Galantamin

Galantamin 

ATC-Code

N: Nervensystem

N06: Psychoanaleptika

N06D: Antidementiva

N06DA: Cholinesterasehemmer

N06DA04: Galantamin

Wirkungsmechanismus

Das tertiäre Alkaloid Galantamin ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich verstärkt Galantamin die intrinsische Aktivität von Acetylcholin an nicotinergen Rezeptoren, vermutlich durch allosterische Modulation der Rezeptorbindungsstelle. Hierdurch kann bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ eine gesteigerte Aktivität des cholinergen Systems verbunden mit einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten erzielt werden.

Pharmakokinetik

Galantamin ist eine basische Verbindung mit einem pKa-Wert von 8,2. Die Substanz ist schwach lipophil. Galantamin besitzt drei chirale Zentren; die natürlich vorkommende Form ist das S,R,S-Enantiomer.

• Resorption: Galantamin wird nach Einnahme als Tabletten oder Lösung rasch resorbiert; tmax beträgt etwa 1 Stunde. Die absolute Bioverfügbarkeit ist hoch (88,5 +/- 5,4%). Die Einnahme mit einer Mahlzeit verzögert die Resorption und verringert den Cmax-Wert um etwa 25%, ohne das Ausmaß der Resorption (AUC) zu verändern.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 175 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (18%).
• Metabolisierung: Galantamin wird zu einem Teil über verschiedene CytochromIsoenzyme, hauptsächlich Cytochrom P450-2D6 und -3A4, metabolisiert. Einige der Metaboliten haben sich zwar in vitro als wirksam erwiesen, besitzen in vivo aber keine Bedeutung. Bis zu 75% des verabreichten Galantamins werden in metabolisierter Form ausgeschieden. Zwischen schwachen und starken CytochromP450-2D6-Metabolisierern zeigte sich kein Unterschied in der Gesamtausscheidung mit Urin und Fäzes.
• Elimination: Galantamin-Plasmaspiegel nehmen biexponentiell ab, die terminale Halbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden 7 bis 8 Stunden. Bei der Zielgruppe beträgt die typische Clearance nach oraler Verabreichung etwa 200 ml/min. Aus der Populationsanalyse lässt sich eine interindividuelle Variabilität von 30% ableiten. Die renale Clearance betrug 68,4 +/22,0 ml/min, dies entspricht 20 bis 25% der totalen Plasmaclearance.
• Dosislinearität: Nach wiederholter oraler Gabe von zweimal täglich 12 bzw. 16 mg Galantamin schwankten die mittleren Tal- und Spitzenplasmaspiegel zwischen 29 bis 97 ng/ml und 42 bis 137 ng/ml. Im Dosisbereich von 4 bis 16 mg zweimal täglich zeigt Galantamin eine lineare Pharmakokinetik. Bei einer Dosis von 12 bzw. 16 mg zweimal täglich wurde zwischen dem 2. und 6. Anwendungsmonat keine Kumulation beobachtet.
• Pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Verhältnis: Es wurde keine offensichtliche Korrelation zwischen durchschnittlichen Plasmakonzentrationen und Wirksamkeitsparametern in großen Phase-III-Studien bei einer Dosierung von zweimal täglich 12 bzw. 16 mg beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass mit den untersuchten Dosen maximale Wirksamkeit erzielt werden kann. Bei Patienten, bei denen Synkopen auftraten, waren die Plasmakonzentrationen vergleichbar mit denen anderer Patienten bei gleicher Dosierung. Es wurde eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Übelkeit und höheren Spitzenplasmakonzentrationen gezeigt.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

• Erwachsene/ältere Patienten: Galantamin soll zweimal täglich, vorzugsweise mit dem Frühstück und dem Abendessen eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg Galantamin/Tag (zweimal täglich 4 mg) über einen Zeitraum von vier Wochen. Die anfängliche Erhaltungsdosis beträgt 16 mg Galantamin/Tag (zweimal täglich 8 mg). Diese Dosis sollte mindestens 4 Wochen aufrecht erhalten werden. Eine Steigerung der Erhaltungsdosis auf 24 mg Galantamin/Tag (zweimal täglich 12 mg) sollte individuell nach sorgfältiger Beurteilung der Behandlung im Hinblick auf therapeutischen Nutzen und Verträglichkeit in Betracht gezogen werden. Bei einzelnen Patienten, die bei Gabe von 24 mg Galantamin/Tag keine erhöhte Ansprechrate zeigen oder die diese Dosis nicht vertragen, sollte eine Dosisreduktion auf 16 mg Galantamin/Tag in Erwägung gezogen werden. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten besteht. Daher sollte der klinische Nutzen regelmäßig überprüft werden. Eine Beendigung der Therapie sollte erwogen werden, wenn kein therapeutischer Effekt mehr erkennbar ist. Nach abruptem Absetzen der Therapie (z. B. zur Vorbereitung auf Operationen) tritt kein Rebound-Effekt auf.
• Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Die Galantamin-Plasmaspiegel können bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen erhöht sein. Bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollte die Behandlung mit einmal täglich 4 mg Galantamin, vorzugsweise morgens, begonnen und für mindestens eine Woche aufrecht erhalten werden. Danach sollte die Behandlung mit zweimal täglich 4 mg Galantamin für mindestens 4 Wochen fortgesetzt werden. Eine Dosis von zweimal täglich 8 mg Galantamin sollte bei dieser Patientengruppe nicht überschritten werden. Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Skala >9) darf Galantamin nicht angewendet werden. Bei leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit einer KreatininClearance >9 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <9 ml/min) darf Galantamin nicht angewendet werden.
• Patienten mit Begleitmedikation: Bei Patienten, die mit starken CytochromP450-2D6- oder -3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) behandelt werden, kann eine Reduzierung der Galantamin-Dosis erwogen werden.
• Galantamin wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.

Kontraindikationen

Da keine Daten zur Anwendung bei schweren Leberfunktionsstörungen (ChildPugh-Skala >9) und schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <9 ml/min) vorliegen, darf Galantamin bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Bei Patienten, die gleichzeitig eine klinisch relevante Leber- und Nierenfunktionsstöung aufweisen, ist Galantamin ebenfalls kontraindiziert.

Unerwünschte Wirkungen

Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung verlangsamt die Resorptionsrate von Galantamin, das Ausmaß der Resorption wird aber nicht beeinflusst. Daher wird empfohlen, Galantamin mit den Mahlzeiten einzunehmen, um cholinerge Nebenwirkungen zu minimieren.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit >= 5% und doppelt so häufig wie unter Plazebo) waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, abdominelle Schmerzen, Dyspepsie, Appetitminderung, Erschöpfung, Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz und Gewichtsabnahme. Weibliche Patienten zeigten sich empfindlicher in Bezug auf Übelkeit, Erbrechen und Appetitminderung.

Andere Nebenwirkungen waren Verwirrtheit, Stürze, Verletzungen, Schlaflosigkeit, Rhinitis und Harnwegsinfektionen.

Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen trat während der Titrationsphase auf. Übelkeit und Erbrechen, die häufigsten Nebenwirkungen, hielten in den meisten Fällen weniger als eine Woche an, und die meisten Patienten hatten nur eine Episode. Hier könen die Gabe eines Antiemetikums und eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr hilfreich sein.

In Zusammenhang mit der Behandlung mit Galantamin wurde gelegentlich Tremor beobachtet. Über Synkopen und schwere Bradykardien wurde berichtet.

Wechselwirkungen

• Pharmakodynamische Wechselwirkungen: Aufgrund seines Wirkmechanismus soll Galantamin nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika verabreicht werden. Wie bei Cholinomimetika zu erwarten, sind pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln möglich, die die Herzfrequenz deutlich herabsetzen (z. B. Digoxin und Betablocker). Aufgrund seiner cholinomimetischen Eigenschaften kann Galantamin während einer Narkose die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken. Galantamin antagonisiert die Wirkung von Anticholinergika.
• Arzneimittel, die die Metabolisierung von Galantamin beeinflussen: Wechselwirkungsstudien zeigten eine Erhöhung der Galantamin-Bioverfügbarkeit um ca. 40% bei gleichzeitiger Gabe von Paroxetin (einem potenten CytochromP450-2D6-Inhibitor), und um 30% bzw. 12% bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol bzw. Erythromycin (Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren). Daher kann zu Beginn der Behandlung mit starken Cytochrom-P450-2D6-Inhibitoren (z. B. Chinidin, Paroxetin, Fluoxetin oder Fluvoxamin) oder Cytochrom-P450-3A4Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir) die Häufigkeit von cholinergen Nebenwirkungen, insbesondere von Übelkeit und Erbrechen, erhöht sein. Unter diesen Umständen kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit eine Reduktion der Galantamin-Erhaltungsdosis erwogen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Die Behandlung mit Galantamin sollte durch einen Arzt überwacht und nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson die regelmäßige Medikamenteneinnahme des Patienten überwacht.

Die Behandlung mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren, darunter auch Galantamin, wurde mit einem Gewichtsverlust bei Alzheimer-Patienten in Zusammenhang gebracht. Während der Behandlung sollte das Gewicht der Patienten kontrolliert werden.

Die Anwendung von Galantamin bei Patienten mit anderen Formen von Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen wurde nicht untersucht. Wie andere Cholinomimetika sollte Galantamin bei den folgenden Erkrankungen bzw. Umständen mit Vorsicht angewandt werden:

• Kardiovaskuläre Erkrankungen: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinomimetika vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz haben (z. B. Bradykardie). Dies kann insbesondere für Patienten mit Sick-SinusSyndrom, anderen supraventrikulären Erregungsleitungsstörungen oder bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Herzfrequenz signifikant herabsetzen, wie z. B. Digoxin und Betablocker, von Bedeutung sein.
• Gastrointestinale Erkrankungen: Patienten mit erhöhtem Risiko zur Bildung peptischer Ulzera, z. B. durch Prädisposition oder anamnestisch bekannte Ulkuserkrankungen, sollten auf Symptome überwacht werden. Bei gastrointestinaler Obstruktion oder während der Rekonvaleszenz nach einer Operation des Gastrointestinaltraktes wird die Einnahme von Galantamin nicht empfohlen.
• Neurologische Störungen: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika generalisierte Krampfanfälle auslösen können. Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Erkrankung sein. In klinischen Prüfungen war die Häufigkeit von Krampfanfällen bei der Einnahme von Galantamin verglichen mit Plazebo nicht erhöht.
• Atemwegserkrankungen: Cholinomimetika sollten Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen mit Vorsicht verschrieben werden.
• Urogenitaltrakt: Die Einnahme von Galantamin wird bei Obstruktion der ableitenden Harnwege oder während der Rekonvaleszenz nach einer Blasenoperation nicht empfohlen.
• Anästhesie: Aufgrund seiner cholinomimetischen Eigenschaften kann Galantamin während einer Narkose die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.
• Der in Reminyl® 12 mg Filmtabletten enthaltene Farbstoff Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• Patienten mit seltenen angeborenen Formen von Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Galantamin nicht einnehmen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Für Galantamin liegen keine klinischen Erfahrungen in der Schwangerschaft vor. In tierexperimentellen Studien haben sich Hinweise auf eine leichte Entwicklungsverzögerung von Föten und neugeborenen Tieren ergeben. Galantamin sollte in der Schwangerschaft nur unter besonderer Vorsicht verschrieben werden. Es ist nicht bekannt, ob Galantamin beim Menschen in die Muttermilch übertritt; Studien an stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Daher dürfen Patientinnen während einer Behandlung mit Galantamin nicht stillen.

Handelspräparat Reminyl® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 Filmtablette Reminyl 4, 8 bzw. 12 mg enthält 4, 8 bzw. 12 mg Galantamin (als Hydrobromid).

Hilfsstoffe:

Tablettenkern: hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Magnesium(stearat,palmitat,oleat), mikrokristalline Cellulose. Filmüberzug: Hypromellose, Propylenglycol, Talkum, Titandioxid (E 171), zusätzlich: Reminyl 4 mg Filmtabletten: Eisenoxidhydrat (E 172), Reminyl 8 mg Filmtabletten: Eisen(III)oxid (E 172), Reminyl 12 mg Filmtabletten: Eisen(III)oxid (E 172), Gelborange S, Aluminiumsalz (E 110)

Packungsgrößen, Preise, PZN

Reminyl 4 mg Filmtabletten:
14 Stück (N1), DM 46,75, PZN 1416197; 56 Stück (N2), DM 167,45, PZN 1528594.
Reminyl 8 mg Filmtabletten:
14 Stück (N1), DM 69,75, PZN 1416211;
56 Stück (N2), DM 257,26, PZN 1416228;
112 Stück (N3), DM 514,53, PZN 1528619.
Reminyl 12 mg Filmtabletten:
56 Stück (N2), DM 284,70, PZN 1416145;
112 Stück (N3), DM 569,37; PZN 1416139.
Reminyl 4 mg/ml Lösung zum Einnehmen:
100 ml, DM 171,07; PZN 1416174.

Indikation

Zur symptomatischen Behandlung leichter bis mittelgradiger Demenz vom Alzheimer-Typ.

Dosierung

Anfangsdosis: 8 mg Galantamin/Tag (zweimal täglich 4 mg) über einen Zeitraum von vier Wochen. Anfängliche Erhaltungsdosis: 16 mg Galantamin/ Tag (zweimal täglich 8 mg). Diese Dosis sollte mindestens 4 Wochen aufrecht erhalten werden. Eine Steigerung der Erhaltungsdosis auf 24 mg Galantamin/Tag (zweimal täglich 12 mg) kann in Betracht gezogen werden. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen für den Patienten besteht.

Kontraindikationen

Schwere Leberfunktionsstörungen und/oder schwere Nierenfunktionsstörungen

Unerwünschte Wirkungen

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, abdominelle Schmerzen, Dyspepsie, Appetitminderung, Erschöpfung, Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz und Gewichtsabnahme.

 

Wechselwirkungen

Galantamin sollte nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika verabreicht werden. Es antagonisiert die Wirkung von Anticholinergika. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln sind möglich, die die Herzfrequenz deutlich herabsetzen (z. B. Digoxin und Betablocker). Galantamin kann während einer Narkose die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken. Erhöhung der Galantamin-Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol, Erythromycin, Chinidin, Paroxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin und Ritonavir.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Während der Behandlung sollte das Gewicht der Patienten kontrolliert werden. Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinomimetika vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz haben (z. B. Bradykardie). Bei gastrointestinaler Obstruktion oder während der Rekonvaleszenz nach einer Operation des Gastrointestinaltraktes wird die Einnahme von Galantamin nicht empfohlen. Die Einnahme von Galantamin wird bei Obstruktion der ableitenden Harnwege oder während der Rekonvaleszenz nach einer Blasenoperation ebenfalls nicht angeraten. Aufgrund seiner cholinomimetischen Eigenschaften kann Galantamin während einer Narkose die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.

Literatur

Raskind, M. A., et al.: Galantamine in AD. A 6-month randomized, placebocontrolled trial with a 6-month extension. Neurology 54, 2261 - 2268 (2000). Tariot, P. N., et al.: A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. Neurology 54, 2269 - 2276 (2000).

Wilcock, G. K., et al.: Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer`s disease: multicentre randomised controlled trial. Br. Med. J. 321, 1 - 7 (2000).

 

Kurz zusammengefasst 

Galantamin (Reminyl®) ist ein weiterer Acetylcholinesterase-Hemmstoff zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mäßigen Alzheimer-Demenz. Das tertiäre Alkaloid wurde ursprünglich aus einer Schneeglöckchenart isoliert. Zusätzlich zur Hemmung der Acetylcholinesterase modifiziert Galantamin präsynaptische nicotinerge Acetylcholin-Rezeptoren, vermutlich über eine allosterische Modulation der Bindungsstelle. Dadurch wird die intrinsische Aktivität des Botenstoffs an nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren verstärkt. Über diese beiden Mechanismen soll vermehrt Acetylcholin bereitgestellt werden; als Folge sollen cholinerge Defizite im Gehirn vermindert werden. Wie die anderen Substanzen dieser Gruppe kann Galantamin die Alzheimer-Erkankung nicht heilen, aber deren Progression etwas verringern und die negativen Auswirkungen auf die geistigen Leistungen abmildern. Kognitive Fähigkeiten, Alltagskompetenz, Verhalten und klinischer Gesamteindruck werden deutlich verbessert. 60 bis 68% der Patienten sprachen auf die Therapie an. Vergleichsstudien zu anderen Acetylcholinesterase-Hemmern liegen nicht vor. Wie bei anderen Acetylcholinesterase-Hemmern stehen gastrointestinale Nebenwirkungen im Vordergrund, die durch eine einschleichende Dosierung verringert werden können. Jeder Dritte klagt über Übelkeit, insbesondere zu Therapiebeginn. Weitere Nebenwirkungen sind Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und Bauchschmerzen sowie zentralnervöse Störungen wie Schwindel, Agitation, Somnolenz und Tremor.

Galantamin wird nach Einnahme als Tabletten oder Lösung rasch resorbiert mit einem tmax von etwa 1 Stunde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Galantamin ist hoch (88,5 +/- 5,4%), die Plasmaproteinbindung dagegen gering (18%). Bis zu 75% des verabreichten Galantamins werden in metabolisierter Form ausgeschieden. Galantamin wird zum Teil über Cytochrom-P450-2D6 und -3A4 abgebaut. Bei gleichzeitiger Gabe von Hemmstoffen dieser Enzyme kann sich die Plasmakonzentration erhöhen, und damit können sich die anticholinergen Nebenwirkungen verstärken.

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