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Lipidakkumulation in den Hepatozyten
Hypothyreose schadet der Leber
Eine primäre Hypothyreose kann möglicherweise sowohl das Auftreten einer metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung fördern als auch deren Schweregrad negativ beeinflussen. Hinweise darauf liefert eine in der Fachzeitschrift „Gut“ veröffentlichte Metaanalyse. Weitere Forschungsarbeit ist jedoch nötig, um die Relevanz im klinischen Kontext zu klären.
Bei der früher als nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bezeichneten metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) kommt es zu einer vermehrten Einlagerung von Triglyceriden in den Hepatozyten. Schätzungsweise sind 30% der Bevölkerung weltweit von einer MASLD betroffen [1 - 3].
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Durch die Lipidakkumulation in den Hepatozyten erhöht sich auch die Konzentration an Fettvorstufen und Metaboliten des Lipidstoffwechsels. Diese können die Leberzellen schädigen und Entzündungsprozesse in Gang setzen, die das Krankheitsbild charakterisieren. Als Folge sind fibrotische Veränderungen bis zur Leberzirrhose und Leberkrebs möglich [3, 4].
Einordnung ins metabolische Syndrom
Da die betroffenen Patienten neben der Leberverfettung mindestens einen kardiometabolischen Risikofaktor wie einen erhöhten Blutglucose-Wert, Hypertonie oder Übergewicht aufweisen, gilt MASLD als „hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms“ [2, 3]. Die pathophysiologischen Mechanismen sind noch nicht vollständig geklärt. Eine wichtige Rolle spielt u. a. ein Ungleichgewicht aus Lipidaufnahme beziehungsweise Lipidsynthese und Lipidabbau [4]. Auch ein Zusammenhang mit primärer Hypothyreose wurde in der Vergangenheit bereits diskutiert.
Wenig Hormon – erhöhtes Risiko für MASLD
Um das MASLD-Risiko bei primärer Hypothyreose zu quantifizieren, führten italienische Wissenschaftler eine Metaanalyse von systemisch zusammengetragenen Daten aus 24 Querschnitts- und vier Längsschnittstudien durch. Erstere umfassten einen aggregierten Datenpool aus etwa 76,5 Millionen Personen, davon 3009 Kinder. Das Alter der erwachsenen Personen lag im Mittel bei 45 Jahren, das der Kinder bei zwölf Jahren. Sämtliche Minderjährige waren übergewichtig, der mittlere Body-Mass-Index (BMI) der Erwachsenen betrug 28,4.
Die Auswertung zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen einer Schilddrüsen-Unterfunktion und einem erhöhten Risiko für MASLD (gepoolte Odds Ratio [OR] = 1,43; 95%-Konfidenzintervall[KI] = 1,23 bis 1,66). Präzisiert erhöhte sich das Risiko für Erwachsene um das 1,35-Fache, für Kinder um das 2,3-Fache.
Studien mit Leberbiopsiedaten zeigten darüber hinaus ein 2,8-fach gesteigertes Risiko für MASH (Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis, früher nicht-alkoholische Fettleberentzündung) oder Fibrose mit einem mittelschweren bis fortgeschrittenen Schweregrad bei Hypothyreose-Patienten (95%-KI = 2,07 bis 3,9). Die Metaanalyse der Längsschnittstudien ergab eine nicht signifikante Risikoerhöhung für MASLD bei subklinischer Hypothyreose [1].
Gestörter Lipid-Metabolismus
Die pathomechanistischen Zusammenhänge zwischen Hypothyreose und Leberverfettung sind noch nicht vollständig verstanden. Schilddrüsenhormone spielen für den Glucose- und Fettstoffwechsel in der Leber eine wichtige Rolle. Über die in der Leber vorherrschende Schilddrüsenhormonrezeptor-Isoform THR-β moduliert das biologisch aktive Triiodthyronin (T3) u. a. die Lipolyse, die hepatische Insulin-Sensitivität und die Gluconeogenese. Als mögliche Mechanismen, die mit einer Hypothyreose-induzierten Erkrankungsentwicklung assoziiert sind, werden u. a. ein beeinträchtigter Lipidmetabolismus und Insulin-Resistenz diskutiert [5].
Hoffnungsträger Resmetirom
In diesem Kontext deutet die Wirksamkeit des seit März 2024 von der FDA zugelassenen Wirkstoffs Resmetirom (Rezdiffra™) bei MASH mit mittelschwerer bis fortgeschrittener Fibrose auf einen maßgeblichen Einfluss von Schilddrüsenhormonen auf die MASLD-Pathogenese hin. Der THR-β-Agonist führt zu einer Reduktion der intrahepatischen Triglyceride (s. auch Beitrag „Endlich eine Therapie für die Leber“ von Prof. Dr. Heike Bantel, DAZ 2024, Nr. 11, S. 28) [1, 6].
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Da die Studienergebnisse einen Hinweis auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen primärer Hypothyreose und MASLD liefern, empfehlen die Autoren als klinische Konsequenz, Patienten mit Unterfunktion verstärkt auf eine steatotische Lebererkrankung zu untersuchen. Weitere Studien müssen die gezeigten Ergebnisse jedoch validieren und sich darüber hinaus auf die vollständige Entschlüsselung der komplexen Pathomechanismen konzentrieren [1].
Literatur
[1] Mantovani A, Csermely A, Bilson J et al. Association between primary hypothyroidism and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: an updated meta-analysis. Gut. 2024;73(9):1554-1561
[2] Neue Nomenklatur zur MASLD (Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease; metabolische Dysfunktion assoziierte steatotische Lebererkrankung). Änderung „zur S2k-Leitlinie „Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung“ der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), Stand: März 2024
[3] Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung. Aktualisierte S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), AWMF-Registernummer: 021–025, Stand: April 2022.
[4] Schlevogt B, Heinzow H. Nicht alkoholische Fettleber und nicht alkoholische Steatosis hepatis. In: Suttorp N, Möckel M, Siegmund B et al, Hrsg. Harrisons Innere Medizin. 20. Auflage, Berlin, ABW Wissenschaftsverlag 2020.
[5] Lonardo A, Ballestri S, Mantovani A et al. Pathogenesis of hypothyroidism-induced NAFLD: Evidence for a distinct disease entity? Dig Liver Dis 2019;51(4):462-470
[6] Keam SJ. Resmetirom: First approval. Drugs 2024;84(6):729-735
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