Gefitinib zur Behandlung des Lungenkarzinoms

Gefitibin (Iressa®) ist ein Anilinchinazolin, ein niedermolekularer selektiver Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors. Damit ist es nach Erlotinib der zweite Tyrosinkinase-Hemmer, der zur Therapie des nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) eingesetzt wird.

Gefitinib ist zur Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten zugelassen, die an der lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Form des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms leiden und bei denen aktivierende Mutationen der EGFR-TK (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase) nachgewiesen sind. Eine verstärkte Expression des EGF-Rezeptors findet sich bei vielen epithelialen Tumoren, so auch beim Bronchialkarzinom. Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und sein Rezeptor (EGFR [HER1, ErbB1]) regulieren Vorgänge des Zellwachstums und der Proliferation.

Gefitinib bindet an eine Tyrosinkinase, die sich am intrazellulären Teil des EGF-Rezeptors befindet, indem es mit Adenosintriphosphat (ATP) um die Bindung an dieses Enzym konkurriert. Damit verhindert Gefitinib dessen Aktivierung, die eine Phosphorylierung als Signal für die Zellproliferation in Gang setzt. Dadurch kann die Ras-Signaltransduktionskaskade nicht mehr aktiviert werden, und Zellproliferation, Angiogenese und Metastasierung werden gebremst sowie die Apoptose gefördert.

Gefitinib wird als 250-mg-Tablette einmal täglich eingenommen. Nach oraler Gabe wird Gefitinib langsam absorbiert, maximale Plasmakonzentrationen treten drei bis sieben Stunden nach der Anwendung auf. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit bei Krebspatienten beträgt 59% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst. Gefitinib wird von Menschen extensiv metabolisiert, am oxidativen Metabolismus sind vor allem die P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6 beteiligt. Gefitinib wird hauptsächlich in Form seiner Metaboliten über die Fäzes ausgeschieden, die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt bei Krebspatienten 41 Stunden. Bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht. Diese Erhöhung kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungen von der Dosis und der Exposition abhängig sind.