Darbepoetin alfa

ATC-Code

B: Blut und blutbildende Organe

B03: Antianämika

B03X: Andere Antianämika

B03XA: Andere Antianämika

B03XA02: Darbepoetin alfa

Wirkungsmechanismus

Menschliches Erythropoetin ist ein endogenes Glykoproteinhormon, das der wichtigste Regulator der Erythropoese ist. Das Hormon interagiert spezifisch mit dem Erythropoetin-Rezeptor auf den erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark.

Erythropoetin wird primär von der Niere gebildet und von ihr den Veränderungen der Sauerstoffsättigung im Gewebe entsprechend reguliert. Die Kohlenhydratanteile von Erythropoetin enthalten Sialinsäure. Durch diese Kohlenhydratketten wird der Abbau von Erythropoetin und damit die Serum-Clearance bestimmt. Das rekombinante Darbepoetin alfa stimuliert die Erythropoese durch denselben Mechanismus wie das endogene Hormon. Darbepoetin alfa hat fünf stickstoffgebundene Kohlenhydratketten, während das endogene Hormon und die rekombinanten humanen Erythropoetine (r-HuEPO) über drei derartige Ketten verfügen. Die zusätzlichen Zuckerreste unterscheiden sich molekular nicht von denen des endogenen Hormons. Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratanteils hat Darbepoetin alfa eine längere terminale Halbwertszeit als r-HuEPO und infolgedessen eine größere In-vivo-Aktivität. Trotz dieser Veränderungen behält Darbepoetin die sehr enge Spezifizität für den Erythropoetinrezeptor - ebenso wie für r-HuEPO nachgewiesen - bei.

Hintergrundinformation

Erythropoetin
Der gesunde Organismus produziert in der Niere das Hormon Erythropoetin. Dieses Hormon induziert im roten Knochenmark die Bildung roter Blutkörperchen, auch Erythropoese genannt. Wenn die Nierenfunktion eingeschränkt ist, wird zu wenig Erythropoetin gebildet, und somit entstehen zu wenige Erythrozyten für die Sauerstoffversorgung des Organismus. Als Folge kommt es zu einer Anämie, der Patient fühlt sich müde und ist körperlich und geistig nicht mehr leistungsfähig. Patienten mit chronischem Nierenversagen entwickeln bereits in einem frühen Stadium ihrer Erkrankung eine renale Anämie. Früher waren zur Behandlung der Anämie bei Dialysepatienten regelmäßige Bluttransfusionen erforderlich.

1985 wurde das gentechnisch hergestellte Hormon Erythropoetin in ersten klinischen Studien beim Menschen eingesetzt. 1987 wurden nahezu zeitgleich zwei Arbeiten publiziert, die die dramatische Besserung der Blutarmut von Dialysepatienten nach der Anwendung von rekombinantem, humanem Erythropoetin (r-HuEPO) beschrieben. Seit 1989 wird rekombinantes humanes Erythropoetin (r-HuEPO) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz parallel zur Dialysebehandlung eingesetzt. Die Patienten fühlen sich unter der Therapie mit Erythropoetin deutlich leistungsfähiger, können zum Teil wieder ihre Arbeit aufnehmen und ermüden nicht so schnell.

In den letzten zehn Jahren wurde die Anwendungsweise und Dosierung von rekombinantem Erythropoetin optimiert. Im Schnitt sind dreimal wöchentlich subkutane Injektionen notwendig. Erythropoetin kann auch intravenös verabreicht werden, dann sind allerdings um 25 bis 30% höhere Mengen erforderlich. Zusätzlich sollte die Blutbildung durch die Einnahme von Eisenpräparaten und Vitamin C unterstützt werden.

Pharmakokinetik

Aufgrund seines erhöhten Kohlenhydratgehalts bleibt der Spiegel von Darbepoetin alfa im Blutkreislauf für eine längere Zeit über der minimalen, die Erythropoese stimulierenden Konzentration als bei der äquimolaren Dosis von r-HuEPO. Daher kann Darbepoetin alfa seltener verabreicht werden, um das gleiche biologische Ziel zu erreichen.

Die terminale Halbwertszeit von Darbepoetin alfa liegt nach intravenöser Gabe bei 21 Stunden (Standardabweichung [SD] 7,5) und nach subkutaner Gabe bei 49 Stunden (SD 15,2). Die Clearance von Darbepoetin alfa beträgt 1,9 ml/Stunde/kg (SD 0,56), und das Verteilungsvolumen entspricht ungefähr dem Plasmavolumen (50 ml/kg). Die Bioverfügbarkeit beträgt bei subkutaner Verabreichung 37%. Bei beiden Applikationsarten wurde in klinischen Studien eine minimale Akkumulation beobachtet.

In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass die renale Clearance sehr gering ist (bis zu 2% der Gesamtclearance) und die Serumhalbwertszeit nicht beeinflusst.

Darbepoetin alfa unterliegt einem extensiven Metabolismus, und zwar vermutlich über Sialidasen mit nachfolgendem Abtransport der desialylierten Form über die Leber.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Darbepoetin alfa kann entweder subkutan oder intravenös als einzelne Injektion einmal pro Woche angewendet werden. Einige Patienten wurden auch erfolgreich mit zweiwöchentlichen Anwendungen behandelt.Die subkutane Verabreichung ist bei Patienten, die keine Hämodialyse erhalten, vorzuziehen, um die Punktion peripherer Venen zu vermeiden. Ziel der Behandlung ist eine Erhöhung des Hämoglobinwertes auf über 11 g/dl (6,8 mmol/l). Ein Anstieg des Hämoglobinwertes um mehr als 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) innerhalb von vier Wochen bzw. ein Hämoglobinwert über 14 g/dl (8,7 mmol/l) ist zu vermeiden.

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Patienten individuell unterschiedlich ansprechen können. Dennoch muss den unten aufgeführten Empfehlungen sowohl bei Erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten initial gefolgt werden und die Dosierung erst dann entsprechend der klinischen Indikation angepasst werden.

Die Behandlung mit Aranesp® besteht aus zwei Phasen, der Korrekturphase und der Erhaltungsphase:

Korrekturphase: Die Anfangsdosis liegt bei subkutaner oder intravenöser Verabreichung bei 0,45 µg/kg Körpergewicht als einzelne Injektion einmal pro Woche. Steigt der Hämoglobinwert daraufhin nur unzureichend an (weniger als 1 g/dl [0,6 mmol/l] innerhalb von vier Wochen), ist die Dosis um ca. 25% zu erhöhen. Eine Erhöhung der Dosis darf nicht mehr als einmal in 4 Wochen vorgenommen werden. Steigt der Hämoglobinwert innerhalb von vier Wochen dagegen um mehr als 2,5 g/dl (1,6 mmol/l), ist die Dosis - je nach Höhe des Anstiegs um 25 bis 50% zu reduzieren. Wenn der Hämoglobinwert 14 g/dl (8,7 mmol/l) überschreitet, ist die Therapie so lange zu unterbrechen, bis er auf unter 13 g/dl (8,1 mmol/l) gefallen ist. Danach sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden. Der Hämoglobinwert ist in wöchentlichen bzw. zweiwöchentlichen Abständen zu überprüfen, bis er stabil ist. Danach kann der Hämoglobinwert in regelmäßigen Abständen bestimmt werden.
Erhaltungsphase: Die genaue Zielhämoglobinkonzentration über 11 g/dl (6,8 mmol/l) muss für jeden Patienten individuell festgelegt werden. Ist eine Dosisanpassung zur Aufrechterhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes erforderlich, wird eine Anpassung der Dosis um ca. 25% empfohlen. Überschreitet der Hämoglobinwert 14 g/dl (8,7 mmol/l), ist die Therapie so lange zu unterbrechen, bis er auf unter 13 g/dl (8,1 mmol/l) gefallen ist. Dann sollte die Behandlung mit einer Dosis, die ca. 25% unter der zuvor verabreichten Dosis liegt, wieder aufgenommen werden. Nach jeder Dosisanpassung ist der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. zweiwöchentlich zu bestimmen. Änderungen in der Dosierung sollten in der Erhaltungsphase der Behandlung nicht öfter als alle zwei Wochen vorgenommen werden. Bei einer Änderung der Applikationsart muss weiterhin dieselbe Dosis wie bisher verwendet werden und der Hämoglobinwert wöchentlich bzw. zweiwöchentlich kontrolliert werden, sodass entsprechende Dosisanpassungen zur Erhaltung des gewünschten Hämoglobinwertes durchgeführt werden können.
Umstellung auf Aranesp®: Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass Patienten, die r-HuEPO zwei- oder dreimal pro Woche erhalten, auf eine Aranesp®Verabreichung einmal pro Woche und Patienten, die r-HuEPO einmal pro Woche erhalten, auf eine zweiwöchentliche Aranesp®-Verabreichung umgestellt werden können. Die Anfangsdosis von Aranesp® kann bestimmt werden durch Division der wöchentlichen Gesamtdosis von r-HuEPO (IE/Woche) durch 200. Wegen individueller Schwankungsmöglichkeiten muss, wie erwähnt, die Einstellung der optimalen therapeutischen Dosis bei jedem Patienten individuell erfolgen. Wird von r-HuEPO auf Aranesp® umgestellt, muss die gleiche Applikationsart gewählt werden, und der Hämoglobinwert muss wöchentlich oder zweiwöchentlich kontrolliert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Darbepoetin alfa, r-HuEPO oder einen der sonstigen Bestandteile, schwer kontrollierbarer Bluthochdruck.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Aranesp® wurde auf der Grundlage einer integrierten Sicherheitsdatenbank evaluiert, die auf Daten von rund 1600 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz basiert, die Aranesp® bis zu 24 Monate lang erhielten. Die Daten aus kontrollierten Studien schlossen 1578 Patienten, die Darbepoetin alfa erhielten, und 591 Patienten, die r-HuEPO erhielten, ein. Insgesamt lag der Anteil der Patienten, welche die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse beendeten, bei 2% für Darbepoetin alfa und 4% für r-HuEPO. Nebenwirkungen, die auf eine Behandlung mit Darbepoetin alfa zurückzuführen sind, schließen Bluthochdruck und Shunt-Thrombosen ein. In der integrierten Sicherheitsdatenbank stand jedoch keines dieser Ereignisse mit dem Hämoglobinspiegel (< 12 versus > 12 g/dl) oder der Anstiegsrate des Hämoglobins (< 1, 1 bis < 2, 2 bis < 3 und > 3 g/dl Hämoglobin pro 4-wöchentlichem Intervall) im Zusammenhang.

Schmerzen an der Einstichstelle, die der Behandlung zugeschrieben wurden, wurden in Studien, in welchen Aranesp® als subkutane Injektion verabreicht wurde, berichtet. Diese wurden im Vergleich zu r-HuEPO häufiger beobachtet. Häufige (> 1%, < 10%) Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien mit der Behandlung mit Aranesp® in Zusammenhang gebracht wurden:

Kopfschmerzen (plötzlich auftretende, stechende, migräneartige Kopfschmerzen, Verwirrtheit oder Anfälle können Warnsignale für einen plötzlichen Blutdruckanstieg sein. Ein Anstieg des Blutdrucks oder die Verschlechterung eines bestehenden Bluthochdrucks ist auch ohne diese Symptome möglich.)
Bluthochdruck
Thrombose des Gefäßzugangs (häufiger bei niedrigem Blutdruck oder Fistelproblemen)
Schmerzen an der Einstichstelle. Die Beschwerden an der Einstichstelle sind im Allgemeinen leicht und vorübergehend und treten überwiegend nach der ersten Injektion auf. Alle anderen mit der Behandlung in Zusammenhang stehenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einer Häufigkeit von 1% oder weniger beobachtet (gelegentlich oder selten), in der Mehrzahl waren sie leicht bis mäßig im Schweregrad und waren in Übereinstimmung mit den Co-Morbiditäten, die für diese Patientenpopulation zu erwarten sind.

Wechselwirkungen

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf Aranesp® nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder als Infusion zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben werden.Die bisher vorliegenden klinischen Ergebnisse weisen auf keinerlei Wechselwirkung von Darbepoetin alfa mit anderen Substanzen hin. Da jedoch Ciclosporin an Erythrozyten gebunden wird, besteht potenziell die Möglichkeit einer Wechselwirkung. Wird Darbepoetin alfa zusammen mit Ciclosporin angewendet, müssen die Blutspiegel von Ciclosporin kontrolliert und die Ciclosporindosis dem steigenden Hämoglobinwert angepasst werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Zur Sicherstellung einer effektiven Erythropoese muss bei allen Patienten der Eisenstatus vor und während der Behandlung bestimmt werden. Eine zusätzliche Eisengabe wird bei allen Patienten empfohlen, deren Serumferritinwert unter 100 µg/l bzw. deren Transferrinsättigung unter 20% liegt.Obwohl ein Nicht-Ansprechen auf die Aranesp®-Therapie selten ist, sollte in diesem Fall unverzüglich nach den ursächlichen Faktoren gesucht werden. Ein Mangel an Folsäure oder Vitamin B12 reduziert die Wirksamkeit von Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen und muss daher korrigiert werden. In ähnlicher Weise können schwere Aluminiumtoxizität, zwischenzeitlich auftretende Infektionen, entzündliche oder traumatische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse oder eine Knochenmarkfibrose das Ansprechen der Erythropoese beeinträchtigen.

Der Blutdruck muss bei allen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz kontrolliert werden, und zwar vor allem zu Beginn einer Aranesp®-Therapie. Patienten müssen über die Einhaltung einer antihypertensiven Arzneimitteltherapie und der Diätvorschriften aufgeklärt werden. Ist der Blutdruck trotz Einleiten entsprechender Maßnahmen schwer kontrollierbar, kann der Hämoglobinwert möglicherweise durch eine Reduktion oder durch Aussetzen der Aranesp®-Dosis gesenkt werden.

Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen und klinisch evidenter ischämischer Herzerkrankung oder dekompensierter Herzinsuffizienz muss der Zielhämoglobinwert individuell bestimmt werden.

Ein oberer Grenzwert von 12 g/dl sollte bei diesen Patienten angestrebt werden, es sei denn, schwere Symptome, wie z. B. Angina pectoris, machen ein anderes Vorgehen notwendig.

Eine aktive Lebererkrankung war ein Ausschlusskriterium in allen Aranesp®Studien, daher sind keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verfügbar. Da vermutlich die Leber der Haupteliminationsweg für Aranesp® und r-HuEPO ist, muss Aranesp® bei Patienten mit Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Die Serum-Kaliumspiegel müssen während der Aranesp®-Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Nach Aranesp®-Gabe wurde bei wenigen Patienten eine Kaliumerhöhung berichtet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden.

Wenn ein erhöhter oder steigender Kalium-Spiegel beobachtet wird, muss eine Unterbrechung der Aranesp®-Gabe in Betracht gezogen werden, bis sich der Spiegel normalisiert hat.

Auch bei Patienten mit Sichelzellenanämie oder Epilepsie muss Aranesp® mit Vorsicht angewendet werden.

Die missbräuchliche Anwendung von Aranesp® durch gesunde Personen kann zu einem übermäßigen Anstieg des Hämatokrits führen. Dies kann mit lebensbedrohlichen Komplikationen des kardiovaskulären Systems verbunden sein.

Schwangerschaft und Stillzeit

Für Darbepoetin alfa sind keine klinischen Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft verfügbar. Studien bei Tieren geben keine Hinweise auf eine direkte schädigende Wirkung in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Die Verordnung für Schwangere sollte mit Vorsicht erfolgen.

Da keine klinischen Erfahrungen mit stillenden Frauen vorliegen, darf Darbepoetin alfa in der Stillzeit nicht angewendet werden. Wenn eine Aranesp®Therapie absolut indiziert ist, muss das Stillen beendet werden.

Handelspräparat Aranesp®

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 Fertigspritze Aranesp 10/15/20/30/ 40/50/60/80/100 bzw. 150 Mikrogramm Injektionslösung enthält 10 µg/0,4 ml; 15 µg/0,375 ml; 20 µg/0,5 ml; 30 µg/0,3 ml; 40 µg/0,4 ml; 50 µg/0,5 ml; 60 µg/0,3 ml; 80 µg/0,4 ml; 100 µg/0,5 ml bzw. 150 µg/0,3 ml Darbepoetin alfa gentechnisch hergestellt aus der chinesischen Hamsterzellinie (CHO-K1-Zellen).

Hilfsstoffe:

Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise, PZN

10 Mikrogramm: 4 Fertigspritzen, EUR 160,81, PZN 1528223;
15 Mikrogramm: 4 Fertigspritzen, EUR 241,21, PZN 1528269;
20 Mikrogramm: 4 Fertigspritzen, EUR 321,61, PZN 1528281;
30 Mikrogramm: 4 Fertigspritzen, EUR 482,42, PZN 1528298;
40 Mikrogramm: 4 Fertigspritzen, EUR 643,22, PZN 1528306;
50 Mikrogramm: 4 Fertigspritzen, EUR 804,03, PZN 1528312;
60 Mikrogramm: 4 Fertigspritzen, EUR 940,67, PZN 1528329;
80 Mikrogramm: 4 Fertigspritzen, EUR 1208,50, PZN 1528341;
100 Mikrogramm: 4 Fertigspritzen, EUR 1476,33, PZN 1528358;
150 Mikrogramm: 4 Fertigspritzen, EUR 2145,93, PZN 1528364.

Indikation

Zur Behandlung der Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und Kindern ab 11 Jahren.

Dosierung

Die Startdosis liegt bei 0,45 µg/kg KG pro Woche.Nach Erreichen des individuellen Hämoglobin-Zielwertes schließt sich eine

Erhaltungstherapie an.

Kontraindikationen

Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck

Unerwünschte Wirkungen

Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Thrombose des Gefäßzugangs, Schmerzen an der Einstichstelle

Wechselwirkungen

Bisher keine Hinweise auf Wechselwirkungen von Aranesp® mit anderen Substanzen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Aranesp® muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Lebererkrankungen, Sichelzellenanämie oder Epilepsie. Die Wirksamkeit ist bei Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel reduziert, die Dosis muss daher korrigiert werden. Bei allen Patienten mit einem Serumferritinwert < 100 µg/l bzw. Transferrinsättigung < 20% wird die Supplementation von Eisen empfohlen. Vor allem zu Beginn einer Aranesp®-Therapie sollte der Blutdruck kontrolliert werden. Die missbräuchliche Anwendung bei Gesunden kann zu einem übermäßigen Anstieg des Hämatokrits führen, was mit lebensbedrohlichen Komplikationen des kardiovaskulären Systems verbunden sein kann.

Literatur

Egrie, J. C, J. K: Browne: Development and chracterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP). Br. J. of Cancer 84 (Suppl.), 3 - 10 (2001).

Macdougall, I. C.: Novel erythropoiesis stimulating protein. Seminars in Nephrology 20 (No. 4), 375 - 381 (2000).

Macdougall, I. C., et al.: Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin alfa in dialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 10, 2392 - 2395 (1999).

Kurz zusammengefasst

Das Erythropoetin-Analogon Darbepoetin alfa (novel erythrocyte stimulating protein, NESP, Aranesp®) wird zur Behandlung der Anäie bei chronischer Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und Kindern ab 11 Jahren eingesetzt. Bisher standen für diese Indikation die gentechnisch hergestellten Erythropoetine Epoetin alfa (Erypo®) und Epoetin beta (NeoRecormon®) zur Verfügung. Wie das körpereigene Glykoprotein regt auch Darbepoetin alfa die Proliferation und Differenzierung von Erythrozyten-Vorstufen an.

Darbepoetin alfa unterscheidet sich vom rekombinanten humanen Erythropoetin lediglich durch zwei zusätzliche Kohlenhydratketten: Es enthält fünf (statt drei) dieser Seitenketten. Durch den erhöhten Kohlenhydratanteil verlängert sich die terminale Halbwertszeit auf 21 Stunden nach intravenöser und 49 Stunden nach subkutaner Gabe. Damit hat die neue Substanz eine zwei- bis dreifach längere Wirkdauer als rekombinantes Erythropoetin, und die Applikationsfrequenz kann deutlich reduziert werden. Bei Patienten, die dreimal wöchentlich rekombinantes Erythropoetin erhalten haben, reicht eine intravenöse Spritze des neuen Darbepoetin alfa pro Woche aus. Patienten, die vorher einmal wöchentlich rekombinantes Erythropoetin injiziert haben, können sogar bei gleicher Wirksamkeit auf eine zweiwöchentliche Anwendung umgestellt werden. Im Gegensatz zum rekombinanten Erythropoetin gibt es bei Darbepoetin alfa keinen Unterschied bei subkutaner und intravenöser Applikation. Die Nebenwirkungen waren bei rekombinantern Erythropoetin und Darbepoetin vergleichbar. Insbesondere die häufigsten Nebenwirkungen, wie Blutdruckanstieg und Shuntthrombosen, traten unter der Therapie mit Darbepoetin nicht häufiger auf.

Neben den Dialysepatienten sollen in Zukunft auch Tumorpatienten und Patienten nach einer Knochenmarktransplantation von der neuen Substanz profitieren. Derzeit wird in einer Phase-III-Studie die Anwendung gegen die Anämie bei Krebspatienten untersucht, die zu alt sind, um eine Chemotherapie zu erhalten. Auch die Anwendung bei gastrointestinalen Erkrankungen und bei der HIVbedingten Anämie wird derzeit erprobt.

Ein Problem ist die missbräuchliche Anwendung bei Gesunden zum Doping. Darbepoetin alfa ist allerdings wegen seiner langen Halbwertszeit gut nachweisbar. Bei missbräuchlicher Anwendung kann der Hämatokrit übermäßig ansteigen, was zu lebensbedrohlichen Komplikationen des kardiovaskulären Systems führen kann.

Darbepoetin alfa