Verteporfin

Verteporfin 

ATC-Code

S: Sinnesorgane

S01: Ophthalmika

S01L: Mittel gegen vaskuläre Augenerkrankungen

S01LA: Antineovaskuläre Mittel

S01LA01: Verteporfin

Wirkungsmechanismus

Verteporfin selbst ist nicht zytotoxisch. Wird es aber in Gegenwart von Sauerstoff mit Licht aktiviert, entstehen zytotoxische Produkte. Indem die vom Porphyrin absorbierte Energie auf Sauerstoff übertragen wird, entsteht hochreaktiver, kurzlebiger Singulett-Sauerstoff. Singulett-Sauerstoff verursacht innerhalb seiner Diffusionsreichweite Schäden an den biologischen Strukturen. Dies führt zu lokalen vaskulären Verschlüssen, Zellschäden und, unter bestimmten Bedingungen, zum Zelltod. Verteporfin reichert sich vor allem in schnell proliferierenden Zellen an. Dazu gehört auch das Endothel der chorioidalen Gefäßneubildungen. Da die Lichtbestrahlung außerdem lokalisiert wird, wirkt die photodynamische Therapie sehr selektiv.

Pharmakokinetik

• Verteilung: Cmax beträgt nach einer 10-minütigen Infusion von 6 bzw. 12 mg/m² Körperoberfläche in der Zielpopulation ungefähr 1,5 bzw. 3,5 µg/ml. Diese Werte sind etwas höher (26% für die vorgeschlagene Dosis von 6 mg/m²) als diejenigen, die bei jungen, gesunden Versuchspersonen beobachtet wurden, und können zu einer höheren Exposition führen. Die klinische Relevanz dieses altersbedingten Unterschiedes ist gering, da die Risiko-Nutzen-Bewertung in der Zielpopulation günstig ist. Bei jeder verabreichten Verteporfin-Dosis wurde eine maximal 2-fache interindividuelle Abweichung der Plasmakonzentration bei Cmax (unmittelbar nach Ende der Infusion) und zum Zeitpunkt der Lichtapplikation festgestellt.
• Proteinbindung: Im menschlichen Blut sind 90% des Verteporfins mit dem Plasma und 10% mit Blutzellen assoziiert, wovon sehr wenig membrangebunden vorliegt. Im menschlichen Plasma sind 90% des Verteporfins mit Lipoprotein-Fraktionen und etwa 6% mit Albumin assoziiert.
• Metabolismus: Die Estergruppe von Verteporfin wird über Plasma-Esterasen und hepatische Esterasen hydrolysiert, was zur Entstehung von Benzoporphyrin-Derivat-Diacid (BPD-DA) führt. BPD-DA ist ebenfalls ein Photosensibilisator, doch die systemische Exposition bei BPD-DA ist gering (sie entspricht nur 5 bis 10% der Exposition von Verteporfin, was darauf hindeutet, dass der größte Teil des Arzneimittels unverändert ausgeschieden wird). In-vitro-Studien zeigten keine signifikante Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen am oxidativen Metabolismus.
• Ausscheidung: Die mittleren Plasma-Halbwertzeitwerte betragen ungefähr 5 bis 6 Stunden. Die mittleren AUC-Werte lagen bei Versuchspersonen mit leichter Leberfunktionsstörung bis zu 1,4-mal höher als bei Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant und erfordert keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen. Die Ausscheidung von Verteporfin und BPD-DA im menschlichen Urin betrug zusammen weniger als 1%, was auf eine Ausscheidung durch die Galle hindeutet.

 

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie mit Verteporfin erfolgt in einem zweistufigen Prozess. Der erste Schritt besteht in einer 10-minütigen intravenösen Infusion von Verteporfin mit einer Dosierung von 6 mg/m² Körperoberfläche, gelöst in 30 ml Infusionslösung; der zweite Schritt in der Lichtaktivierung von Verteporfin 15 Minuten nach Beginn der Infusion. Dazu wird nicht-thermisches rotes Licht (Wellenlänge 689 nm ± 3 nm), das durch einen Diodenlaser erzeugt wird, mit Hilfe einer auf die Spaltlampe montierten Glasfaseroptik und unter Verwendung eines geeigneten Kontaktglases auf die chorioidale neovaskuläre Läsion gerichtet. Um die sichtbare Läsion sollte ein zusätzlicher Rand von 500 Mikrometer gelegt werden, um auch die Behandlung von schlecht abgrenzbaren Läsionen zu gewährleisten. Der nasale Eckpunkt des Behandlungsstrahls muss mindestens 200 µm vom temporären Eckpunkt der Papille entfernt sein. Die Patienten sollten alle drei Monate neu untersucht werden. Im Falle einer wiederauftretenden CNV-Leckage kann die Behandlung mit Verteporfin bis zu viermal pro Jahr durchgeführt werden.

Kontraindikationen

Verteporfin ist kontraindiziert bei Patienten mit Porphyrie und bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen.

Unerwünschte Wirkungen

In plazebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit subfovealer CNV mit klassischen Läsionen wurden die unten genannten Nebenwirkungen beobachtet, die möglicherweise auf die Verteporfin-Behandlung zurückgeführt werden können. Nachfolgend sind nur jene Nebenwirkungen aufgeführt, die um mindestens 0,5% häufiger in der Verteporfin-Gruppe als in der Plazebo-Gruppe auftraten (in Klammern sind die Häufigkeiten in der Verteporfin-Gruppe bzw. der Plazebo-Gruppe angegeben):

• Okuläre Nebenwirkungen: Häufig: Sehstörungen wie undeutliches, unklares, verschwommenes Sehen sowie Lichtblitze (8,0% versus 2,9%), Visusverschlechterung (4,5% versus 2,4%), Gesichtsfelddefekte wie graue oder dunkle Ringe, Skotom und schwarze Flecken (3,7% versus 1,4%). In den klinischen Phase-III-Studien trat bei 2,1% der mit Verteporfin behandelten Patienten starker Visusverlust (4 Linien und mehr) innerhalb von 7 Tagen auf. Das kam hauptsächlich bei Patienten mit ausschließlich oder vorwiegend okkulten CNV-Läsionen vor; bei Patienten aus der Plazebo-Gruppe wurde diese Nebenwirkung nicht berichtet. Der Visus kehrte bei den meisten Patienten ganz oder teilweise wieder. Selten: Störungen der Tränenbildung (1,0% versus 0,5%), subretinale Hämorrhagie (1,0% versus 0%), Glaskörperhämorrhagie (0,5% versus 0%).
• Nebenwirkungen an der Injektionsstelle: Häufig: Schmerz (8,2% versus 0,5%), Ödeme (4,2% versus 0,5%), Extravasation (2,5% versus 0%), Entzündung (2,2% versus 0%), Hämorrhagie (2,0% versus 1,4%), Überempfindlichkeit (1,7% versus 0%).
• Systemische Nebenwirkungen: Häufig: Nausea (2,7% versus 1,9%), Photosensibilitätsreaktion (2,2% versus 0%), Rückenschmerzen während der Infusion (2,0% versus 0%), Asthenie (2,0% versus 0%), Pruritus (1,5% versus 1,0%), Hypercholesterinämie (1,2% versus 0%). Selten: erhöhte Kreatininwerte (1,0% versus 0,5%). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig und nur vorübergehender Natur. Photosensibilitätsreaktionen (bei 2,2% aller Patienten in weniger als 1% aller Verteporfin-Behandlungen) manifestierten sich in Form von Sonnenbränden, die in der Regel 24 Stunden nach der Behandlung auftraten.

Wechselwirkungen

Spezifische Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden am Menschen nicht durchgeführt. Möglicherweise kann die gleichzeitige Verwendung anderer Photosensibilisatoren (z. B. Tetracyclinen, Sulfonamiden, Phenothiazinen, Sulfonylharnstoffen, hypoglykämischen Substanzen, Thiaziddiuretika und Griseofulvin) die Lichtempfindlichkeit verstärken.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Patienten, die Verteporfin erhalten, werden nach der Infusion für 48 Stunden lichtempfindlich. Während dieser Zeit sollten Patienten ungeschützte Haut, Augen oder andere Körperteile nicht direktem Sonnenlicht oder hellem künstlichem Licht (z. B. Solarien, hellen Halogenleuchten oder hochenergetischen Leuchtmitteln, wie sie in Operationssälen oder Zahnarztpraxen verwendet werden) aussetzen. Wenn Patienten sich während der ersten 48 Stunden nach der Behandlung tagsüber im Freien aufhalten müssen, sollten sie Haut und Augen durch das Tragen entsprechender Kleidung und einer dunklen Sonnenbrille schützen. UV-Sonnenschutzmittel bieten keinen Schutz gegen Photosensibilitätsreaktionen.

Normale Innenbeleuchtung stellt keine Gefahr dar. Im Gegenteil, Patienten sollten sich nicht im Dunkeln aufhalten, sondern sich normaler Innenraumbeleuchtung aussetzen, da es den Abbau von Verteporfin beschleunigt; diesen Vorgang nennt man Lichtbleichung.

Eine Behandlung mit Verteporfin ist bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen oder Gallenwegsobstruktionen sorgfältig abzuwägen, da bisher noch keine Erfahrungen mit diesen Patienten gesammelt wurden. Patienten, bei denen es innerhalb einer Woche nach der Behandlung zu einem schweren Visusverlust (4 Linien und mehr) kommt, sollten nicht wieder behandelt werden, zumindest solange nicht, bis sich der Ausgangsvisus vor der Behandlung wieder einstellt und der potenzielle Nutzen und die Risiken durch den behandelnden Arzt sorgfältig abgewogen worden sind.

Eine Extravasation von Verteporfin kann starke Schmerzen, Entzündungen, Schwellungen und Verfärbungen an der Injektionsstelle verursachen. Zur Schmerzlinderung kann eine analgetische Behandlung erforderlich sein. Wenn eine Verteporfin-Extravasation auftritt, ist die Infusion sofort zu stoppen. Das betroffene Areal ist sorgfältig vor direktem hellen Licht zu schützen, bis die Schwellungen und Farbveränderungen verschwunden sind. Zusätzlich sollten kalte Kompressen auf die Injektionsstelle aufgelegt werden. Um eine Extravasation zu vermeiden, sollte vor Beginn der Verteporfin-Infusion ein einwandfreier venöser Zugang gelegt und überwacht werden. Für die Infusion sollte die größtmögliche Armvene, am besten die Kubitalvene, gewählt werden; kleine Venen am Handrücken sind zu vermeiden.

Es gibt keine klinischen Daten zur Anwendung von Verteporfin bei anästhesierten Patienten, eine Anwendung von Verteporfin unter Vollnarkose sollte nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen in Betracht gezogen werden.

Es gibt keine klinischen Daten, die für eine begleitende Behandlung des zweiten Auges sprechen. Wenn jedoch eine Behandlung des zweiten Auges für notwendig erachtet wird, sollte das zweite Auge sofort nach der Lichtapplikation am ersten Auge mit Licht behandelt werden, aber nicht später als 20 Minuten nach Beginn der Infusion.

Für Patienten mit instabiler Angina pectoris (Stadium III oder IV) und Patienten mit nicht eingestellter arterieller Hypertonie liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Im Anschluss an die Verteporfin-Behandlung können bei Patienten vorübergehende Sehstörungen wie abnormales Sehen, Visusverschlechterung oder Gesichtsfelddefekte auftreten, die die Fähigkeit Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können. Patienten sollten nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, solange diese Symptome anhalten.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt keine Studien mit Verteporfin bei schwangeren Frauen. Verteporfin sollte bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Es ist nicht bekannt, ob Verteporfin in die Muttermilch übertritt. Daher sollte es bei stillenden Müttern nicht angewendet werden. Andernfalls sollte für 48 Stunden nach der Verteporfin-Behandlung nicht gestillt werden.

Handelspräparat Visudyne® 

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

1 Durchstechflasche enthält 15 mg Verteporfin.

Hilfsstoffe: Lactose, (3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Eigelb, Colfosceriltetradecanoat, Palmitoylascorbinsäure, Butylhydroxytoluol

Packungsgrößen, Preise, PZN

15 mg, DM 3329,02, PZN 0869382

Indikation

Zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration

Dosierung

1. Schritt: 10-minütige intravenöse Infusion von Verteporfin mit einer Dosierung von 6 mg/m² Körperoberfläche, gelöst in 30 ml Infusionslösung. 2. Schritt: Lichtaktivierung von Verteporfin 15 Minuten nach Beginn der Infusion.

Kontraindikationen

Porphyrie, schwere Leberfunktionsstörungen

Unerwünschte Wirkungen

Okuläre Nebenwirkungen: Sehstörungen wie undeutliches, unklares, verschwommenes Sehen sowie Lichtblitze; Visusverschlechterung; Gesichtsfelddefekte wie graue oder dunkle Ringe, Skotom und schwarze Flecken; starker, meist vorübergehender Visusverlust.

Nebenwirkungen an der Injektionsstelle: Schmerz, Ödeme, Extravasation, Entzündung, Hämorrhagie, Überempfindlichkeit.

Systemische Nebenwirkungen: Nausea, Photosensibilitätsreaktionen, Rückenschmerzen während der Infusion, Asthenie, Pruritus, Hypercholesterinämie. Photosensibilitätsreaktionen manifestieren sich in Form von Sonnenbränden, die in der Regel 24 Stunden nach der Behandlung auftreten können.

Wechselwirkungen

Möglicherweise kann die gleichzeitige Verwendung anderer Photosensibilisatoren die Lichtempfindlichkeit verstärken.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Patienten, die Verteporfin erhalten, werden nach der Infusion für 48 Stunden lichtempfindlich. Patienten, bei denen es innerhalb einer Woche nach der Behandlung zu einem schweren Visusverlust kommt, sollten nicht wieder behandelt werden. Eine Extravasation von Verteporfin kann starke Schmerzen, Entzündungen, Schwellungen und Verfärbungen an der Injektionsstelle verursachen. Zur Schmerzlinderung kann eine analgetische Behandlung erforderlich sein.

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