Peginterferon alfa-2b

ATC-Code

L: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel

L03: Immunstimulanzien

L03A: Immunstimulanzien

L03AB: Interferone

L03AB10: Peginterferon alfa-2b

Wirkungsmechanismus

Interferone binden an spezifische Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Sobald sie an die Zellmembran gebunden sind, setzen sie eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang, beispielsweise die Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, dass dieser Vorgang zumindest teilweise für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferone verantwortlich ist. Dazu gehören die Hemmung der Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, die Suppression der Zellproliferation und immunmodulatorische Prozesse wie die Steigerung der phagozytären Aktivität der Makrophagen und Verstärkung der auf ihre Zielzellen gerichteten spezifischen Aktivität der Lymphozyten. Jede einzelne oder die Summe dieser Wirkungen kann zu der therapeutischen Wirkung eines Interferons beitragen.

Rekombinantes Interferon alpha-2b hemmt sowohl in vitro als auch in vivo die Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alpha-2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, dass es in die Stoffwechselvorgänge der Wirtszelle eingreift. Diese Wirkung führt zu einer Hemmung der Virusreplikation oder, falls es dennoch zu einer Replikation kommt, dazu, dass die nächste Virengeneration die Zelle nicht mehr verlassen kann.

Pharmakokinetik

Die Plasmahalbwertszeit ist im Vergleich zu nicht pegyliertem Interferon alpha-2b verlängert. Peginterferon alpha-2b kann zu freiem Interferon alpha-2b depegylieren. Die biologische Aktivität der pegylierten Isomere ist qualitativ ähnlich, aber schwächer als die von freiem Interferon alpha-2b.

Maximale Serumkonzentrationen treten zwischen 15 und 44 Stunden nach subkutaner Verabreichung der Dosis auf und halten bis zu 48 bis 72 Stunden nach Verabreichung der Dosis an.
Die Cmax- und AUC-Werte steigen dosisabhängig an. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,99 l/kg.
Bei mehrfacher Applikation tritt eine Akkumulation an immunoreaktiven Interferonen auf, jedoch gibt es nur einen mäßigen Anstieg an biologischer Aktivität.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt annähernd 30,7 Stunden (27 - 33 Stunden) mit einer scheinbaren Clearance von 22,0 ml/h x kg. Die renale Elimination scheint nur einen geringen Anteil (annähernd 30%) an der scheinbaren Clearance von Peginterferon alpha-2b zu haben. Die Clearance ist bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/Minute) vermindert. Es wird empfohlen, diese Patienten eng zu überwachen und ihre wöchentliche Dosis zu reduzieren, wenn es medizinisch angemessen ist.
Die Pharmakokinetik von Peginterferon alpha-2b bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht.
Die klinische Inzidenz an Interferon-neutralisierenden Faktoren bei Patienten, die Pegintron® in einer Dosis von 0,5 µg/kg erhielten, betrug 1,1%. Interferon-neutralisierende Faktoren sind Antikörper, die die antivirale Aktivität von Interferon neutralisieren.

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Peginterferon alpha-2b wird bei Monotherapie in einer Dosis von 0,5 oder 1,0 µg/kg einmal in der Woche subkutan über mindestens 6 Monate angewendet. Bei Patienten, die eine Abnahme an HCV-RNA nach 6 Monaten zeigen, sollte die Behandlung für weitere 6 Monate fortgesetzt werden.

Treten im Verlauf der Behandlung Nebenwirkungen auf, so wird empfohlen, die Dosierung auf die Hälfte der Anfangsdosierung zu reduzieren. Hält die Unverträglichkeit nach der Dosisanpassung an oder tritt sie erneut auf, so ist die Behandlung abzusetzen.

Eine Dosisreduzierung wird empfohlen, wenn die Neutrophilenzahl auf < 0,75 x 109/l oder die Thrombozytenzahl auf < 50 000 x 109/l abfällt. Ein Abbruch der Behandlung wird empfohlen, wenn die Neutrophilenzahl auf < 0,50 x 109/l oder die Thrombozytenzahl auf < 25 000 x 109/l verringert ist.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen irgend ein Interferon
Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte
Vorbestehende schwere psychiatrische Zustände oder schwere psychiatrische Störungen in der Vorgeschichte
Bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche Therapiemaßnahmen beherrschen lässt
Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS)
Schwangerschaft

Unerwünschte Wirkungen

Basierend auf klinischen Daten von 940 mit Peginterferon alpha-2b behandelten Patienten, von denen 754 0,5 bis 1,5 µg/kg über die Dauer von einem Jahr erhielten, waren die meisten Nebenwirkungen leicht bis mäßig ausgeprägt und führten nicht zur Einschränkung der Behandlung. Im Allgemeinen waren die meisten Nebenwirkungen dosisabhängig; die Lebensqualität war bei 0,5 µg/kg weniger beeinträchtigt als bei 1,0 µg/kg Pegintron® einmal wöchentlich oder 3 Mio I.E. Intron A® dreimal in der Woche.

Häufige Nebenwirkungen (≥ 10% der Patienten): Störungen an der Injektionsstelle: Rötung, Reaktion; allgemeines körperliches Unwohlsein: Asthenie, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, grippeartige Symptome, Schüttelfrost, Gewichtsverlust; Störungen im Gastrointestinaltrakt: Anorexie, Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerzen; Störungen im Muskel- und Skelettsystem; Schmerzen, Myalgie, Arthralgie; psychiatrische Störungen: Depression, Angst, Konzentrationsstörungen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit; Alopezie; Pharyngitis.
Gelegentliche Nebenwirkungen (≥ 2% der Patienten): Juckreiz, Hauttrockenheit, Malaise, verstärktes Schwitzen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten, Neutropenie, Ausschlag, Erbrechen, Mundtrockenheit, Gefühlsschwankungen, Nervosität, Atemnot, Virusinfektionen, Schläfrigkeit, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Schmerzen im Brustkorb, Dyspepsie, Hitzegefühl, Parästhesie, Husten, Agitiertheit, Sinusitis, Hypertonie, Hyperästhesie, gestörtes Sehvermögen, Verwirrtheit, Blähungen, verminderte Libido, Erythem, Augenschmerzen, Apathie, Hypoästhesie, dünner Stuhl, Konjunktivitis, verstopfte Nase, Verstopfung, Schwindel, Menorrhagie, Menstruationsstörungen.
Seltene Nebenwirkungen sind Suizidabsichten und Suizidversuche, Hör- und Netzhautstörungen, Diabetes, Lebererkrankungen und Arrhythmien.
Granulozytopenie (< 0,75 x 109/l) trat bei 4 bzw. 7% und Thrombozytopenie (< 70 x 109/l) bei 1 bzw. 3% der Patienten auf, die 0,5 bzw. 1,0 µg/kg Pegintron® erhielten.

Wechselwirkungen

Peginterferon alpha-2b zeigt keine Auswirkung auf die Aktivität von Cytochrom 1A2, CYP2C8/9, CYP2D6 und das in der Leber vorkommende CYP3A4 sowie auf die N-Acetyltransferase. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Peginterferon alpha-2b und Ribavirin wurden nicht beobachtet.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Kardiovaskuläres System: Wie bei Interferon alpha-2b müssen Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, eng überwacht werden, wenn sie eine Pegintron®-Therapie erhalten. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der Therapie zwingen.
Akute Überempfindlichkeitsreaktionen: Akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) gegenüber Interferon alpha-2b wurden selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion während der Behandlung mit Pegintron® auf, ist die Behandlung sofort abzusetzen, und es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.
Leberfunktion: Die Behandlung mit Peginterferon alpha-2b ist bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängerung der Gerinnungsmarker entwickeln, was auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte.
Fieber: Obwohl bei der Interferon-Behandlung für gewöhnlich grippeartige Symptome mit Fieber einhergehen können, sollten bei anhaltendem Fieber andere Ursachen ausgeschlossen werden.
Hydratation: Eine angemessene Hydratation muss bei Patienten sichergestellt sein, die eine Pegintron®-Therapie erhalten, da Hypotonie aufgrund von Flüssigkeitsmangel bei einigen Patienten beobachtet wurde. Ein Flüssigkeitsersatz kann notwendig sein.
Geschwächter Gesundheitszustand: Pegintron® muss mit Vorsicht bei Patienten mit geschwächtem Gesundheitszustand angewendet werden, beispielsweise bei Patienten mit einer Lungenerkrankung in der Vorgeschichte (z. B. chronisch obstruktiver Lungenerkrankung) oder Diabetes mellitus mit Neigung zu Ketoazidose. Vorsicht muss auch bei Patienten mit Gerinnungsstörungen (z. B. Thrombophlebitis, Lungenembolie) oder schwerer Myelosuppression angewandt werden.
Lungenveränderungen: Lungeninfiltrate und Pneumonitis mit Todesfolge in einigen Fällen wurden bei mit α-Interferon behandelten Patienten selten beobachtet. Jeder Patient, der Fieber, Husten, Dyspnö oder andere respiratorische Symptome entwickelt, ist einer Thoraxröntgenuntersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenuntersuchung Lungeninfiltrate zeigt oder Lungenfunktionsstörungen bestehen, sollte der Patient engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit α-Interferon abgebrochen werden.
Autoimmunerkrankungen: Während der Behandlung mit α-Interferonen wurde über das Auftreten von Autoantikörpern berichtet. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung autoimmuner Störungen prädisponiert sind.
Veränderungen am Auge: In Einzelfällen wurden ophthalmologische Störungen wie Netzhautblutungen, Cotton-Wool-Herde und Verschluss der Netzhautarterien bzw. -venen nach der Behandlung mit α-Interferonen beobachtet. Bei jedem Patienten, der über Änderungen der Sehschärfe bzw. des Gesichtsfeldes klagt, ist eine Augenuntersuchung durchzuführen.
Psyche und zentrales Nervensystem: Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen, wie vor allem Depressionen, Suizidabsichten und Suizidversuche sind während einer Pegintron®-Behandlung bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie Konfusion und andere psychische Störungen sind mit α-Interferon ebenfalls beschrieben worden. Bei Patienten, die psychiatrische oder zentralnervöse Störungen, einschließlich klinische Depression, entwickeln, wird empfohlen, den Patienten aufgrund der potenziellen Ernsthaftigkeit dieser Nebenwirkungen eng zu überwachen. Halten die Symptome an oder verschlimmern sie sich, ist die Therapie mit Peginterferon alfa-2b abzubrechen.
Schilddrüsenveränderungen: Gelegentlich kam es bei Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alpha-2b behandelt wurden, zu Schilddrüsenveränderungen, die sich entweder als Hypothyreose oder Hyperthyreose manifestierten. Vor Beginn und bei Verdacht auf Störungen auch während der Peginterferon-alpha-2b-Therapie ist der Thyreotropin(TSH)-Spiegel im Serum zu bestimmen. Die Behandlung kann dann eingeleitet oder fortgeführt werden, wenn der TSH-Spiegel im Normbereich liegt oder sich durch medikamentöse Behandlung einstellen lässt.
Sonstige: Da bei Psoriasis von Verschlimmerungen durch Interferon alpha-2b berichtet wurde, wird die Anwendung von Peginterferon alpha-2b bei Patienten mit Psoriasis nur dann empfohlen, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Labortests: Die üblichen hämatologischen Tests, klinisch-chemische Blutuntersuchungen und ein Schilddrüsenfunktionstest werden bei allen Patienten sowohl vor als auch in regelmäßigen Abständen während jeder Behandlung mit Peginterferon alpha-2b empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Interferon alpha-2b an schwangeren Frauen vor. Peginterferon alpha-2b darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Die Substanz darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn diese eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die Muttermilch sezerniert werden. Daher muss entschieden werden, entweder die Behandlung abzubrechen oder das Stillen einzustellen, wobei man die Bedeutung der Behandlung für die Mutter berücksichtigen sollte.

Handelspräparat Pegintron®

Hersteller

Einführungsdatum

Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche Pegintron, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 50/80/100/150 µg Peginterferon alpha-2b (Konjugat des rekombinanten Interferon alpha-2b mit Monomethoxy-Polyethylenglycol). Jede Durchstechflasche liefert 50/80/100/150 µg pro 0,5 ml Peginterferon alpha-2b, wenn sie wie vorgeschrieben zubereitet wird.

Hilfsstoffe: Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Sucrose und Polysorbat 80. Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia: Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise, PZN

Pegintron 50 µg, 1 x 4 Stück, DM 1178,90, PZN 0886937;
Pegintron 80 µg, 1 x 4 Stück, DM 1839,37, PZN 0887061;
Pegintron 100 µg, 1 x 4 Stück, DM 2225,38, PZN 0887138;
Pegintron 150 µg; 1 x 4 Stück, DM 3128,26, PZN 0887262.

Indikation

Zur Monotherapie erwachsener Patienten mit histologisch nachgewiesener chronischer Hepatitis C, die im Serum Marker für eine Virusreplikation haben, wie z. B. erhöhte Transaminasenwerte ohne Leberdekompensation, und die Serum-HCV-RNA-positiv oder anti-HCV-positiv sind, im Fall einer Intoleranz oder Gegenanzeige gegenüber Ribavirin.

Dosierung

Monotherapie: 0,5 oder 1,0 µg/kg KG einmal in der Woche subkutan über mindestens 6 Monate angewendet. Bei Patienten, die eine Abnahme an HCV-RNA nach 6 Monaten zeigen, sollte die Behandlung für weitere 6 Monate fortgesetzt werden, d. h. 1 Jahr Behandlung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber irgendeinem Interferon; Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte; vorbestehende schwere psychiatrische Zustände oder schwere psychiatrische Störungen in der Vorgeschichte; bereits bestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie sich nicht durch herkömmliche Therapiemaßnahmen beherrschen lässt; schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen; Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS); Schwangerschaft.

Unerwünschte Wirkungen

Störungen an der Injektionsstelle; allgemeines körperliches Unwohlsein (Asthenie, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, grippeartige Symptome, Schüttelfrost, Gewichtsverlust); Störungen im Gastrointestinaltrakt (Anorexie, Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerzen; Störungen im Muskel- und Skelettsystem (Schmerzen, Myalgie, Arthralgie); psychiatrische Störungen (Depression, Angst, Konzentrationsstörungen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Alopezie, Pharyngitis)

Wechselwirkungen

Bisher keine Auswirkung auf die Aktivität von Cytochrom (CY) P1A2, CYP2C8/9, CYP2D6 und das in der Leber vorkommende CYP3A4 sowie auf die N-Acetyltransferase. Die Verwendung anderer Formen von Interferon-alpha führt zu einer 50-%igen Reduzierung der Clearance und damit zu einer Verdopplung der Plasma-Konzentrationen von Theophyllin, einem Substrat von CYP1A2.

Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahme

Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuffizienz des Herzens oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörungen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, müssen eng überwacht werden, wenn sie eine Pegintron®-Therapie erhalten. Die Behandlung ist bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängerung der Gerinnungsmarker entwickeln. Eine angemessene Hydratation muss sichergestellt sein. Peginterferon alpha-2b muss mit Vorsicht bei Patienten mit geschwächtem Gesundheitszustand, Gerinnungsstörungen oder schwerer Myelosuppression angewandt werden. Eine klinische Manifestation einer Autoimmunerkrankung während einer Interferon-Behandlung kann häufiger bei Patienten auftreten, die für eine Entwicklung autoimmuner Störungen prädisponiert sind. Bei Psoriasis wurde von Verschlimmerungen durch Interferon alpha-2b berichtet. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Peginterferon alpha-2b Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, müssen vorsichtig sein und das Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vermeiden.

Peginterferon alfa-2b