Sirolimus

Sirolimus 

ATC-Code

L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

L04: Immunsuppressiva

L04A: Immunsuppressiva

L04AA: Selektive Immunsuppressiva

L04AA10: Sirolimus

Wirkungsmechanismus

Sirolimus hemmt die durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es sowohl die calciumabhängige als auch die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion hemmt. Studien zeigen, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKPB-12 bindet und dass der FKPB-12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) hemmt, einer essenziellen Kinase für die Progression des Zellzyklus. Die Hemmung von mTOR führt zu einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Als Folge wird die Lymphozytenaktivierung gehemmt und dadurch die Immunantwort unterdrückt.

Bei Tieren hat Sirolimus eine direkte Wirkung auf die T- und B-Zell-Aktivierung, wodurch immunologisch vermittelte Reaktionen, z. B. die Abstoßung eines allogenen Transplantates, unterdrückt werden.

 

Hintergrundinformation

mTOR-Inhibitoren
Das natürlich vorkommende Makrolid Sirolimus (syn. Rapamycin, Rapamune®) und sein synthetisches Derivat Everolimus (in Phase III der klinischen Entwicklung, vorgesehener Handelsname Certican®) sind die ersten beiden Vertreter einer neuen Klasse von Immunsuppressiva, den Inhibitoren von mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Sirolimus kann oral eingenommen werden, Everolimus wurde entwickelt, um die orale Pharmakokinetik zu verbessern.Im Gegensatz zu den anderen Makrolid-Immunsuppressiva Tacrolimus und Ciclosporin blockieren Sirolimus und Everolimus nicht Calcineurin und somit das Signal der T-Zell-Aktivierung, sondern greifen zu einem späteren Zeitpunkt in die Aktivierungskaskade ein. Die Kinase mTOR liegt im Mittelpunkt der so genannten Signal-III-Kaskade. Die Aktivierung von mTOR führt nach einer Stimulation durch Interleukin-2 zu einer Proliferation und Aktivierung von T- und BZellen und zu einer Steigerung der Antikörperproduktion. Durch den anderen Wirkungsmechanismus kommt es einerseits zu synergistischen Effekten mit den herkömmlichen Immunsuppressiva und andererseits zu einem anderen Spektrum an unerwünschten Begleiteffekten.

Pharmakokinetik

Sirolimus wird nach oraler Einnahme schnell intestinal resorbiert und erreicht seine Spitzenkonzentrationen im Blut in weniger als einer Stunde. Die Absorption wird durch fettreiche Mahlzeiten verzögert und durch P-Glykoproteine moduliert, was die Interaktionen mit anderen Pharmaka erklärt. Die effektive Halbwertszeit beträgt 62 Stunden bei gesunden, mit Ciclosporin behandelten Nierentransplantat-Empfängern, was eine einmal tägliche Einnahme ermöglicht. Ein Steady state wird nach 7 bis 14 Tagen erreicht. Sirolimus wird durch CYP3A4 metabolisiert und zu 91% über den Gastrointestinaltrakt und zu 2% über die Nieren ausgeschieden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

  • Erwachsene: Initialtherapie (2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Das übliche Dosierungsschema für Sirolimus besteht aus einer Initialdosis von 6 mg, die sobald wie möglich nach der Transplantation verabreicht wird, gefolgt von einmal täglich 2 mg. Die Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut-Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten. Die Behandlung mit Sirolimus sollte durch eine langsam abnehmende Begleitbehandlung mit Steroiden und Ciclosporin-Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ciclosporin-Talspiegelkonzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis 400 ng/ml. Erhaltungstherapie: Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden, und die Dosis von Sirolimus sollte so eingestellt sein, dass ein VollblutTalspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird. Sirolimus sollte zusammen mit Glucocorticoiden verabreicht werden. Patienten, bei denen das Absetzen von Ciclosporin misslungen ist oder nicht versucht werden kann, sollten die Kombination von Ciclosporin und Sirolimus nicht länger als 3 Monate nach der Transplantation erhalten. Bei diesen Patienten, soweit klinisch angemessen, sollte Sirolimus abgesetzt und ein anderes immunsuppressives Behandlungsschema begonnen werden.
  • Schwarze Transplantatempfänger: Es liegen in begrenztem Umfang Informationen (überwiegend von Afroamerikanern) vor, wonach schwarze Nierentransplantatempfänger höhere Sirolimus-Dosen und höhere Sirolimus-Talspiegel benötigen, um dieselbe Wirksamkeit wie bei anderen Patienten zu erreichen. Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.
  • Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Für eine Empfehlung zur Anwendung von Sirolimus bei Kindern und Jugendlichen liegen nur unzureichende Erfahrungen von. Es stehen nur begrenzt pharmakokinetische Informationen bei Kindern zur Verfügung.
  • Ältere Patienten (> 65 Jahre): Klinische Studien mit Sirolimus schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Die an 35 nierentransplantierten Patienten im Alter von über 65 Jahren beobachteten Sirolimus-Talspiegel waren mit denjenigen in der ErwachsenenPopulation (n = 822) von 18 bis 65 Jahren vergleichbar.
  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich.
  • Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Es ist nicht notwendig, die Initialdosis zu verändern. Die Pharmakokinetik von Sirolimus bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.J Therapeutische Blutspiegel-Überwachung: Für eine optimale Therapie ist eine routinemäßige Überwachung der Blutspiegel-Konzentration bei allen Patienten erforderlich. Die Sirolimus-Vollblutspiegel sollten bei folgenden Populationen engmaschig überwacht werden: bei Patienten mit Leberfunktionsstörung; wenn starke CYP3A4Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin) oder -Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) gleichzeitig verabreicht werden sowie nach deren Absetzen; und/oder wenn die Dosis von Ciclosporin deutlich reduziert oder abgesetzt wurde, da diese Patienten in der Regel spezielle Dosierungsschemata erfordern. Um Schwankungen zu minimieren, sollte Sirolimus immer zur gleichen Zeit eingenommen werden, und zwar vier Stunden nach der Ciclosporin-Gabe sowie gleichmäßig entweder mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme.

 

Hintergrundinformation

Hinweise für die Handhabung
Die benötigte Menge Rapamune® soll mit der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen aus der Flasche entnommen werden. Die exakte Rapamune®Menge soll von der Spritze nur in ein Glas- oder Plastikgefäß mit mindestens 60 ml Wasser oder Orangensaft entleert werden. Bei der Anwendung von Beuteln soll der gesamte Beutelinhalt ebenfalls in ein Glas- oder Plastikgefäß mit mindestens 60 ml Wasser oder Orangensaft entleert werden. Eine andere Flüssigkeit, besonders Grapefruitsaft, darf nicht zur Verdünnung verwendet werden. Gut durchrühren und sofort trinken. Das Gefäß nochmals mit Wasser oder Orangensaft (mindestens 120 ml) auffüllen, gut durchrühren und auf einmal trinken.

Kontraindikationen

Rapamune® ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Sirolimus oder einem der Hilfsstoffe.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen aufgelistet, wobei nur Ereignisse mit einem begründeten Verdacht auf einen Kausalzusammenhang mit einer Sirolimus-Behandlung aufgeführt sind. Die Mehrheit der Patienten in klinischen Studien wurde mit Ciclosporin und Glucocorticoiden behandelt, die Aufstellung der aufgeführten Nebenwirkungen schließt die Verabreichung von Sirolimus in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden ein.

Die im Folgenden aufgeführten Nebenwirkungen wurden nach folgenden Kriterien aufgelistet: sehr häufig: >= 10%; häufig: 1% und < 10%; gelegentlich: >= 0,1% und < 1%

  • Körper gesamt: sehr häufig: Lymphocele; häufig: abnorme Wundheilung, Ödem, mykotische, virale und bakterielle Infektion (wie mykobakterielle Infektionen, Epstein-Barr-Virus, CMV und Herpes zoster), Herpes simplex, Sepsis
  • Funktionsstörungen des Herzens: häufig: Tachykardie
  • Gastrointestinale Beschwerden: sehr häufig: Unterleibsbeschwerden, Diarrhö; häufig: Stomatitis; gelegentlich: Pankreatitis
  • Störungen des Blut- und Lymphsystems: sehr häufig: Anämie, Thrombozytopenie; häufig: Leukopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura/hämolytisch urämisches Syndrom; gelegentlich: Lymphom/lymphproliferative Erkrankung nach Transplantation.
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: sehr häufig: Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie (Hyperlipidämie); Hypokaliämie; erhöhte Lactat-Dehydrogenase (LDH); häufig: abnorme Leberfunktionstests
  • Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: sehr häufig: Arthralgie; häufig: Osteonekrose
  • Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen: häufig: Epistaxis, Pneumonie
  • Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: sehr häufig: Akne; häufig: Ausschlag
  • Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege: sehr häufig: Infektionen des Harntraktes; häufig: Pyelonephritis
  • Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln. Eine übermäßige Unterdrückung des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen einschließlich opportunistischer und tödlich verlaufender Infektionen sowie Sepsis erhöhen.
  • Fälle von Pneumonie unbekannter Genese, manchmal mit dem Muster einer interstitiellen Verlaufsform, traten bei Patienten auf, die eine immunsuppressive Behandlung einschließlich Sirolimus erhielten. In einigen Fällen heilte die Pneumonie nach Absetzen von Sirolimus aus.

Wechselwirkungen

Sirolimus wird in beträchtlichem Umfang durch das CYP3A4-Isoenzym in der Darmwand und der Leber metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und die darauffolgende Elimination von systemisch resorbiertem Sirolimus von Substanzen beeinflusst werden, die auf diese Proteine einwirken.

  • Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): Geschwindigkeit und Ausmaß der SirolimusResorption wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin-Mikroemulsion, vier Stunden vor Sirolimus verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC, Cmax und tmax um das 1,8-fache, 1,4-fache bzw. 1,6-fache. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin-Mikroemulsion nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem vierstündigen Abstand eingenommen wurde. Daher wird empfohlen, Sirolimus vier Stunden nach Verabreichung von Ciclosporin-Mikroemulsion einzunehmen.
  • Rifampicin (CYP3A4-Induktor): Nach einer Einzeldosis von 10 mg Rapamune®Lösung zum Einnehmen führte die Verabreichung mehrerer Dosen von Rifampicin zu einer Erniedrigung der Sirolimus-Vollblutkonzentration. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance um das ca. 5,5-fache und verminderte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Wenn Rifampicin zusammen mit Sirolimus verabreicht wird, sollte die Dosis von Sirolimus initial bis zu achtmal höher als die Erhaltungsdosis sein, worauf Talspiegel-Bestimmungen innerhalb der folgenden 5 bis 7 Tage zum Zweck der therapeutischen Blutspiegel-Überwachung erfolgen sollten. Bei Beendigung der Rifampicin-Therapie sollte die Dosis von Sirolimus stufenweise bis zur ursprünglichen Erhaltungsdosis reduziert werden.
  • Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor): Die wiederholte Gabe von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption und die Sirolimus-Exposition. Dies zeigen die Erhöhungen der Sirolimus-Cmax-, -tmaxund -AUC-Werte auf das 4,3-fache, 1,4-fache bzw. 10,9-fache. Wenn Ketoconazol zusammen mit Sirolimus verabreicht wird, sollte die Dosis von Sirolimus initial auf ein Sechstel der Erhaltungsdosis reduziert werden, worauf Talspiegel-Bestimmungen innerhalb der folgenden 5 bis 7 Tage zum Zweck der therapeutischen Blutspiegel-Überwachung erfolgen sollten. Bei Beendigung der Ketoconazol-Therapie sollte die Dosis von Sirolimus bis zur ursprünglichen Erhaltungsdosis erhöht werden.
  • Diltiazem (CYP3A4-Inhibitor): Die gleichzeitige orale Gabe von 10 mg Rapamune®-Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste signifikant die Bioverfügbarkeit von Sirolimus. Die Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC-Werte waren um das 1,4-fache, 1,3-fache bzw. 1,6-fache erhöht. Sirolimus hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Diltiazem oder seinen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem. Wird Diltiazem verabreicht, sollten die Sirolimusspiegel überwacht werden; evtl. ist eine Dosisanpassung notwendig.
  • Orale Kontrazeptiva: Zwischen Sirolimus und 0,3 mg Norgestrel/0,03 mg Ethinylestradiol wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Einmaldosis-Arzneistoff-Interaktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse während einer Langzeitbehandlung mit Sirolimus die Möglichkeit von Änderungen in den pharmakokinetischen Eigenschaften, die unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen, nicht ausgeschlossen werden.
  • Andere mögliche Wechselwirkungen: Inhibitoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus verringern und die Sirolimus-Blutspiegel erhöhen (z. B. Calciumkanalblocker: Nicardipin, Verapamil; antimykotische Mittel: Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol; Makrolidantibiotika: Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin; Peristaltikanreger: Cisaprid, Metoclopramid; andere Substanzen: Bromocriptin, Cimetidin, Danazol, Proteasehemmer). Induktoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus erhöhen und die Sirolimus-Blutspiegel senken (z. B. Johanniskraut; Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin; Antibiotika: Rifabutin). Obwohl Sirolimus in vitro das humane mikrosomale Cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 in der Leber hemmt, ist nicht zu erwarten, dass der Wirkstoff die Aktivität dieser Isoenzyme in vivo unterdrückt, da die für die Inhibition notwendigen SirolimusSpiegel wesentlich höher sind als diejenigen bei Patienten, die therapeutische Dosen von Sirolimus erhalten. Inhibitoren von P-pg können den SirolimusEfflux aus den Intestinalzellen senken und die Sirolimus-Blutspiegel erhöhen. Grapefruitsaft beeinflusst den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und sollte daher vermieden werden. Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen wurden zwischen Sirolimus und den folgenden Substanzen beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Glibenclamid, Methylprednisolon, Nifedipin, Prednisolon und Trimethoprim/Sulfamethoxazol.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sirolimus ist ausschließlich zur oralen Anwendung bestimmt. Sirolimus wurde bisher in klinischen Studien zusammen mit folgenden Arzneimitteln verabreicht: Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Glucocorticoiden und zytotoxischen Antikörpern. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktionsstörung wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Sirolimus sollte nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin) oder -Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) verabreicht werden, außer der Nutzen überwiegt das Risiko bezogen auf die potenziellen Wechselwirkungen. Eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut wird immer dann empfohlen, wenn starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren gleichzeitig verabreicht werden sowie nach deren Absetzen. Wie üblich bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs sollte die Exposition gegenüber Sonnen- und UV-Strahlung begrenzt sein, wobei auf Schutzkleidung und Sonnencreme mit hohem Schutzfaktor zu achten ist. Fälle einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie sind bei Patienten, die keine antimikrobielle Prophylaxe erhielten, beobachtet worden. Deshalb sollte während der ersten 12 Monate nach der Transplantation eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis-carinii-Pneumonie verabreicht werden. Eine Zytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe wird über einen Zeitraum von drei Monaten nach der Transplantation empfohlen, insbesondere für Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine CMV-Erkrankung.

Die Anwendung von Sirolimus bei nierentransplantierten Patienten war mit einem Anstieg der Serumcholesterin- und -triglyceridspiegel verbunden, der behandlungsbedürftig sein kann. Patienten, die Sirolimus erhalten, sollten mit Hilfe von Labortests auf Hyperlipidämie hin überwacht werden. Falls eine Hyperlipidämie festgestellt wird, sollten Folgemaßnahmen ergriffen werden, z. B. Ernährungsumstellung, körperliche Betätigung sowie die Gabe von lipidsenkenden Substanzen. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis sollte bei Patienten mit vorhandener Hyperlipidämie sorgfältig abgewogen werden, bevor ein Sirolimus beinhaltendes Immunsuppressionsregime begonnen wird. Ebenso sollte bei Patienten mit schwerer refraktärer Hyperlipidämie das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer fortgesetzten Sirolimus-Therapie neu überdacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Sirolimus und HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren und/oder Fibraten wurde von der begrenzten Anzahl der untersuchten Patienten gut vertragen. Dennoch sollten Patienten, die Sirolimus in Verbindung mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder Fibrat erhalten, im Hinblick auf die Entwicklung einer Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen überwacht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus und Ciclosporin sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln sollte eine angemessene Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Substanzen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkung auf die Nierenfunktion haben. Patienten, die mit Ciclosporin und Sirolimus länger als drei Monate behandelt wurden, wiesen höhere Serumkreatininspiegel und niedrigere berechnete glomeruläre Filtrationsraten auf als Patienten, die Ciclosporin und Plazebo oder Azathioprin erhielten. Patienten, bei denen Ciclosporin erfolgreich abgesetzt wurde, wiesen im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden, niedrigere Serumkreatininspiegel und höhere berechnete glomeruläre Filtrationsraten auf. Bis weitere klinische Daten zur Verfügung stehen, kann die fortgesetzte gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Sirolimus als Erhaltungstherapie nicht empfohlen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt keine adäquaten Daten zur Einnahme von Sirolimus bei schwangeren Frauen. Versuche mit Tieren haben eine Reproduktionstoxizität ergeben. Das potenzielle humane Risiko ist unbekannt. Sirolimus darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn es unbedingt erforderlich ist. Ein wirksamer Empfängnisschutz muss während der Sirolimus-Therapie sowie für 12 Wochen nach der Beendigung praktiziert werden. Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Sirolimus wird Radioaktivität in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sirolimus in die humane Milch übergeht. Aufgrund des Nebenwirkungspotenzials von Sirolimus bei gestillten Säuglingen sollte das Stillen während der Therapie unterbrochen werden.

Handelspräparat Rapamune® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 ml Lösung zum Einnehmen enthält 1 bzw. 2 mg Sirolimus.

Hilfsstoffe:

Polysorbat 80, Phosal 50 PG ([3-sn-Phosphatidyl]cholin aus Sojabohnen, Propylenglycol, Fettsäuremono- und diglyceride aus Sojaöl, Ethanol (1,5 % bis 2,5 %), Sojafettsäuren und Palmitoylascorbinsäure)

Packungsgrößen, Preise, PZN

Rapamune 1 mg/ml Lösung, 60-ml-Flasche, nur an krankenhausversorgende Apotheken, PZN 0258313;
Rapamune 1 mg/ml Lösung, 30 Beutel, DM 423,14, PZN 0258342; Rapamune 2 mg/ml Lösung, 30 Beutel, DM 846,30, PZN 0258359

Indikation

Sirolimus ist angezeigt für die Prophylaxe der Organabstoßung bei erwachsenen Patienten mit einem gering bis mittelgradig erhöhten Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Sirolimus soll initial in Kombination mit CiclosporinMikroemulsion und Glucocorticoiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Sirolimus kann zusammen mit Glucocorticoiden als Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn Ciclosporin stufenweise abgesetzt werden kann.

Dosierung

Initialdosis 6 mg, gefolgt von einmal täglich 2 mg. Die Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut-Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Sirolimus oder einen der Hilfsstoffe.

Unerwünschte Wirkungen

Lymphocele, abnorme Wundheilung, Ödem, Infektionen, Tachykardie, Unterleibsbeschwerden, Diarrhö, Stomatitis, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura/hämolytisch urämisches Syndrom, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie (Hyperlipidämie), Hypokaliämie; erhöhte Laktat-Dehydrogenase (LDH), abnorme Leberfunktionstests, Arthralgie, Osteonekrose, Epistaxis, Pneumonie, Akne, Ausschlag, Infektionen des Harntraktes, Pyelonephritis. Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwikkeln.

Wechselwirkungen

Inhibitoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus verringern und die Sirolimus-Blutspiegel erhöhen (z. B. Ciclosporin, Ketoconazol). Induktoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus erhöhen und die Sirolimus-Blutspiegel senken (z. B. Rifampicin).

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktionsstörung wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Diese wird auch dann empfohlen, wenn starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren gleichzeitig verabreicht werden sowie nach deren Absetzen. Wie üblich bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs sollte die Exposition gegenüber Sonnenund UV-Strahlung begrenzt sein. Während der ersten 12 Monate nach der Transplantation sollte eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis-cariniiPneumonie verabreicht werden. Eine Zytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe wird über einen Zeitraum von drei Monaten nach der Transplantation empfohlen. Patienten, die Sirolimus erhalten, sollten mit Hilfe von Labortests auf Hyperlipidämie hin überwacht werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus und Ciclosporin sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Substanzen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkung auf die Nierenfunktion haben.

Literatur

Klupp, J., et al: mTOR-Inhibitoren. Eine neue Klasse von Immunsuppressiva. Arzneimitteltherapie 19, 209 - 218 (2001)

 

Kurz zusammengefasst 

Das oral applizierbare Sirolimus (syn. Rapamycin, Handelsname Rapamune®) gehört zu einer neuen Klasse von Immunsuppressiva, den Inhibitoren von mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Das Makrolidlacton wurde bereits 1969 aus Pilzsporen (Streptomyces hygroscopicus) aus Bodenproben auf den Osterinseln (Rapa-Nui) isoliert. 1989 wurden seine immunsuppressiven Eigenschaften bekannt, 1999 wurde Sirolimus als Immunsuppressivum in den USA zugelassen und ist jetzt auch bei uns auf dem Markt. Sein synthetisches Derivat Everolimus (vorgesehener Handelsname Certican®), das sich derzeit in Phase III der klinischen Entwicklung befindet, weist eine verbesserte orale Pharmakokinetik auf.

Sirolimus ist indiziert für die Prophylaxe der Organabstoßung bei erwachsenen Patienten, die ein Nierentransplantat erhalten und ein geringes bis mittelgradig erhöhtes immunologisches Risiko aufweisen. Sirolimus sollte initial in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Die Substanz kann zusammen mit Glucocorticoiden zur Erhaltungstherapie weiter genommen werden, wenn Ciclosporin stufenweise abgesetzt wird.

Sirolimus hemmt sowohl die Aktivierung und Proliferation der T-Lymphozyten als auch die Antikörperproduktion über einen anderen Wirkmechanismus als die Calcineurinhemmer Ciclosporin und Tacrolimus. Sirolimus blockiert die Aktivität des Enzyms mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Dies führt zu einer Hemmung der Lymphozytenaktivierung und leitet die Immunsuppression ein. Durch den anderen Wirkungsmechanismus kommt es zu synergistischen Effekten mit den herkömmlichen Immunsuppressiva.

Die Hauptnebenwirkungen der Calcineurin-Antagonisten sind Nephro- und Neurotoxizität und die Auslösung einer diabetogene Stoffwechsellage. Die mTORInhibitoren zeigen diese Nebenwirkungen in wesentlich geringerem Ausmaß. Ein deutlicher Vorteil von Sirolimus ist die fehlende Nephrotoxizität. Wichtigste Nebenwirkungen sind die Erhöhung der Blutfettwerte, Anämien und Thrombozytopenien, Unterleibsbeschwerden, Diarrhö, Arthralgie und Akne. Der Wirkungsmechanismus und seine hohe immunsuppressive Potenz machen Sirolimus zum gut geeigneten Kombinationspartner mit anderen Immunsuppressiva. Vor allem die Kombination mit Tacrolimus scheint erfolgversprechend zu sein. Allerdings könnte Sirolimus die renale Toxizität von Ciclosporin steigern, wenn es dauerhaft mit diesem kombiniert wird. Daher dürfen die beiden Substanzen nicht langfristig miteinander kombiniert werden. Vorsicht ist auch bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Substanzen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkung auf die Nierenfunktion haben, geboten. Die Absorption von Sirolimus wird durch P-Glykoproteine moduliert, die Substanz wird durch CYP3A4 metabolisiert und zu 91% über den Gastrointestinaltrakt und zu 2% über die Nieren ausgeschieden. Deshalb kommt es zu erheblichen Interaktionen mit gleichzeitig eingenommenen Arzneistoffen. Beispielsweise können Inhibitoren von CYP3A4 den Sirolimus-Metabolismus verringern und die Sirolimus-Blutspiegel erhöhen (z. B. Ciclosporin, Ketoconazol). Induktoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus erhöhen und die Sirolimus-Blutspiegel senken (z. B. Rifampicin).

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