Bexaroten

Bexaroten 

ATC-Code

L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

L01: Antineoplastische Mittel

L01X: Andere antineoplastische Mittel

L01XX: Andere antineoplastische Mittel

Wirkungsmechanismus

Bexaroten ist eine synthetische Verbindung, die selektiv an die drei RetinoidRezeptoren (RXR) alpha, beta, und gamma bindet und diese aktiviert. Nach der Aktivierung fungieren diese intrazellulären Rezeptoren als Transkriptionsfaktoren und regulieren Prozesse wie Zelldifferenzierung und -proliferation, Apoptose und Insulinsensibilisierung.

In vitro hemmt Bexaroten das Wachstum von Tumorzelllinien, die von hämatopoetischen oder von Plattenepithelzellen abstammen. In Tierversuchen führte Bexaroten in vivo zu einer Tumorregression bzw. verhinderte eine Tumorbildung. Der genaue Wirkungsmechanismus von Bexaroten bei der Behandlung von T-ZellLymphomen der Haut (CTCL) ist jedoch unbekannt.

 

Hintergrundinformation

Das kutane T-Zell-Lymphom
Beim kutanen T-Zell-Lymphom befallen maligne entartete T-Lymphozyten die Haut. Die Erkrankung ist sehr selten: In den USA werden jährlich 1000 Neuerkrankungen diagnostiziert. Männer sind häufiger betroffen als Frauen, Schwarze häufiger als Weiße.

Das kutane T-Zell-Lymphom entwickelt sich normalerweise langsam über mehrere Jahre. In frühen Stadien kann die Haut jucken und trocken sein, es können sich auch dunklere Flecken entwickeln. Wenn sich die Krankheit verschlimmert, können Tumore auf der Haut entstehen (Mycosis fungoides). Wenn größere Bereiche der Haut befallen sind, kann sie zusätzlich infiziert werden. Die Krankheit kann sich in Lymphknoten oder in andere Organe, wie Milz, Lunge oder Leber, ausbreiten. Wenn eine große Zahl so genannter Sézary- oder LutznerZellen im Blut gefunden werden, wird dieser Zustand auch als Sézary-Syndrom bezeichnet.

Das kutane T-Zell-Lymphom wird in folgende Stadien eingeteilt:

• Stadium I: Der Krebs betrifft nur Teile der Haut, es entstehen gerötete, trockene, schuppende Flecken, aber keine Verdickungen oder Knoten. Die Lymphknoten sind nicht vergrößert.
• Stadium II: Die Haut hat gerötete, trockene, schuppende Flecken, aber keine Verdickungen oder Knoten und die Lymphknoten sind vergrößert, aber enthalten keine Krebszellen, oder die Haut hat Verdickungen oder Knoten und die Lymphknoten sind entweder normal groß oder vergrößert und frei von Krebszellen.
• Stadium III: Nahezu die gesamte Haut ist gerötet, trocken und schuppend. Die Lymphknoten sind entweder normal groß oder vergrößert und frei von Krebszellen.
• Stadium IV: Neben der Haut sind zusätzlich andere Strukturen beteiligt: Entweder werden Krebszellen in den Lymphknoten gefunden, oder der Krebs hat sich auf andere Organe, wie Leber oder Lunge, ausgedehnt. Zur Behandlung stehen drei Therapieformen zur Verfügung: die Bestrahlung, die Chemotherapie und die Lichttherapie. Die biologische Therapie wird in klinischen Studien erprobt.

Hintergrundinformation

RAR und RXR
Retinoide greifen - wie Steroid- und Schilddrüsenhormone sowie Vitamin D - an intrazellulären Rezeptoren an. Derzeit sind zwei Typen von Retinsäure-Rezeptoren, RAR und RXR, bekannt, von denen jeweils drei Subtypen (alpha,beta und gamma) existieren; in der Epidermis dominiert RAR-gamma. Während Tretinoin und Isotretinoin zu allen RA-Rezeptoren gleiche Affinität haben, binden Retinoide der dritten Generation (z. B. Adapalen, Tazaroten) bevorzugt an RAR-gamma sowie an RAR-beta. RXR interagieren demgegenüber mit einer weiteren natürlichen Isofom der Retinsäure, der 9-cis-Retinsäure. Nach Bindung des Liganden an einen der Rezeptoren bilden sich Homo-(RAR-RAR) oder Heterodimere (RAR-RXR), die als Transkriptionsfaktoren in die Genexpression eingreifen. Auf diese Weise senken Retinoide eine erhöhte Zellproliferation durch Blockade von Aktivatorprotein-1 und interferieren mit der Bildung von Zytokinen.

(aus: Mutschler, E. Arzneimittelwirkungen. Wiss. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2001.)

Pharmakokinetik

Nach der oralen Einnahme von Bexaroten kam es innerhalb von drei Stunden zu maximalen Plasmaspitzenspiegeln. Die Pharmakokinetik verlief bis zu einer Dosis von 650 mg/m² linear. Bexaroten wird in hohem Maß (> 99%) an Plasmaproteine gebunden.

Zu den Bexaroten-Metaboliten im Plasma gehören 6- und 7-Hydroxy-Bexaroten und 6- und 7-Oxo-Bexaroten. In-vitro-Studien legen den Schluss nahe, dass die Glucuronidierung einen möglichen Stoffwechselweg darstellt und Cytochrom P450 3A4 das wichtigste für die Bildung der oxidativen Metaboliten verantwortliche Cytochrom P450 ist. Die Metaboliten haben nur wenig Wirkung auf das pharmakologische Profil der Retinoidrezeptor-Aktivierung durch Bexaroten. Die Eliminationshalbwertzeiten lagen zwischen einer und drei Stunden. Anzeichen einer längerfristigen Akkumulation konnten nicht beobachtet werden. Weder Bexaroten noch dessen Metabolite werden in nennenswerten Mengen im Urin ausgeschieden.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 300 mg/m² täglich. Targretin®-Kapseln sollten einmal täglich oral zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die 300-mg/m²-pro-Tag-Dosis kann auf 200 mg/m² täglich, dann auf 100 mg/² täglich angepasst bzw. zeitweilig ausgesetzt werden, sofern die Toxizität dies erfordert. Wenn die Toxizität unter Kontrolle ist, können die Dosen wieder vorsichtig erhöht werden. Bei einer angemessenen klinischen Überwachung können sich bei einzelnen Patienten Vorteile durch Dosen von mehr als 300 mg/m² pro Tag einstellen. Höhere Dosen als 650 mg/m² pro Tag wurden noch nicht an Patienten mit CTCL geprüft. In den klinischen Studien wurde Patienten mit CTCL Bexaroten für bis zu 118 Wochen verabreicht. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie sich diese für den Patienten als nützlich erweist.

• Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Zur klinischen Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Bexaroten bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) liegen noch keine Studien vor. Bis weitere Untersuchungsdaten vorliegen, sollte dieses Produkt nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden.
• Anwendung bei älteren Menschen: Von der Gesamtzahl der an klinischen Studien teilnehmenden CTCL-Patienten waren 61% 60 Jahre alt oder älter, und 30% 70 Jahre alt oder älter. Zwischen den 70 Jahre alten oder älteren Patienten und jüngeren Patienten wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Unbedenklichkeit beobachtet, dennoch kann eine erhöhte Empfindlichkeit auf Bexaroten bei manchen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden. Bei älteren Menschen sollte die Standarddosis angewendet werden.
• Patienten mit Niereninsuffizienz: Kontrollierte Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Klinische pharmakokinetische Daten deuten darauf hin, dass die Ausscheidung von Bexaroten und seinen Metaboliten über den Urin einen untergeordneten Ausscheidungsweg darstellt. Angesichts der nur in begrenztem Ausmaß vorliegenden Daten sollten Patienten mit Niereninsuffizienz trotzdem im Verlauf der Bexaroten-Therapie sorgfältig überwacht werden.

Kontraindikationen

• Schwangerschaft und Stillzeit
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne effektive empfängnisverhütende Maßnahmen
• Vorgeschichte einer Pankreatitis
• Unkontrollierte Hypercholesterinämie
• Unkontrollierte Hypertriglyceridämie
• Hypervitaminose A
• Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankungen
• Leberinsuffizienz
• Bestehende systemische Infektion

Unerwünschte Wirkungen

Bexaroten wurde in klinischen Studien an 193 Patienten mit CTCL, die Bexaroten für bis zu 118 Wochen erhielten, und an 420 Tumorpatienten ohne CTCL untersucht. Das Nebenwirkungsprofil unterscheidet sich von anderen oralen Retinoiden, die nicht für RX-Rezeptoren selektiv sind, sondern an RA-Rezeptoren binden. RAR-bindende Substanzen führen häufig zu Vergiftungserscheinungen der Schleimhäute, Nägel und Haare sowie zu Arthralgie und Myalgie. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Bexaroten zählten Hyperlipidämie (in erster Linie erhöhte Triglyceride, 74%), Hypothyreose (29%), Hypercholesterinämie (28%), Kopfschmerzen (27%), Leukopenie (20%), Pruritus (20%), Asthenie (19%), Hautausschlag (16%), exfoliative Dermatitis (15%) und Schmerzen (12%). Im Zusammenhang mit der Einnahme von Bexaroten ist ferner von Schwindelgefühlen und Sehstörungen berichtet worden.

Die folgenden arzneimittelbezogenen Nebenwirkungen traten bei klinischen Studien von Patienten mit CTCL auf (n = 109), die mit einer Anfangsdosis von 300 mg/m2 täglich behandelt wurden (sehr häufig: > 1/10; häufig: > 1/100, < 1/10; gelegentlich: > 1/1000, < 1/100; selten: > 1/10 000, < 1/1000; sehr selten: < 1/10 000).

• Blut- und lymphatisches System: sehr häufig: Leukopenie; häufig: hypochrome Anämie, Lymphadenopathie, lymphomähnliche Reaktionen; gelegentlich: Anämie, Blutdyskrasie, Koagulationsstörungen, erhöhte Koagulationszeit, Eosinophilie, Leukozytose, Lymphozytose, Purpura, Thrombozythämie, Thrombozytopenie
• Endokrines System: sehr häufig: Hypothyreose; häufig: Störungen der Schilddrüsenfunktion; gelegentlich: Hyperthyreose
• Stoffwechsel- und Ernährungssystem: sehr häufig: Hyperlipämie, Hypercholesterinämie; häufig: erhöhte SGOT, erhöhte SGPT, erhöhte Laktatdehydrogenase, erhöhtes Kreatinin, Hypoproteinämie, Gewichtszunahme; gelegentlich: Bilirubinämie, erhöhte Blutharnstoffwerte, Gicht, herabgesetztes HDL
• Nervensystem: häufig: Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl, Hypästhesie; gelegentlich: Erregung, Ataxie, Depression, Hyperästhesie, Neuropathie, Gleichgewichtsstörung
• Sinneswahrnehmungen: häufig: trockene Augen, Taubheit, Augenstörungen; gelegentlich: abnormales Sehvermögen, Amblyopie, Blepharitis, spezifische Linsen trübung, Bindehautentzündung, Hornhautverletzung, Ohrenstörungen, Gesichtsfeldausfall
• Kardiovaskuläres System: häufig: peripheres Ödem; gelegentlich: Hämorrhagien, Bluthochdruck, Tachykardie, Krampfadern, Vasodilatation
• Verdauungssystem: häufig: Übelkeit, Diarrhö, trockener Mund, Cheilitis, Anorexie, Verstopfung, Blähungen, abnormale Leberfunktionstests, Erbrechen; gelegentlich: gastrointestinale Störungen, Leberversagen, Pankreatitis
• Haut und Extremitäten: sehr häufig: Pruritus, Hautausschlag, exfoliative Dermatitis; häufig: trockene Haut, Hautstörungen, Alopezie, Hautulzerationen, Akne, Hypertrophie der Haut, Hautknötchen, Schwitzen; gelegentlich: Haarwuchsstörungen, Herpes simplex, Nagelstörungen, pustulöser Ausschlag, serumartiger Wundflüssigkeitsabfluss, Hautverfärbung
• Muskel- und Skelettsystem: häufig: Arthralgie, Knochenschmerzen, Myalgie; gelegentlich: Myasthenie
• Urogenitales System: gelegentlich: Albuminurie, abnormale Nierenfunktionen
• Körper insgesamt: sehr häufig: Kopfschmerzen, Asthenie, Schmerzen; häufig: veränderter Hormonspiegel, Schüttelfrost, Unterleibsschmerzen, allergische Reaktionen, Infektionen; gelegentlich: Rückenschmerzen, Zellulitis, Fieber, Parasiteninfektionen, abnormale Laborergebnisse, Störungen der Schleimhäute, Neoplasma Die folgenden unerwünschten Nebenwirkungen wurden mit zunehmender Häufigkeit beobachtet, wenn Bexaroten in einer Dosis von mehr als 300 mg/m² pro Tag angewendet wurde: Anämie, hypochrome Anämie, Eosinophilie, Bilirubinämie, erhöhte Blutharnstoffwerte, Depressionen, abnormales Sehvermögen, spezifische Linsentrübung, Vasodilatation, Diarrhö, Anorexie, Pankreatitis, gastrointestinale Störungen, Alopezie, serumartiger Wundflüssigkeitsabfluss, Haarstörungen, Nagelstörungen, Myasthenie, Albuminurie, Schüttelfrost, veränderte Hormonspiegel, Rückenschmerzen und Fieber.

Wechselwirkungen

• Bexaroten wird wie Ketoconazol, Itraconazol, Proteasehemmer, Clarithromycin und Erythromycin durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) abgebaut. Die gleichzeitige Anwendung mit diesen CYP3A4-Substraten kann zu einer Erhöhung der Bexaroten
• Plasmakonzentrationen führen. CYP3A4-induzierende Wirkstoffe, wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Dexamethason oder Phenobarbital, können die BexarotenKonzentrationen im Plasma hingegen reduzieren.
• Eine begleitende Gabe von Gemfibrozil kann zu einem wesentlichen Anstieg der Bexaroten-Konzentration im Plasma führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unbekannt. (Unter ähnlichen Bedingungen war die Bexaroten-Konzentration durch eine gleichzeitige Gabe von Atorvastatin oder Levothyroxin unbeeinflusst.) Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil zusammen mit Bexaroten wird nicht empfohlen.
• Es gibt Hinweise auf eine mögliche CYP3A4-Induktion durch Bexaroten. Aus diesem Grund ist eine Selbstinduktion des eigenen Metabolismus, insbesondere bei Dosierungen über 300 mg/m² und Tag, nicht auszuschließen. Die Plasmakonzentrationen anderer durch CYP3A4 metabolisierter Substanzen können ebenfalls vermindert sein. Bexaroten kann zum Beispiel die Wirksamkeit von oralen Empfängnisverhütungsmitteln herabsetzen.
• CA125-Testwerte bei Patienten mit Ovarialkarzinom können im Verlauf einer Behandlung mit Bexaroten ausgeprägter ausfallen.
• In allen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen, Targretin®Kapseln mit oder direkt nach einer Mahlzeit einzunehmen. In einer klinischen Studie lagen die Werte der Plasma-Bexaroten-AUC und die Cmax-Werte nach der Verabreichung einer fetthaltigen Mahlzeit wesentlich höher als im Vergleich zu der Verabreichung einer Glucoselösung. Daher wird empfohlen, Targretin®Kapseln zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.
• Da der oxidative Metabolismus von Bexaroten CYP3A4-abhängig ist, führt die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft möglicherweise zu einer Erhöhung der Bexaroten-Plasmakonzentrationen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

• Targretin®-Kapseln sollten bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit auf Retinoide mit Vorsicht eingesetzt werden. Es liegen keine Berichte von klinischen Fällen einer Kreuzreaktivität vor. Patienten, die Bexaroten erhalten, sollten kein Blut spenden.
• In klinischen Studien wurde Hyperlipidämie als eine der mit der Anwendung von Bexaroten verbundenen Wirkungen identifiziert. Daher sollte ein Nüchternblutlipidtest (Triglyceride und Cholesterin), bevor eine Behandlung mit Bexaroten begonnen wird, und danach in wöchentlichen Abständen weitere Tests durchgeführt werden, bis die Lipidreaktion auf Bexaroten festgestellt wurde. Dies ist in der Regel zwischen zwei und vier Wochen der Fall. Die Bestimmung der Werte sollte danach mindestens in monatlichen Intervallen erfolgen. Für den Fall, dass die Triglyceridwerte bei nüchternem Magen erhöht sind oder im Verlauf der Behandlung steigen, wird eine antilipämische Therapie und, falls erforderlich, eine Reduktion der Dosis (von 300 mg/m²/Tag Bexaroten auf 200 oder 100 mg/m²/Tag), bzw. ein Abbruch der Behandlung empfohlen.
• In Berichten von klinischen Studien wird eine akute Pankreatitis mit erhöhten Serum-Triglyceridwerten bei nüchternem Magen in Verbindung gebracht. Patienten mit CTCL, die Risikofaktoren für eine Pankreatitis aufweisen (z. B. frühere Pankreatitisepisoden, unkontrollierte Hyperlipidämie, übermäßiger Alkoholkonsum, unkontrollierter Diabetes mellitus, Erkrankungen des Gallengangs sowie Arzneimittel, die zu einer Erhöhung der Triglyceridwerte führen bzw. die mit einer Pankreastoxizität assoziiert werden), sollten nicht mit Bexaroten behandelt werden, es sei denn, die potenziellen Vorteile überwiegen die Risiken.
• Mit dem Einsatz von Bexaroten werden erhöhte Leberfunktionswerte in Verbindung gebracht. Diese normalisierten sich bei 80% aller Patienten nach Herabsetzung der Dosis bzw. Abbruch der Behandlung innerhalb von einem Monat. Wenn die Testergebnisse mehr als das Dreifache der Obergrenze der Normalwerte für SGOT/AST, SGPT/ALT oder Bilirubin erreichen, sollte ein Aussetzen bzw. ein Abbruch der Behandlung mit Bexaroten in Betracht gezogen werden.
• Bei mit Bexaroten behandelten Patienten wurden Änderungen der Schilddrüsenfunktion beobachtet, die am häufigsten als reversible Reduktion der Schilddrüsenhormon- (Gesamtthyroxin [Gesamt-T4]) und der Thyreotropinwerte (TSH) festgestellt wurden. Die Schilddrüsenfunktion sollte daher vor und mindestens einmal monatlich während einer Behandlung überprüft werden. Zusätzliche Funktionstests sind bei Symptomen einer Hypothyreose angezeigt. Bei Patienten mit einer symptomatischen Hypothyreose im Verlauf einer Bexaroten-Therapie führte die zusätzliche Gabe von Schilddrüsenhormonen zum Verschwinden der Symptome.
• In klinischen Studien wird von einem Zusammenhang zwischen Leukopenie und einer Bexaroten-Therapie berichtet. Die Mehrheit der Fälle konnte durch eine Reduktion der Dosis oder durch einen Abbruch der Behandlung erfolgreich behandelt werden. Eine Bestimmung der Leukozytenzahlen zusammen mit einem Differenzialblutbild sollte vor Beginn der Behandlung (Baseline), danach wöchentlich während des ersten Monats und anschließend monatlich erfolgen.
• Anämie: In klinischen Studien wird von einem Zusammenhang zwischen Anämie und einer Bexaroten-Therapie berichtet. Eine Bestimmung des Hämoglobins muss vor Beginn der Behandlung (Baseline), danach wöchentlich während des ersten Monats und anschließend monatlich erfolgen.
• Bei manchen Patienten wurden nach einer Behandlung mit Bexaroten vorher unbemerkte Linsentrübungen bzw. Änderungen einer bereits existierenden und nicht mit der Behandlungsdauer oder der eingesetzten Arzneimitteldosis verbundenen Linsentrübung festgestellt. Patienten, die mit Bexaroten behandelt werden und Probleme mit den Augen bekommen, sollten einer angemessenen Augenuntersuchung unterzogen werden.
• Da es sich bei Bexaroten um ein Vitamin-A-Derivat handelt, sollten Patienten angewiesen werden, eine zusätzliche Vitamin-A-Zufuhr auf ² 15 000 I. E./ Tag zu begrenzen, um potenzielle kumulative toxische Wirkungen zu vermeiden.
• Patienten mit Diabetes mellitus: Bei der Gabe von Bexaroten an Patienten, die Insulin, Mittel zur Verbesserung der Insulinsekretion (z. B. Sulfonylharnstoffe) oder der Insulin-Wirksamkeit (z. B. Thiazolidindione) einsetzen, ist Vorsicht geboten. Auf der Grundlage des bekannten Wirkungsmechanismus kann Bexaroten potenziell zu einer Wirkungssteigerung dieser Mittel und damit zu einer Hypoglykämie führen. Berichte zu einer mit dem Einsatz von Bexaroten als Monotherapie verbundenen Hypoglykämie liegen nicht vor.
• Die Anwendung einiger Retinoide wird mit Photosensibilität in Verbindung gebracht. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Sonnenlicht und Bestrahlungen mit ultraviolettem Licht (Sonnenbaden) während der BexarotenTherapie zu vermeiden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Auf der Grundlage von Vergleichen der Bexaroten-Exposition bei Tieren und beim Menschen konnte für die Teratogenität beim Menschen kein Sicherheitsspielraum aufgezeigt werden. Schwangere Frauen dürfen daher Bexaroten nicht einnehmen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten bei Einsatz von Bexaroten und für mindestens einen Monat nach Absetzen der Therapie auf ausreichende empfängnisverhütende Maßnahmen achten. Durch eine mögliche Induktion metabolischer Enzyme könnte die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva reduziert werden. Ein nicht-hormonales Verfahren zur Empfängnisverhütung ist daher vorzuziehen. Es ist nicht bekannt, ob Bexaroten in die Muttermilch ausgeschieden wird. Stillende Mütter sollten Bexaroten nicht verwenden.

Handelspräparat Targretin® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Kapsel enthält 75 mg Bexaroten.

Hilfsstoffe:

Kapselinhalt: Macrogol, Polysorbat, Povidon, Butylhydroxyanisol. Kapselhülle: Gelatine, Sorbitol-Spezialglycerolmischung (Glycerol, Sorbitol, Sorbitolanhydrid [1,4-Sorbitan], Mannitol und Wasser), Titandioxid (E171), Druckertinte (Schellackglasur-45% [20% verestert] in SD-45 Alkohol, Indigocarminrot [E132] und Simeticon).

Packungsgrößen, Preise, PZN

100 Weichkapseln, Euro 1868,98, PZN 2260739

Indikation

Targretin®-Kapseln dienen zur Behandlung von Hautmanifestationen bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) im fortgeschrittenen Stadium, die auf mindestens eine systemische Behandlung nicht angesprochen haben.

Dosierung

Empfohlene Anfangsdosis: 300 mg/m²/Tag, kann auf 200 mg/m²/Tag, dann auf 100 mg/m²/Tag angepasst bzw. zeitweilig ausgesetzt werden, sofern die Toxizität dies erfordert.

Kontraindikationen

Schwangerschaft und Stillzeit, Frauen im gebärfähigen Alter ohne effektive empfängnisverhütende Maßnahmen, Vorgeschichte einer Pankreatitis, unkontrollierte Hypercholesterinämie, unkontrollierte Hypertriglyceridämie, Hypervitaminose A, unkontrollierte Schilddrüsenerkrankungen, Leberinsuffizienz, bestehende systemische Infektion.

Unerwünschte Wirkungen

Hyperlipidämie, Hypothyreose, Hypercholesterinämie, Kopfschmerzen, Leukopenie, Pruritus, Asthenie, Hautausschlag, exfoliative Dermatitis, Schmerzen

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten kann zu einer Erhöhung der Bexaroten-Plasmakonzentrationen führen. CYP3A4-induzierende Wirkstoffe können die Bexaroten-Konzentrationen im Plasma reduzieren. Die Plasmakonzentrationen anderer durch CYP3A4 metabolisierter Substanzen können bei gleichzeitiger Anwendung von Bexaroten vermindert sein. Eine begleitende Gabe von Gemfibrozil kann zu einem wesentlichen Anstieg der Bexaroten-Konzentration im Plasma führen.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Bevor eine Behandlung mit Bexaroten begonnen wird, sollte ein Nüchternblutlipidtest und danach in regelmäßigen Abständen weitere Tests durchgeführt werden. Patienten mit CTCL, die Risikofaktoren für eine Pankreatitis aufweisen, sollten nicht mit Bexaroten behandelt werden. Wenn die Testergebnisse mehr als das Dreifache der Obergrenze für die Normalwerte der Leberfunktion erreichen, sollte ein Aussetzen bzw. ein Abbruch der Behandlung mit Bexaroten in Betracht gezogen werden. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor und mindestens einmal monatlich während einer Behandlung überprüft werden. Eine Bestimmung der Leukozytenzahlen und des Hämoglobins zusammen mit einem Differenzialblutbild sollte vor Beginn der Behandlung (Baseline), danach wöchentlich während des ersten Monats und anschließend monatlich erfolgen. Patienten, die mit Bexaroten behandelt werden und Probleme mit den Augen bekommen, sollten einer angemessenen Augenuntersuchung unterzogen werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Sonnenlicht und Bestrahlungen mit ultraviolettem Licht (Sonnenbaden) während der Bexaroten-Therapie zu vermeiden.

Literatur

Duvic, M., et al.: Bexaroten is effective and safe for treatment of refractory advancedstage cutaneous T-cell lymphoma: multinational Phase I - III trial results. J. Clin. Oncol. 19, 2456 - 2471 (2001).

 

Kurz zusammengefasst 

Bexaroten

Das orale Retinoid Bexaroten (Targretin®) ist zur Behandlung von Hautmanifestationen bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) im fortgeschrittenen Stadium angezeigt, die vorher auf mindestens eine systemische Behandlung nicht angesprochen haben. Die Substanz wirkt vor allem über eine spezifische Bindung an die intrazellulären RX-Rezeptoren und beeinflusst dadurch die Signalübertragung für Wachstum und Proliferation verschiedener Zellen. Die bisher verfügbaren oralen Retinoide wirken vor allem auf die andere Retinoidrezeptor-Subfamilie, die RA-Rezeptoren. Welche Konsequenzen diese unterschiedliche Rezeptorbindung hat, ist noch nicht genau bekannt.

Ein Unterschied zeigt sich im Nebenwirkungsprofil von Bexaroten. Es unterscheidet sich von dem anderer oraler Retinoide, die an RA-Rezeptoren binden. RAR-bindende Substanzen führen häufig zu Störungen der Schleimhäute, Nägel und Haare sowie zu Arthralgie und Myalgie. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen von Bexaroten zählen dagegen Stoffwechselstörungen, vor allem des Lipidstoffwechsels, und Einflüsse auf das blutbildende und das Hormonsystem. Bexaroten wurde in klinischen Studien an 193 Patienten mit kutanem T-ZellLymphom (CTCL) und an 420 anderen Tumorpatienten untersucht. 93 der CTLCPatienten befanden sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, die durch andere systemische Behandlungsmethoden nicht beeinflusst werden konnte. Bei den 61 Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg/m² täglich behandelt worden waren, sprachen 51% (31/61) auf die Behandlung an, die klinische vollständige Ansprechrate lag bei 7% (4/61).

Bexaroten wird unter anderem auch zur Behandlung des fortgeschrittenen, nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) erprobt. Außerdem wird seine Anwendung bei der Psoriasis diskutiert.

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