Der Fall Valsartan

„Das EDQM muss seine Hausaufgaben machen“

Berlin - 23.08.2018, 07:00 Uhr

Hat das EDQM dem Wirkstoffhersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical gut genug auf die Finger geschaut? (Foto: ty / stock.adobe.com)

Hat das EDQM dem Wirkstoffhersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical gut genug auf die Finger geschaut? (Foto: ty / stock.adobe.com)


Die NDMA-Verunreinigungen im Valsartan, die inzwischen bei zwei chinesischen sowie einem indischen Wirkstoffhersteller festgestellt worden sind, werfen Fragen im Hinblick auf die Verantwortlichkeiten auf. Hätte das Europäische Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) die Verunreinigung nicht erkennen müssen, als es die CEPs erteilte? Und wer hat überhaupt Einblick in diese Zertifikate? Die DAZ hat beim EDQM und Zulassungs-Experten nachgefragt.

Wirkstoffhersteller können beim EDQM, der beim Europarat in Straßburg angesiedelten europäischen Arzneibuchkommission, ein sogenanntes CEP (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia) beantragen. Das CEP bescheinigt die Arzneibuchkonformität des Wirkstoffes. Wer ein CEP beantragt, muss die chemische Synthese der Substanz umfassend beschreiben und mögliche und tatsächliche Verunreinigungen nennen. Diese Unterlagen werden durch Assessoren des EDQM bewertet. Kann der Hersteller belegen, dass die Qualität der Substanz von der Monographie des Europäischen Arzneibuchs abgedeckt wird, erteilt das EDQM das CEP. Dieses Zertifikat ist sodann auch Bestandteil des Antrages auf Marktzulassung. Die Zulassungsbehörden akzeptieren das CEP als ausreichenden Beleg dafür, dass die Qualität des Wirkstoffs vollständig mit der Monographie kontrolliert werden kann.

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Auch das Valsartan der chinesischen Wirkstoffhersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical und Zhejiang Tianyu hatten ein solches CEP. Beide wurden jedoch inzwischen ausgesetzt. Was Zhejiang Huahai betrifft, mit dem der Fall Valsartan seinen Anfang nahm, ist bekannt, dass dieser die Änderung des Syntheseweges, die offenbar zur Verunreinigung führte, dem EDQM angezeigt hatte. Auf die Frage, warum das EDQM die „unerwartete“ Verunreinigung mit NDMA nicht erkannt hat, erklärte eine Sprecherin des Direktorats, dass der Antragsteller „in seinem Dossier auf die mögliche Verunreinigung mit NDMA hätte hinweisen, eine Risikobewertung durchführen und ein entsprechendes Prüfverfahren einschließlich Grenzwert vorlegen müssen, die auf ihre Validität und toxikologische Vertretbarkeit geprüft worden wären“. Derartige Unterlagen seien jedoch nicht vorgelegt worden. Daher geht das EDQM davon aus, dass dem Hersteller selber nicht bekannt war, dass NDMA im Wirkstoff auftreten konnte. „Aus den Unterlagen über den Herstellungsprozess war die NDMA-Bildung prospektiv nicht erkennbar“.

In der Regel funktioniert das System – doch eine Fehlerkultur ist nötig

Die Pharmaunternehmen, die das Valsartan verwendet haben, hatten allerdings keinen Einblick in die Details der Wirkstoffherstellung. Wie Prof. Dr. Markus Veit, Managing Director der i.DRAS GmbH, der schon seit vielen Jahren Zulassungs- und Zertitizierungsverfahren begleitet, in der DAZ erklärt, dient das CEP-Verfahren unter anderem dazu, Eigentumsrechte der Wirkstoffhersteller zu schützen. Es sieht nicht vor, dass Zulassungsantragssteller, Zulassungsinhaber oder Inverkehrbringer diese Unterlagen einsehen. Er sagt: „Das System kann nur funktionieren, wenn im Falle der CEPs das EDQM seine Hausaufgaben macht, den Wirkstoffherstellern auf die Finger schaut und beurteilt, ob alle Regularien beachtet wurden.“ Mit den derzeitigen Prozessen sei das offenbar nicht gewährleistet. In der DAZ betont Veit allerdings auch, dass das System in der Regel funktioniert – nicht umsonst zählten Defizite hinsichtlich der Bewertung genotoxischer Verunreinigungen zu den häufigsten Mängeln in CEP-Verfahren. Das Problem sei die komplexe Thematik. In Zeiten, in denen Synthesen prioritär Patent-umgehend und kostengünstig und nicht unbedingt sicher sein müssten, erfordere es im Einzelfall erhebliche Sachkenntnis, um möglicherweise entstehende Verunreinigungen zu antizipieren. Diese Sachkenntnis habe nicht unbedingt jeder Assessor. Veit betont, dass auch er im vorliegenden Fall das bestehende Risiko hätte übersehen können. Er fordert jedoch vom EDQM eine Fehlerkultur, der sich im GMP-Umfeld jeder stellen muss. Eine korrektive Maßnahme könnte etwa darin bestehen, dass Assessments zu möglichen genotoxischen Verunreinigungen immer zwingend gefordert werden und diese Unterlagen von erfahrenen Synthese-Chemikern beurteilt werden.

Lesen Sie den gesamten Artikel „Verunreinigtes Valsartan und die Rolle der Behörden“ in der aktuellen DAZ Nr. 34, 2018, S. 16.


Kirsten Sucker-Sket (ks), Redakteurin Hauptstadtbüro
ksucker@daz.online


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6 Kommentare

Valsartaneinnahme

von Wilma Harder am 30.08.2018 um 23:28 Uhr

Meinem Mann wurde seit 2012 der Blutdrucksenker Valsartan verschrieben, welchen er auch regelmäßig einnahm.
Fazit: Er verstarb am 1. Juli 2018 an Pankreas CA, der in Lunge und Leber gestreut hatte.
Kann ich Proben zum Zentrallabor senden, um die Verunreinigung feststellen zu lassen ?

Wie kann ich weiter vorgehen, um zu beweisen, dass Valsartan die Todesursache war ?
Frau Harder

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Hausaufgaben

von Hans-P Müller am 23.08.2018 um 17:02 Uhr

Nun bevor man diesen Artikel in den Himmel lobt, sollte man wissen, wer hier zu Wort gekommen ist.

Markus Veit betreib zusammen mit Stefan Wissel die Zulassungberatung iDras, Wissel betreibt mit seiner Fa. HWI diverse Dienstleisungen für die pharm. Industrie ( siehe Google HWI-Group. Auf der HWI-Group Webseite findet man die Fa. Dr. Regenold als Partner der HWI.

Alle drei leben von den völlig hilflosen Pharmaherstellern, denen niemand Einblick in das CEP-Dossier gewähren will.

Ich empfehle allen Interessierten mal § 11 der AMWHV (Arrneimittel- Wirk und Hilfstoffverordnung) nachzuschlagen, dort ist eindeutig geregelt, dass der AM-Hersteller vor Ort festzustellen hat, dass der Wirkstoffhersteller ordnungsgemäß arbeitet.

Es kommen hier nicht nur Experten zu Worte, sondern auch jede Menge Birnenpflücker.

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AW: Hausaufgaben

von Friedrich Meier am 24.08.2018 um 6:39 Uhr

Laut § 11 AMWHV muss der AM-Hersteller seinen Wirkstoffhersteller vor Ort so prüfen, dass die ordnungsgemäße Herstellung des Wirkstoffs gewährleistet ist.
Wer dies gar nicht oder unzureichend macht, nimmt in Kauf, dass der Patient am Ende ein bedenkliches AM bekommt, handelt also mit dem bedingtem Vorsatz, Patienten körperlichen Schaden zuzufügen. Im Fall von Valsartan sterben einige 100 Menschen früher als nötig. Wer Wirkstoffe zu Kilopreisen einkauft, die so niedrig sind, dass man noch nicht einmal ein Kilo Kartoffeln dafür bekäme, kann doch nicht ernsthaft behaupten gutgläubig gewesen zu sein.

Veit und Konsorten sind Schergen der Industrie, womöglich selbst Mittäter und werfen hier Nebelkerzen um die öffentliche Meinung vor der anstehenden juristischen Aufarbeitung der Angelegenheit auf die falsche Fährte zu locken.

Es wird Zeit, dass die Staatsanwaltschaften den Anfangsverdacht gegen Geschäftsführer und Garantie-Apotheker der Pharmaunternehmen prüft, die verunreinigtes Produkt verkauft haben, und zwar möglichst bevor das Beweismaterial im Schredder gelandet ist.

Das EDQM muss seine Hausaufgaben erledigen

von Dr. Christoph Sonntag am 23.08.2018 um 10:41 Uhr

Sehr geehrte Frau Sucker,

Das ist der erste wirklich sachlich korrekte und fundierte Artikel zum Thema Valsartan-Verunreinigung. Chapeau. Ich hoffe, dass diverse Zeitungen und Rundfunksender Kenntnis von Ihrem Artikel nehmen und ihre bislang vor Halbwahrheiten strotzenden Berichte nachbessern und die Öffentlichkeit korrekt informieren. Dieser Mangel hätte auch bei einer Wirkstoffherstellung in Deutschland passieren können. In Ihrem Artikel ist im Gegensatz zu allen bisherigen Publikationen alles absolut korrekt. Da die DAZ leider kein Blatt ist, das in der breiten Öffentlichkeit gelesen wird, sollten große deutsche Tageszeitungen Ihren Artikel über ihre Zeitungen weiter verbreiten. Ihrem Artikel sollte jeder lesen der bei diesem Thema mitreden will.

Mit den besten Grüßen,

Apotheker Dr. Christoph Sonntag

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Widersinnige Grundidee

von Dr. Thomas Müller-Bohn am 23.08.2018 um 10:32 Uhr

Das Problem liegt in der Grundidee. Es widerspricht dem Sinn des Qualitätsmanagements, wenn pharmazeutische Unternehmer ein Produkt kaufen sollen, dessen Entstehung sie nicht einmal kennen dürfen. Ohne Transparenz gibt es auch keine Marktwirtschaft. Eine solche Geheimhaltung ist pharmazeutisch und ökonomisch inakzeptabel.

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AW: Widersinnige Grundidee

von Dr. Christoph Sonntag am 23.08.2018 um 10:56 Uhr

Sehr geehrter Herr Müller-Bohn,

Der pharm. Unternehmer, der einen Wirkstoff mit gültigem CEP kauft, kauft auch das Wiisen seiner Entstehung und vor allem das Wissen über das Verunreinigungsprofil mit ein. Das CEP besagt, dass die in der zugehörigen Ph. Eur.-Monographie genannten Verunreinigungen mit den Monographie-Methoden im Wirkstoff des CEP-Halters bestimmt werden können. Liegen im Wirkstoff des CEP-Halters weitere Verunreinigungen vor, die in der Monographie nicht aufgeführt sind, so sind diese mit Grenzwert und genauer Beschreibung einer validierten Prüfmethode als Anhang im CEP enthalten. Nur war dies bei Valsartan der 2 chinesischen und des indischen Wirkstoffherstellers nicht der Fall, weil die EDQM eben nicht ihre Hausaufgaben gemacht hat. Man kann sicherlich davon ausgehen, dass weder die 3 Wirkstoffhersteller noch die EDQM die Möglichkeit der Entstehung dieser gefährlichen Verunreinigung erkannt haben. Der Artikel von Frau Sucker beschreibt dies ja sehr plausibel. Allerdings muss jetzt schleunigst eine Prüfung auf diese Verunreinigung in die Ph. Eur.-Monographie aufgenommen werden.

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