 Patienten untersucht. 442 dieser Patienten erhielten eine Dosis von 2 x täglich 400/100 mg (3 Kapseln). In manchen Studien wurde Kaletra® in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin eingenommen.

  •  Die häufigste Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Kaletra®-Therapie war Diarrhö, die bei 14% der Patienten auftrat und im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Intensität war. Innerhalb von 24 Wochen wurde bei 2,5% der nicht vorbehandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Bei Patienten (einschließlich solcher mit Hypertriglyceridämie), die Kaletra® erhielten, wurde über Pankreatitis berichtet. Des Weiteren wurden selten Verlängerungen des PR-Intervalls unter Kaletra®-Therapie beobachtet.
  •  Über die folgenden Nebenwirkungen von mittlerer bis schwerer Intensität mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Kaletra® wurde bei >= 2% der Patienten berichtet: Diarrhö (14%), Übelkeit (6%), Erbrechen (2%), Bauchschmerzen (2,5%), allgemeine Schwäche (4%), Kopfschmerzen (3%); veränderte Laborwerte: Glucose erhöht (2,5%), SGOT/AST erhöht (2%), SGPT/ALT erhöht (2%), GGT erhöht (9%), Gesamtcholesterin erhöht (8,5%) und Triglyceride erhöht (8%). Häufig (> 1%) kam es zu folgenden Nebenwirkungen: Blutkreislauf und lymphatisches System: Anämie, Leukopenie und Lymphadenopathie. Endokrines System: Cushing-Syndrom und Hypothyroidismus. Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: Avitaminose, Dehydratation, Ödeme, herabgesetzte Glucosetoleranz, Laktatazidose, Fettleibigkeit, periphere Ödeme sowie Gewichtsverlust. Nervensystem: ungewöhnliche Träume, Erregtheit, Amnesie, Angstzustände, Ataxie, Verwirrtheit, Depression, Schwindel, Dyskinesie, emotionale Labilität, Enzephalopathie, Hypertonus, Schlaflosigkeit, herabgesetzte Libido, Nervosität, Neuropathie, Parästhesie, periphere Neuritis, Schläfrigkeit, Denkstörungen sowie Tremor. Sinnesorgane: Sehstörungen, Augenleiden, Otitis media, Geschmacksstörungen und Tinnitus. Herz-Kreislauf-System: Hypertonie, Herzklopfen, Thrombophlebitis und Vaskulitis. Respirationstrakt: Bronchitis, Dyspnö, Lungenödem und Sinusitis. Verdauungstrakt: abnormaler Stuhl, Anorexie, Cholezystitis, Obstipation, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Dysphagie, Enterokolitis, Aufstoßen, Ösophagitis, Stuhlinkontinenz, Blähungen, gastrointestinale Beschwerden, Gastritis, Gastroenteritis, hämorrhagische Kolitis, gesteigerter Appetit, Pankreatitis, Sialadenitis, Stomatitis und ulzeröse Stomatitis. Haut und Hautanhang: Akne, Alopecia, trockene Haut, exfoliative Dermatitis, Furunkulose, makulopapulöses Exanthem, Nagelerkrankungen, Juckreiz, gutartige Neoplasmen der Haut, Hautverfärbungen, Exanthem und Schwitzen. Skelettmuskulatur: Arthralgie, Arthrose und Myalgie. Urogenitaltrakt: Abnormale Ejakulation, Gynäkomastie, Hypogonadismus (bei Männern), Nierensteine und Harnabnormalität. Sonstige: Rückenschmerzen, Brustschmerzen (teilweise substernal), Frösteln, Zysten, Gesichtsödeme, Fieber, grippale Symptome und Unwohlsein.
  • Das Profil der Nebenwirkungen bei Kindern über 2 Jahren ist mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Exanthem (2%) als einzige mittelschwere bis schwere arzneimittelbedingte Nebenwirkung wurde bei > 2% der Kinder berichtet, die über 24 Wochen eine Kombinationstherapie mit Kaletra® erhielten. Bei 1% der pädiatrischen Patienten wurde über eine allergische Reaktion, Obstipation, trockene Haut, Fieber, Hepatomegalie, Geschmacksstörung und Erbrechen berichtet. Die folgenden deutlichen Veränderung klinischer Laborwerte (Schweregrad 3 und 4) wurden bei >= 2% der pädiatrischen Patienten beobachtet: Bilirubin erhöht (3%), SGPT/ALT erhöht (4%), SGOT/AST erhöht (2%), Amylase erhöht (4%), Natrium erniedrigt (3%), Blutplättchen erniedrigt (4%) und Neutrophile erniedrigt (2%). Diese Nebenwirkungen traten häufig auf. Unter der Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung von CPK sowie das Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet. Antivirale Kombinationstherapien, einschließlich solcher Therapieschemata, die Proteasehemmer enthalten, wurde bei einigen Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfettes assoziiert. Proteasehemmer sind auch assoziiert mit Stoffwechselstörungen wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie. lm Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen der Fettumverteilung geachtet werden. Eine Messung der Serumlipide und Blutglucose sollte erwogen werden. Es ist derzeit nicht bekannt, auf welchem Mechanismus diese Ereignisse beruhen und welche Langzeitwirkungen, wie z. B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, sich daraus ergeben.

Wechselwirkungen

  • Lopinavir und Ritonavir sind Hemmer der Cytochrom P450-Isoform CYP3A4. Kaletra® darf, wie erwähnt, nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist, da es deren Plasmakonzentrationen erhöht. Diese Arzneimittel sind z. B. Astemizol, Terfenadin, Midazolam, Triazolam, Cisaprid, Pimozid, Amiodaron, Mutterkornalkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin). Auch die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin und Lovastatin werden überwiegend über CYP3A4 verstoffwechselt. Daher wird wegen eines erhöhten Myopathierisikos (einschließlich Rhabdomyolyse) die gleichzeitige Einnahme von Kaletra® mit Simvastatin und Lovastatin nicht empfohlen. Ebenso ist Vorsicht geboten und niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra® in Kombination mit Atorvastatin, welches in geringerem Ausmaß über CYP3A4 verstoffwechselt wird, gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.
  • In vitro hemmt Kaletra® CYP2D6 in geringerem Ausmaß als CYP3A4. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Deshalb sollte bis zum Vorliegen weiterführender Informationen Kaletra® nicht mit anderen Arzneimitteln (z. B. Flecainid und Propafenon) verabreicht werden, deren Metabolisierung in hohem Ausmaß von CYP2D6 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen zu schwerwiegenden und/ oder lebensbedrohlichen Situationen führen können.
  • Patienten, die mit Kaletra® behandelt werden, dürfen keine Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, einnehmen, da bei gleichzeitiger Anwendung reduzierte Plasmakonzentrationen von Kaletra® erwartet werden können. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer Induktion von CYP3A4 und kann zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen.
  • Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Kaletra® erhalten, gleichzeitig Sildenafil verschrieben wird. Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Kaletra® lässt einen wesentlichen Anstieg der SildenafilKonzentrationen erwarten und kann zu einem Anstieg der Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen, wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, führen.
  • Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra® mit Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z. B. Chlorphenamin, Chinidin, Erythromycin, Clarithromycin), geboten. Kaletra® kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zu einem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra® berichtet, weswegen ein möglicher kardialer Effekt von Kaletra® zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann.
  • Die Warfarin-Konzentration kann bei gleichzeitiger Einnahme mit Kaletra® verändert sein. Eine Überwachung der INR (International Normalised Ratio) wird empfohlen.
  • Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) induzieren die CYP3A4-Biotransformation und können dadurch die Lopinavir-Konzentration senken.
  • Rifampicin sollte nicht zusammen mit Kaletra® gegeben werden, da diese Kombination die Lopinavir-Konzentration erniedrigen und somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern kann.
  • Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin und Kaletra® wird eine Reduzierung der Rifabutindosis um 75% (d. h. jeden 2. Tag oder 3 u pro Woche 150 mg) empfohlen.
  • Bei gleichzeitiger Einnahme von Kaletra® können die Blutspiegel von Ciclosporin und Tacrolimus erhöht sein. Es ist empfehlenswert, die therapeutischen Konzentrationen häufiger und so lange zu überwachen, bis sich die Blutspiegel dieser Produkte stabilisiert haben.
  • Da die Ethinylestradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra® alternative oder zusätzliche Maßnahmen beim Einsatz von estrogenhaltigen oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.
  • Kaletra® senkt die Methadon-Plasmakonzentration. Eine Überwachung der Plasmakonzentration von Methadon wird deshalb empfohlen. Antiretrovirale Substanzen: Es wird empfohlen, Didanosin auf nüchternen Magen einzunehmen. Deshalb sollte Didanosin 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach Kaletra® (welches zu einer Mahlzeit eingenommen wird) eingenommen werden. Die magensaftresistente Darreichungsform von Didanosin sollte frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Kaletra® induziert die Glukuronidierung und kann daher zu einer Senkung der Zidovudin- und AbacavirPlasmakonzentrationen führen. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist noch nicht bekannt. Studienergebnisse an HIV-positiven pädiatrischen Patienten zeigten ein Absinken der Lopinavir-Konzentration bei gleichzeitiger Gabe von Nevirapin. Es wird erwartet, dass dieser Effekt von Nevirapin bei HIV-positiven erwachsenen Patienten ähnlich ist und die Lopinavir-Konzentration erniedrigt sein kann. Basierend auf klinischer Erfahrung sollte eine Dosiserhöhung von Kaletra® auf 2 x täglich 533/133 mg (4 Kapseln) bei gleichzeitiger Gabe mit Nevirapin in Erwägung gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Efavirenz und zwei nukleosidischen Reverse-TranskriptaseHemmern bei Patienten, die mit mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, zeigte bei einer Dosiserhöhung (um 33,3%) von 2 x täglich 400/100 mg (3 Kapseln) auf 2 x täglich 533/133 mg (4 Kapseln) ähnliche Lopinavir-Plasmakonzentrationen, verglichen mit bereits vorliegenden Daten von 2 x täglich 400/100 mg Kaletra®. Eine Dosiserhöhung von 2 x täglich 400/100 mg (3 Kapseln) Kaletra® auf 2 x täglich 533/133 mg (4 Kapseln) sollte bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten, da diese Dosisanpassung für einige Patienten unzureichend sein kann. Es ist zu erwarten, dass Kaletra® die Konzentrationen der HIV-Proteasehemmer Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir erhöhen kann. Pharmakokinetische Daten von Probanden nach einer Einzelgabe von Indinavir und Saquinavir und vorhergehender Einnahme von 2 x täglich 400/100 mg Kaletra® über mindestens 10 Tage wurden mit historischen Daten von HIV-infizierten Patienten verglichen. Basierend auf diesem Vergleich kann die Kombination von 2 x täglich 400/100 mg Kaletra® mit 2 x täglich 600 mg Indinavir und 2 x täglich 800 mg Saquinavir zu einer vergleichbaren AUC und höherem Cmin als bei den etablierten Dosierungsschemata führen. Werden zusätzlich 2 x täglich 100 mg Ritonavir verabreicht, so wird, verglichen mit 2 x täglich 400/100 mg (3 Kapseln) Kaletra®, die AUC bzw. Cmin von Lopinavir um 33 bzw. 64% erhöht. Es gibt zur Zeit keine geeigneten Dosisempfehlungen zur Kombination von Proteasehemmern mit Kaletra® im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • Lopinavir und Ritonavir werden überwiegend über die Leber metabolisiert und eliminiert, sodass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Bei dieser Patientengruppe liegen keine spezifischen Untersuchungsergebnisse vor, und es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
  • Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden erhöhte Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht erwartet. Durch die hohe Eiweißbindung von Lopinavir und Ritonavir können die beiden Wirkstoffe durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse wahrscheinlich nicht ausreichend eliminiert werden.
  • Das Risiko eines Anstiegs der Transaminasewerte scheint bei Patienten mit Hepatitis B oder C erhöht zu sein. Somit ist hier bei der Gabe von Kaletra® Vorsicht geboten.
  • Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.
  • Die Behandlung mit Kaletra® führte zu, manchmal auffällig, erhöhten Gesamtcholesterin- sowie Triglyceridspiegeln. Daher sollten Triglycerid- und Cholesterinspiegel vor Beginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie kontrolliert werden. Besondere Vorsicht muss bei Patienten mit hohen Basiswerten in der Vorgeschichte gelten. Veränderte Lipidwerte sind entsprechend zu behandeln.
  • Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra® einnehmen, berichtet, einschließlich derjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienten eine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege oder Pankreatitis. Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra® unterbrochen werden.
  • Ein neues Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie sowie eine Verschlechterung eines bereits bestehenden Diabetes mellitus wurde bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, beobachtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend, und in einigen Fällen trat auch eine Ketoazidose auf. Bei vielen dieser Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder. Einige dieser Patienten mussten mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
  • Eine antivirale Kombinationstherapie, einschließlich Therapieschemata, die Proteasehemmer enthalten, wurde bei einigen Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfettes assoziiert. Proteasehemmer sind auch mit Stoffwechselstörungen, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchungen muss auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide und Blutglucose sollte erwogen werden. Es ist derzeit nicht bekannt, auf welchen Mechanismen diese Ereignisse beruhen. Auch die sich daraus ergebenden Langzeitwirkungen, z. B. ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, sind nicht bekannt.
  • Kaletra® kann keine Heilung von der HIV-Infektion oder AIDS bewirken. Das Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere Personen wird durch Kaletra® nicht verringert.
  • Zur Salvage-Therapie von Patienten, bei denen die Kaletra®-Therapie versagt, sind die Erfahrungen begrenzt. Derzeit laufende Studien sollen mögliche Salvage-Therapieschemata (mit z. B. Amprenavir oder Saquinavir) aufzeigen. Zurzeit liegen auch nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra® bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten vor.
  • Die Anwendung von Kaletra® wird bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen, da zur Sicherheit und Wirksamkeit nur begrenzt Erfahrungen vorliegen.
  • Kaletra®-Weichkapseln enthalten den Hilfsstoff Gelborange S [E110], der allergische Reaktionen auslösen kann. Diese allergischen Reaktionen treten bei jenen Patienten auf, die auch auf Acetylsalicylsäure allergisch reagieren.
  • Kaletra®-Lösung zum Einnehmen: Bei Patienten, die die Lösung einnehmen, sollte auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit potenziellem Bezug zu Propylenglykol geachtet werden (z. B. Krampfanfälle, Stupor, Tachykardie, Hyperosmolarität, Laktatazidose, Nierenversagen, Hämolyse). Dies sollte insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder einer gesteigerten Fähigkeit zur Verstoffwechselung von Propylenglykol (z. B. bei Patienten asiatischer Herkunft) erfolgen.
  • Neben Propylenglykol enthält Kaletra®-Lösung auch Ethanol (24% w/w). Ethanol kann die Effekte anderer Arzneimittel verändern oder erhöhen.
  • Wird Kaletra®-Lösung gemäß den Dosisempfehlungen eingenommen, so enthält jede Dosis bis zu 0,8 g Fructose und kann bei vererbter Fructoseintoleranz ungeeignet sein. Jede Dosis Kaletra®-Lösung enthält ferner bis zu 0,3 g Glycerin. Bei versehentlich hohen Dosen kann dies zu Kopfschmerzen und gastrointestinalen Beschwerden führen. Macrogolglycerolricinoleat und Kalium sind ebenfalls in Kaletra®-Lösung enthalten, und versehentlich hohe Dosen können zu gastrointestinalen Beschwerden führen. Bei Patienten mit einer kaliumarmen Diät ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft und Stillzeit

Erfahrungen zur Anwendung von Kaletra® bei Schwangeren liegen nicht vor. Studien an Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität. Das potenzielle Risiko für die Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt. Kaletra® darf daher während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob diese Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergehen. Um eine Übertragung der HIV-Infektion auf ihre Kinder zu vermeiden, dürfen HIV-infizierte Mütter auf keinen Fall stillen.

Handelspräparat Kaletra® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Kaletra® Weichkapseln: 1 Weichkapsel enthält: 133,3 mg Lopinavir in Kombination mit 33,3 mg Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik.

Hilfsstoffe:

Ölsäure, Propylenglykol, Macrogolglycerolricinoleat, gereinigtes Wasser. Kapselhülle: Gelatine, wasserfreies flüssiges Sorbitol (Mischung aus Sorbitol, Sorbitolanhydriden und Mannitol), Glycerol, Titandioxid (E 171), Farbstoff E 110 (gelborange), mittelkettige Triglyceride, Lecithin.

Die schwarze Druckfarbe enthält: Propylenglykol, schwarzes Eisen (11,111)oxid (E 172), Poly(phthalsäure-co-vinylacetat), Macrogol 400, Ammoniumhydroxid.

Kaletra®-Lösung zum Einnehmen: 5 ml enthalten 400 mg Lopinavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik.

Hilfsstoffe:

Ethanol (42% m/m), Maissirup mit hohem Fructoseanteil, Propylenglykol, gereinigtes Wasser, Glycerin, Povidon, Magnasweet-100 (Mischung aus Ammoniumdihydrogenglycyrrhizinat und Glycerin), Vanillearoma (enthält: p-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzaldehyd, Vanillinsäure, Vanillin, Heliotropin, Ethylvanillin), hydriertes Poly(oxyethylen)-40-rizinusöl, Baumwollzuckeraroma (enthält: Ethylmaltol, Ethylvanillin, Acetoin, Dihydrocumarin, Propylenglykol), Acesulfam-Kalium, Saccharin-Natrium, Natriumchlorid, Pfefferminzöl, Natriumcitrat, Citronensäure, Menthol

Packungsgrößen, Preise, PZN

2 x 90 Weichkapseln (N 1), DM 1459,63, PZN 1587527;
5 x 60 ml Lösung (N 2), DM 1459,63, PZN 1587510

Indikation

Kaletra® ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren angezeigt.

Dosierung

Erwachsene: 2 x täglich 3 Weichkapseln zu den Mahlzeiten; Lösung zum Einnehmen 2 x täglich 5 ml (400/100 mg) zu den Mahlzeiten. Kinder mit einer Körperoberfläche von 1,3 m² und mehr: 2 x täglich 3 Kapseln zu den Mahlzeiten; Kinder mit einer Körperoberfläche unter 1,3 m²: Lösung zum Einnehmen 2 x täglich 230/57,5 mg/m² bis zu einer maximalen Dosis von 400/100 mg 2 x täglich zu den Mahlzeiten

Kontraindikationen

Schwere Leberinsuffizienz; gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt (z. B. Astemizol, Terfenadin, Midazolam, Triazolam, Cisaprid, Pimozid, Amiodaron, Mutterkornalkaloide); gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, deren Metabolisierung in hohem Ausmaß von CYP2D6 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen zu schwerwiegenden und/ oder lebensbedrohlichen Situationen führen können; gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut und Rifampicin. Lösung: Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und Patienten, die mit Disulfiram oder Metronidazol behandelt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Diarrhö (14%), Übelkeit (6%), Erbrechen (2%), Bauchschmerzen (2,5%), allgemeine Schwäche (4%), Kopfschmerzen (3%), veränderte Laborwerte (2 - 8%)

Wechselwirkungen

Kaletra® darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, deren Clearance stark von CYP3A4 abhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Kaletra® darf ferner nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, eingenommen werden. Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Kaletra® lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentrationen erwarten und kann zu einem Anstieg der Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen führen. Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra® mit Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QTIntervalls induzieren können, geboten. Da die Ethinylestradiolspiegel erniedrigt sein können, müssen bei Kombinationstherapie mit Kaletra® alternative oder zusätzliche Maßnahmen beim Einsatz von estrogenhaltigen oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten. Hämophile Patienten müssen auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden. Triglycerid- und Cholesterinspiegel sollten vor Beginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie kontrolliert werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Pankreatitis. Ein neues Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie sowie eine Verschlechterung eines bereits bestehenden Diabetes mellitus wurde bei Patienten, die mit Proteasehemmern behandelt wurden, beobachtet. Im Rahmen der klinischen Untersuchungen muss auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden.

 

Kurz zusammengefasst 

Kaletra® ist ein neues Arzneimittel gegen die HIV-Infektion, das als Hauptwirkstoff den neuen Proteasehemmer Lopinavir enthält. Ritonavir wurde in einer geringen Menge zugesetzt, um den raschen Abbau von Lopinavir durch Cytochrom-P450 3A4 zu verhindern und so dessen Plasmaspiegel zu erhöhen. Lopinavir ist nach Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Amprenavir der sechste Proteasehemmer, der bei uns auf den Markt kommt. Kaletra® ist nur in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Erwachsenen und Kindern über zwei Jahren angezeigt. Die Kombination wurde in zahlreichen Studien an vorbehandelten und an unbehandelten Patienten untersucht. Bei nicht vorbehandelten, also antiretroviral naiven Patienten, die mit einer Therapie begonnen haben, konnte bislang trotz über drei Jahren Beobachtungszeit keine Resistenzentwicklung gegenüber Kaletra® beobachtet werden. Bislang haben sich Resistenzen nur bei Patienten entwickelt, die bereits mit Proteasehemmern vorbehandelt waren. Je mehr genotypische Proteasemutationen bei stark vorbehandelten Patienten vorhanden sind, desto geringer ist der nachfolgende virologische Therapieerfolg mit Kaletra®. Deshalb sollte bei vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen vor der Anwendung von Kaletra® die virologische Resistenz untersucht werden.

Die Nebenwirkungsraten sind mit denen anderer Proteasehemmer vergleichbar. Am häufigsten litten die Patienten unter leichten gastrointestinalen Beschwerden, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Die Substanz wird gut vertragen, hat aber vermutlich einen starken Einfluss auf die Blutfettwerte. Teilweise waren die Triglycerid- und Cholesterolwerte sowie die Leberwerte deutlich erhöht. Da die Kombination aus Lopinavir und Ritonavir hauptsächlich über CYP3A4 verstoffwechselt wird, muss mit zahlreichen Wechselwirkungen gerechnet werden. Kaletra® darf deshalb unter anderem nicht zusammen mit Flecainid, Propafenon, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Ergotaminen, Lovastatin, Simvastatin, Johanniskraut-Präparaten, Rifampicin, Midazolam oder Triazolam gegeben werden.

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