Zoledronsäure
Zoledronsäure
ATC-Code
M: Muskel- und Skelettsystem
M05: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen
M05B: Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation
M05BA: Bisphosphonate
M05BA08: Zoledronsäure
Wirkungsmechanismus
Zoledronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate und wirkt spezifisch am Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Knochenresorption. Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinität zum Knochenmineral bedingt. Der genaue molekulare Wirkungsmechanismus, der zur Hemmung der Osteoklastenaktivität führt, ist bisher jedoch nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tier hemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder die mechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.
Pharmakokinetik
Zoledronsäure wird innerhalb von 5 bis 15 Minuten infundiert. Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 22%. Die Ausscheidung verläuft triphasisch: Eine schnelle biphasische Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von 0,23 und 1,76 Stunden wird gefolgt von einer langdauernden Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 167 Stunden. Zoledronsäure wird nicht metabolisiert und unverändert über die Nieren ausgeschieden. Innerhalb der ersten 24 Stunden werden 44 +/- 18% der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden, während die Restmenge prinzipiell am Knochengewebe gebunden ist. Aus diesem wird Zoledronsäure langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und über die Nieren ausgeschieden.
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die empfohlene Dosierung bei Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serumcalciumspiegel ≥ 12 mg/dl oder 3,0 mmol/l) beträgt 4 mg. Die rekonstituierte Zometa®-Infusionslösung wird mit 50 ml 0,9% w/v Natriumchlorid- oder 5% w/v Glucoselösung weiterverdünnt und in einer einzigen 15-minütigen intravenösen Infusion verabreicht. Vor und im Anschluss an die Anwendung von Zoledronsäure muss bei den Patienten eine ausreichende Hydratation gewährleistet sein. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin < 400 µmol/l oder < 4,5 mg/dl) sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Kontraindikationen
Zoledronsäure ist während der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Patienten mit klinisch bedeutsamer Überempfindlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einen der sonstigen Bestandteile von Zometa® kontraindiziert.
Unerwünschte Wirkungen
Nebenwirkungen von Zoledronsäure sind vergleichbar mit denjenigen, die für andere Bisphosphonate berichtet wurden, und können bei ca. 21% der mit 4 mg, bei 24% der mit 8 mg und bei 17% der mit 90 mg Pamidronsäure behandelten Patienten erwartet werden. Nach intravenöser Gabe kommt es am häufigsten (bei ca. 11% der Patienten) zu einem Anstieg der Körpertemperatur. Es wurde auch über grippeähnliche Symptome mit Fieber (7% unter 4 mg und 10% unter 8 mg) und Knochenschmerzen (1% unter 4 mg und 1% unter 8 mg) berichtet. Gelegentlich traten Fälle von Arthralgie, Müdigkeit, Verwirrung, Durst, Panzytopenie und Bradykardie auf (1,2% nur bei 4 mg). Es gibt keine Informationen darüber, ob diese Nebenwirkungen reversibel sind.
Die verminderte Calciumausscheidung im Urin geht häufig mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serumphosphatspiegels einher (3,5% der Patienten). Der Serumcalciumspiegel kann auf asymptomatische, hypokalzämische Werte abfallen (6% der Patienten). Nach intravenöser Infusion von Zometa® wurde über gastrointestinale Beschwerden, wie Übelkeit (1% unter 4 mg und 3% unter 8 mg) und Erbrechen (1% unter 4 mg und 1% unter 8 mg) berichtet. Darüber hinaus wurden auch lokale Reaktionen an der Einstichstelle wie Rötung und Schwellung beobachtet (1% unter 8 mg).
Einige Fälle von Hautausschlag (1% unter 8 mg), Juckreiz (1% unter 4 mg und 1% unter 8 mg) und Schmerzen in der Brust (1% unter 4 mg und 1% unter 8 mg) wurden beobachtet. Wie bei anderen Bisphosphonaten wurden Fälle von Konjunktivitis (1% unter 8 mg) und Hypomagnesiämie (1% unter 4 mg) beschrieben. Es gibt einige Berichte über das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen (2,3% unter 4 mg und 3,1% unter 8 mg), für die jedoch auch andere Risikofaktoren in dieser schwer kranken Patientenpopulation beigetragen haben können.
Die folgenden aufgeführten Nebenwirkungen sind in klinischen Studien zur TIH mit Zoledronsäure aufgetreten. Folgende Beschreibung wird verwendet: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), einschließlich Einzelfälle.
- Blut und lymphatisches System: Häufig: Panzytopenie. Gelegentlich: Thrombozytopenie.
- Nervensystem: Häufig: Verwirrung. Gelegentlich: Kopfschmerzen.
- Augen: Gelegentlich: Konjunktivitis.
- Gastrointestinaltrakt: Häufig: Übelkeit. Gelegentlich: Erbrechen.
- Skelettmuskelsystem, Bindegewebe und Knochen: Häufig: Müdigkeit, Arthralgie. Gelegentlich: Skelettschmerzen.
- Herz-Kreislauf-System: Häufig: Bradykardie.
- Urogenitalsystem: Häufig: Erhöhung des Kreatininspiegels. Sehr selten: akutes Nierenversagen.
- Allgemeine und behandlungsspezifische Auswirkungen: Sehr häufig: Fieber. Häufig: Geschmacksstörungen, Durst. Gelegentlich: Schmerzen im Bereich der Brust.
- Laborwertveränderungen: Häufig. Hypokalzämie, Hypophosphatämie. Gelegentlich: Hypomagnesiämie.
Wechselwirkungen
Zoledronsäure wird nur unwesentlich an Plasmaproteine gebunden und hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme. Spezielle klinische Studien zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden angewendet werden, weil beide Substanzklassen einen additiven Effekt zeigen können, der zu einem niedrigeren Serumcalciumspiegel über einen längeren Zeitraum führen kann. Es ist auch auf eine möglicherweise während der Behandlung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Üblicherweise mit einer Hyperkalzämie in Zusammenhang stehende metabolische Parameter wie z. B. die Serumspiegel von Calcium, Phosphat und Magnesium sollten nach Einleitung der Therapie mit Zoledronsäure sorgfältig überwacht werden. Unbehandelte Patienten mit Hyperkalzämie weisen im Allgemeinen eine Nierenfunktionsstörung auf. Deshalb sollte eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden. Angesichts eines möglichen Einflusses von Zoledronsäure auf die Nierenfunktion und wegen fehlender Daten bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin ≥ 400 pmol/l oder ≥ 4,5 mg/dl) kann die Anwendung von Zoledronsäure bei diesen Patienten nicht empfohlen werden, es sei denn die Vorteile einer Behandlung überwiegen gegenüber den Risiken.
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte oder einer entsprechenden Prädisposition muss vor der Anwendung das Serumkreatinin bestimmt werden.
Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur wenige klinische Daten verfügbar sind, können für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden. Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Zoledronsäure bei schwangeren Frauen. In tierexperimentellen Studien zeigte Zoledronsäure ein reproduktionstoxikologisches Potenzial. Bei Ratten wurden bei der niedrigsten verwendeten Dosierung (0,01 mg/kg Körpergewicht) Wehenanomalien (Dystokie) beobachtet. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Zoledronsäure sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronsäure sollte in der Stillzeit nicht angewendet werden.
Handelspräparat Zometa®
Hersteller
Einführungsdatum
Zusammensetzung
1 Durchstechflasche enthält 4 mg Zoledronsäuremonohydrat.
Indikation
Zur Verminderung der Menge an Calcium im Blut, wenn diese aufgrund eines Tumors zu hoch ist
Dosierung
Die empfohlene Dosierung bei Hyperkalzämie beträgt einmal täglich 4 mg, verabreicht in einer einzigen 15-minütigen intravenösen Infusion.
Kontraindikationen
Schwangerschaft und Stillzeit
Unerwünschte Wirkungen
Anstieg der Körpertemperatur, grippeähnliche Symptome mit Fieber, Knochenschmerzen, Arthralgie, Müdigkeit, Verwirrung, Durst, Panzytopenie, Bradykardie
Wechselwirkungen
Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden angewendet werden, weil beide Substanzklassen einen additiven Effekt zeigen können, der zu einem niedrigeren Serumcalciumspiegel über einen längeren Zeitraum führen kann. Es ist auch auf eine möglicherweise während der Behandlung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.
Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme
Üblicherweise mit einer Hyperkalzämie in Zusammenhang stehende metabolische Parameter (z. B. die Serumspiegel von Calcium, Phosphat und Magnesium) sollten nach Einleitung der Therapie mit Zoledronsäure sorgfältig überwacht werden. Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion sollte in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen kann die Anwendung nicht empfohlen werden.
Kurz zusammengefasst
Das intravenös zu verabreichende Bisphosphonat Zoledronsäure (Zometa®) ist wie Pamidronsäure, Clodronsäure und Ibandronsäure zur Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie indiziert. Der Wirkstoff hemmt wie alle Bisphosphonate die Osteoklastenaktivität und vermindert die Calciumkonzentration im Blut, wenn diese aufgrund eines Tumors zu hoch ist. Von dieser metabolischen Komplikation sind 10 bis 20% aller Krebspatienten betroffen. In klinischen Studien mit 4 bis 8 mg Zoledronsäure normalisierte sich das Serumcalcium bei der Hälfte der Patienten innerhalb von 4 Tagen, nach 10 Tagen hatten 86 bis 88% der Patienten unter der Zoledronsäure-Therapie die Normwerte erreicht, in der Pamidronsäure-Gruppe waren das nur 69,7%. Der Effekt hielt unter Zoledronsäure deutlich länger an. Die Nebenwirkungen in den drei Behandlungsgruppen (4 mg und 8 mg Zoledronsäure und 90 mg Pamidronsäure) waren vergleichbar. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen von Zoledronsäure gehören ein Anstieg der Körpertemperatur, grippeähnliche Symptome mit Fieber, Knochenschmerzen, Arthralgie, Müdigkeit, Verwirrung, Durst, Panzytopenie sowie Bradykardie.