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Apothekenpraxis

Lieferschwierigkeiten bei Fiebersäften und Co.

Ist die Notfallversorgung mit Paracetamol- und Ibuprofen-Rezepturarzneimitteln eine Lösung?

Flüssige Darreichungsformen für Kinder mit den Wirkstoffen Paracetamol und Ibuprofen sind momentan in vielen Apotheken in Deutschland nicht mehr erhältlich, auch bei Zäpfchen werden Schwierig­keiten berichtet. Bei Lieferproblemen von Fertigarzneimitteln kann das Problem durch Herstellung einer entsprechenden Rezeptur gelöst werden. Besonders betroffen von dem Engpass sind Kinder und Patienten mit Schluckstörungen, diese können nicht ohne Weiteres auf feste Arzneiformen wie Tabletten ausweichen. | Von Annina Bergner

Sowohl Paracetamol als auch Ibuprofen lassen sich relativ unkompliziert zu Suspensionen verarbeiten. NRF-Rezepturen oder Standardzulassungen dafür gibt es zwar nicht, in den jeweiligen DAC/NRF-Rezepturhinweisen lassen sich aber passende Rezepturvorschriften finden, ebenso gibt es ausformulierte Herstellungsanweisung in der Ziegler Rezepturbibliothek® (ZRB). Suppositorien für Kinder können durch Verdünnen höher dosierter Fertigarzneimittel-Zäpfchen erhalten werden.

Suspensionen mit Paracetamol

Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen mit Paracetamol können nicht einfach als Lösung hergestellt werden. Die Substanz löst sich nämlich nur wenig in Wasser, eine gute Löslichkeit zeigt Paracetamol dagegen in Alkoholen wie Ethanol und Propylenglycol. Daher sind aus Krankenhausapotheken Vorschriften mit Ethanol als Lösungsmittel bekannt, teilweise wurde zum Auflösen des Wirkstoffs dieser Alkohol auch durch Propylenglycol ersetzt. Entsprechende Rezepturvorschriften enthalten den zweiwertigen Alkohol in einer Konzentration von 60 g/100 ml und sind daher für Kinder nicht geeignet. Denn wegen einer noch unzureichenden Verstoffwechselung und dem damit verbundenen Risiko der Kumulation kann es zu einer Anreicherung von Propylenglycol kommen, was zu Krampfanfällen und Leberschäden führen kann. Zwar sind vor allem Neugeborene und Kinder in den ersten Lebensmonaten betroffen, genaue Angaben zu einzelnen Altersgruppen liegen aber nicht vor. Daher sollte bei Kindern unter fünf Jahren eine tägliche Aufnahme von 50 mg Propylenglycol pro kg Körpergewicht nicht überschritten werden. Dieser Grenzwert gilt für die orale, par­enterale und auch für die dermale Applikation, da die Hautbarriere der kleinen Patienten noch nicht genügend ent­wickelt ist. Flüssige Zubereitungen für Kinder müssen also zwingend als Suspension auf wässriger Basis hergestellt werden, der optimale pH-Wert sollte dabei im leicht sauren Bereich (ca. pH-Wert 4,5).

Herstellung aus der Rezeptursubstanz

Die Arzneiform Suspension zeichnet sich dadurch aus, dass ein Feststoff in einer flüssigen Phase homogen verteilt ist, die feste Substanz ist in der jeweiligen Flüssigkeit unlöslich. Um eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung zu erreichen, muss der Feststoff fein gepulvert verarbeitet werden. Auch ist es wichtig, die Substanz beim Einarbeiten in die Grundlage zunächst mit einem kleinen Teil davon kräftig anzureiben und dann erst die restliche Grundlage anteilig einzuarbeiten. Wässrige Suspensionen werden meist durch Zugabe von Quellstoffen angedickt, dadurch wird die Viskosität erhöht und ein Absinken des Feststoffs verlangsamt. Geeignet sind dazu Hilfsstoffe wie Hydroxyethylcellulose oder Tragant, auch die Zugabe von Mono- oder Disacchariden wie Glucose oder Saccharose zur Geschmacksverbesserung erhöht die Viskosität. Wie bei der Herstellung von Suspensionszubereitungen üblich, ist die Anwendung von Wärme während der gesamten Herstellung zu vermeiden. Steht Paracetamol als fein gepulverte Rezeptursubstanz mit einer im Prüfzertifikat angegebenen Korngröße von < 100 µm zur Verfügung, können entsprechende Suspensionen mithilfe des Trägers Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen (NRF S.52.) hergestellt werden:

100 ml Paracetamol-Suspension 40 mg/ml (aus Rezeptursubstanz)

Paracetamol (fein gepulvert) 4,0 g

Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen (NRF S.52.) zu 105,0 g

Paracetamol wird dazu in einer mit Pistill tarierten Fantaschale aus Glas oder Edelstahl zunächst mit wenig Grundlage angerieben, bis eine gleichmäßige Paste entstanden ist. Anschließend kann anteilig mit weiterer Grundlage bis zur gewünschten Masse verrührt werden. Die eingesetzte Suspensionsgrundlage kann bereits fertig bezogen oder in der Apotheke selbst hergestellt werden (s. Kasten „Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen“).

Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen

Die Stammzubereitung NRF S.52. aus dem Neuen Rezeptur Formularium (NRF) ist speziell zur Herstellung von Arzneimitteln für Kinder konzipiert und enthält keine für pädiatrische Patienten kritischen Bestandteile.

Hydroxyethylcellulose 10000 0,5 g
Glucose-Monohydrat 11,0 g
Kaliumsorbat 0,14 g
Citronensäure 0,07 g
gereinigtes Wasser zu 100,0 g

Zur Erhöhung der Viskosität ist Hydroxyethylcellulose 10000 als Verdickungsmittel enthalten, Glucose-Monohydrat dient zur Geschmacksverbesserung. Ansonsten enthält die Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen nur noch Kaliumsorbat zur Konservierung und Citronensäure zur Einstellung des pH-Wertes. Die Herstellung kann in einem mit Glasstab tarierten Becherglas erfolgen. Darin werden zunächst der Quellstoff und Glucose-Monohydrat eingewogen, das getrennt abgewogene Kaliumsorbat ergänzt und die Feststoffe trocken gemischt. Anschließend kann das gereinigte Wasser zur Pulvermischung hinzugefügt, der Ansatz verrührt und zum Schluss die Citronensäure ebenfalls unter Rühren dazugegeben werden. Das abgedeckte Becherglas wird unter gelegentlichem Rühren etwa zwei Stunden stehen gelassen, mögliche Verdunstungsverluste werden mit gereinigtem Wasser ergänzt. Auch wenn die Quellung noch nicht vollständig abgeschlossen ist, kann die Zubereitung bereits zur Herstellung verwendet oder auf Vorrat in eine Braunglasflasche abgefüllt werden. Die Verwendbarkeitsfrist beträgt sechs Monate.

[NRF S.52.]

Die fertige Suspension muss vor der Applikation gut geschüttelt werden, das Behältnis zum Abpacken sollte daher das doppelte Volumen der eigentlichen Zubereitung haben. Bei der Kennzeichnung darf auf dem Etikett der Hinweis an den Patienten „Vor Gebrauch kräftig schütteln“ nicht fehlen. Für 100 ml Suspension kann als Primärpackmittel eine 200 ml Braunglasflasche mit Kolbenpipette mit Steckeinsatz ausgewählt werden, die Aufbrauchsfrist beträgt dann vier Wochen.

Herstellung auch aus einem Fertigarzneimittel möglich

Ist der Wirkstoff Paracetamol nicht als Rezeptursubstanz erhältlich besteht auch die Möglichkeit die Suspension aus Tabletten herzustellen:

Paracetamol-Suspension 40 mg/ml (aus Fertigarznei­mittel)

Paracetamol-Tabletten 500 mg 8 Stück

Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen (NRF S.52.) zu 105,1 g

Zur Herstellung werden die Paracetamol-Tabletten zunächst in einer mit Pistill tarierten Fantaschale mit wenig Grundlage gequollen und dann mit dem Pistill zu einer gleichmäßigen Paste angeteigt. Der Ansatz wird dann in kleinen Anteilen mit weiterer Grundlage verrührt und zur Endmasse ergänzt. Die fertige Suspension muss gut aufschüttelbar sein, enthaltene Hilfsstoffe in den Tabletten wie mikro­kristalline Cellulose, Maisstärke oder Carboxymethylstärke-Natrium unterstützen dies ohnehin. Die Zubereitung wird wieder in eine ausreichend große Braunglasflasche gefüllt, die Aufbrauchsfrist beträgt auch vier Wochen.

Sind die Rezeptursubstanzen überhaupt erhältlich?

Rückfragen bei den Herstellerfirmen für pharmazeutische Ausgangssubstanzen ergaben folgendes Bild: Bei der Firma Fagron ist Paracetamol momentan erhältlich, auch die Firma Caelo ist bei dieser Substanz lieferfähig. Beim Wirkstoff Ibuprofen ist die Situation etwas schwieriger, Caelo hätte liefern können, der Bestand wird aber täglich weniger. Ähnlich sieht es bei Euro OTC Pharma aus, Ibuprofen ist bei knappem Bestand erhältlich (Stand: 14. Juli 2022).

Wie sieht es mit der SyrSpend® Grundlage aus?

Auch die SyrSpend® SF Produktreihe der Firma Fagron kann zur Herstellung von Suspensionen mit Paracetamol eingesetzt werden. Die flüssige Suspensionsgrundlage SyrSpend® SF pH 4 ist direkt gebrauchsfertig und ist sowohl ohne Aroma als auch z. B. mit Kirsch- oder Orangenaroma erhältlich. Paracetamol kann in der Konzentration 50 mg/ml mit dieser Grundlage verarbeitet werden, eine Herstellungsanweisung findet sich in der Ziegler Rezepturbibliothek®. Laut Kompatibilitätstabelle der Herstellerfirma, die die chemische und physikalische Stabilität eines Wirkstoffs in der Grundlage überprüft, kann die Rezeptur für 90 Tage verwendet werden. Die Zubereitung kann zwischen 2 und 25 °C gelagert werden. Paracetamol-Zubereitungen mit der flüssigen Suspensionsgrundlage SyrSpend® SF pH 4 sind allerdings erst für Kinder ab zwei Jahren geeignet. Denn die flüssige Grundlage enthält Natriumbenzoat zur Konservierung. Aus diesem Salz entsteht durch Zugabe von Citronensäure die antimikrobiell wirksame Benzoesäure. Zubereitungen zum Einnehmen für Kinder sollen aber nicht mit Benzoesäure konserviert werden, denn aufgrund einer noch unreifen Enzymaktivität in der Leber können Kinder dieser Altersgruppe diese Säure noch nicht vollständig abbauen: die Substanz kann sich anreichern und schwere Schäden im Zentralnervensystem verursachen. Es muss daher in solchen Fällen auf das SyrSpend® SF pH 4 Pulver ausgewichen werden, dieses enthält kein Konservierungsmittel und ist zur Einarbeitung von Paracetamol geeignet. Zur Herstellung von 100 ml Suspension werden zunächst 6,5 g Pulver abgewogen und in ein Gefäß mit geeigneter Volumenmarkierung überführt. Das fein gepulverte, auf der Analysenwaage abgewogene Paracetamol wird ebenfalls in das Abgabegefäß gegeben und mit dem SyrSpend® pH 4 Pulver gut vermischt. Mit gereinigtem Wasser kann anschließend bis zur Volumenmarkierung aufgefüllt, das Gefäß dicht verschlossen und kräftig geschüttelt werden. Da es sich bei der fertigen Paracetamol-Suspension um eine unkonservierte Zubereitung handelt, beträgt die Aufbrauchsfrist bei Lagerung im Kühlschrank lediglich zwei Wochen. Zur Verfügung steht auch die Variante SyrSpend® SF pH 4 NEO Pulver, die mit Kaliumsorbat konserviert ist. Diese Suspensionsgrundlage ist schon für Säuglinge geeignet und 90 Tage bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank haltbar.

Auch Zäpfchen können hergestellt werden

In den „Standardzulassungen und Standardregistrierungen für Fertigarzneimittel“ sowie im Rezepturhinweis des DAC/NRF zu Paracetamol ist auch die rezepturmäßige Herstellung von Kinderzäpfchen aus höher dosierten Zäpfchen beschrieben. Als Herstellungsverfahren bietet sich dabei die Dosierungsmethode nach Münzel an. In pädiatrischen Kliniken werden meist Zäpfchen mit jeweils 40 mg und 60 mg Paracetamol als Einzeldosis benötigt, in öffentlichen Apotheken werden eher Kindersuppositorien mit 125 mg und 250 mg Arzneistoff nachgefragt. Aus den zur Verfügung stehenden Fertigarzneimittel-Zäpfchen kann dabei nach der Regel des gemeinsamen Vielfachen die Anzahl an erhaltenen Kinderzäpfchen berechnet werden. So können aus fünf 500mg-Zäpfchen rein rechnerisch 20 125 mg-Zäpfchen ausgegossen werden. Bei der rezepturmäßigen Herstellung von Zäpfchen treten beim Ausgießen der geschmolzenen Grundlage unweigerlich Verluste durch Rückstände an der Schale oder am Pistill auf, bei allen Suppositorien-Rezepturen muss daher mit einem Produktionszuschlag gearbeitet werden. Beim Herstellungsverfahren nach Münzel wird dieser Überschuss nicht prozent

ual festgelegt, sondern als Stückzahl weiterer Suppositorien. Zunächst werden also die Erwachsenenzäpfchen aufgeschmolzen und die aufgeschmolzene Masse in die Gießformen für Kinder verteilt. Für Kinder bis vier Jahren werden normalerweise 1-g-Zäpfchen hergestellt. Die teilweise oder gar nicht gefüllten Formen können dann mit reinem Hartfett ausgegossen werden, empfohlen wird dabei der Hartfetttyp Witepsol H 15. Die überstehende Gießschwarte kann abgestreift und verworfen werden. In einem ersten Schritt ist damit die benötigte Menge an Suppositoriengrundlage bestimmt, allerdings ist der Wirkstoff natürlich noch nicht gleichmäßig verteilt. Deshalb werden die erkalteten Zäpfchen aus der Form genommen, erneut aufgeschmolzen, durchgerührt und wieder ausgegossen. Die optimale Temperatur beim Ausgießen aus der Gießschale beträgt bei Zäpfchen auf Basis von Hartfett etwa 33 bis 34 °C. Wie bei allen Suspensionszäpfchen ist auch bei der Herstellung der Paracetamol-Zäpfchen ein teilweises Entmischen des Ansatzes möglich, daher sollte die Masse die ganze Zeit gerührt, um ein Sedimentieren zu verhindern, und zügig ausgegossen werden.

BfArM: Hersteller wollen Produktion steigern

eda | Die Lieferengpässe im Bereich der Paracetamol-haltigen Kinderarzneimittel haben sich auch auf Ibuprofen-Präparate ausgeweitet. Viele Apotheken fühlen sich aktuell nicht mehr in der Lage, die Nachfrage adäquat erfüllen zu können. Dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ist bekannt, dass es vor allem bei der Versorgung mit Paracetamol-Fiebersäften zurzeit zu einer eingeschränkten Verfügbarkeit kommen kann, erklärt ein Sprecher gegenüber der DAZ. Im Monat Juni stellte die Behörde ebenfalls eine leichte Unterversorgung mit Ibuprofen-haltigen Fiebersäften fest. Diese soll aber zwischenzeitlich, nach Kenntnisstand des BfArM, weitestgehend aufgelöst worden sein. Dass Apotheken nach wie vor über Lieferengpässe klagen, führt man auf die ungleichmäßige Verteilung der bestehenden Kontingente zurück, sodass es lokal zu einzelnen Nichtverfügbarkeiten kommen kann. Auch weitere Lieferengpässe für verschiedene Schmerzmittel (wie Morphin-Derivate oder Paracetamol-Tabletten) sind dem BfArM gemeldet worden, „von denen jedoch keiner als kritisch eingestuft wird“.

Die Ursache für die Engpässe bei den pädiatrischen Darreichungsformen mit dem Wirkstoff Paracetamol soll im Marktrückzug eines Zulassungsinhabers liegen, so das BfArM. Die betroffenen Marktanteile konnten nicht kurzfristig von den weiteren Marktteilnehmern übernommen werden, wodurch es zu einer Unterversorgung kam. In der Folge wurden als Alternativpräparate pädiatrische Formulierungen mit dem Wirkstoff Ibuprofen verstärkt nachgefragt. Der entstehende Effekt führte bei diesen Produkten ebenfalls zu Engpässen, welche inzwischen weitestgehend behoben werden konnten.

Gegenüber dem BfArM haben die verbleibenden Marktteilnehmer für Paracetamol-haltige Säfte erklärt, dass sie bestrebt sind, die offenen Marktanteile abzufangen. Hierfür steigern sie ihre Produktionen. Nach Aussagen eines der betroffenen Unternehmen soll im Herbst mit der vollständigen Kompensation der Marktanteile des ausgeschiedenen Zulassungsinhabers gerechnet werden können. Beim BfArM rechnet man also offenbar damit, dass die Hersteller der Fertigarzneimittel bald wieder die Nachfrage flächendeckend bedienen können.

Wie sieht es bei Ibuprofen aus?

Auch Ibuprofen ist als Rezeptursubstanz erhältlich, ebenso wie Paracetamol ist die Substanz praktisch unlöslich in Wasser und flüssige Zubereitungen müssen als Suspension hergestellt werden. Um eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erreichen, muss Ibuprofen wieder fein gepulvert in die jeweilige Grundlage eingearbeitet werden. Zur Herstellung ist ebenfalls die schon beim Paracetamol vorgestellte Stammzubereitung „Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen“ (NRF S.52.) geeignet. Das DAC/NRF schlägt in seinem Rezepturhinweis zu Ibuprofen diese Grundlage explizit als Möglichkeit vor, gibt aber den Hinweis, dass Stabilitätsuntersuchungen dazu bisher nicht durchgeführt wurden (Update: Mittlerweile liegen geprüfte NRF-Vorschriften vor. Weitere Infos finden Sie hier.)

Analgetika-Warnhinweisverordnung

Bei rezeptfreien Schmerzmitteln wie Zubereitungen mit Paracetamol und Ibuprofen muss bei der Kennzeichnung die Analgetika-Warnhinweisverordnung beachtet werden. Rezepturarzneimittel müssen daher mit folgendem Hinweis versehen werden: „Bei Schmerzen oder Fieber ohne ärztlichen Rat nicht länger anwenden als vom Apotheker oder von der Apothekerin empfohlen.“ Dieser Warnhinweis soll verhindern, dass das Arzneimittel über die empfohlene Höchstdauer hinaus eingenommen wird.

Zusatz von hochdispersem Siliciumdioxid empfehlenswert

Um die Aufschüttelbarkeit der fertigen Ibuprofen-Suspension zu gewährleisten, kann laut NRF ein Zusatz von hochdispersem Siliciumdioxid sinnvoll sein. Bei der Herstellung einer flüssigen Ibuprofen-Suspension kann man sich an den NRF-Vorschriften 26.5. und 10.7. orientieren, in denen die beiden Arzneistoffe Spironolacton und Sildenafilcitrat mit diesem Hilfsstoff und der Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen (NRF S.52.) zusammen verarbeitet werden. Eine entsprechende Rezepturvorschrift könnte folgendermaßen aussehen:

100 ml Ibuprofen-Suspension 40 mg/ml

Ibuprofen (fein gepulvert) 4,0 g

hochdisperses Siliciumdioxid (200 m2/g) 0,1 g

Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen (NRF S.52.) zu 105,0 g

Um einer Bildung von Pulveragglomeraten vorzubeugen werden Ibuprofen und das hochdisperse Siliciumdioxid zunächst getrennt mit der Suspensionsgrundlage in zwei verschiedenen Fantaschalen angerieben. In der einen mit Pistill tarierten Schale aus Glas oder Edelstahl wird also zunächst der Hilfsstoff mit etwa der zehnfachen Menge an Grundlage angerieben. Die Anreibung kann dann mit jeweils der fünffachen Menge an Grundlage unter Abschaben weiter verrührt werden, bis rund 20% der Ansatzmenge erhalten werden. In der zweiten Fantaschale wird der Wirkstoff mit etwa der eineinhalbfachen Menge an Grundlage unter Abschaben angerieben, danach wird die Wirkstoffanreibung noch zweimal jeweils mit der gleichen Menge an Grundlage verrührt. Anschließend kann dazu die Mischung aus der ersten Fantaschale dazugegeben und die restliche Grundlage unter Rühren und Abschaben in zwei Portionen ergänzt werden. Die fertige Suspension wird in eine ausreichend große Braunglasflasche mit Kolbenpipette mit Steckeinsatz abgefüllt, als Aufbrauchsfrist können vier Wochen angegeben werden.

Verarbeitung mit SyrSpend® SF pH 4 auch möglich

Zur Herstellung einer Suspension kann für Kinder ab zwei Jahren wieder die flüssige Grundlage SyrSpend® SF pH 4 eingesetzt werden, für jüngere Kinder das SyrSpend® SF pH 4 Pulver. Zwar gibt es für die Verarbeitung von Ibuprofen in SyrSpend®-Produkte bisher noch keine Daten zur chemischen und physikalischen Stabilität, nach Rückfrage bei der Firma Fagron kann aufgrund ähnlicher Wirkstoffe von einer Aufbrauchsfrist von zwei Wochen bei Aufbewahrung im Kühlschrank ausgegangen werden.

Herstellung aus Tabletten

Ist Ibuprofen als Rezepturgrundstoff nicht erhältlich, kann die entsprechende Suspension auch wieder aus Fertigarzneimittel-Tabletten hergestellt werden. Die entsprechenden ­Tabletten werden dazu in einer Fantaschale mit Pistill mit wenig Grundlage gequollen und dann mit dem Pistill zu einer gleichmäßigen Paste verrührt. Die restliche Grundlage wird wieder in Anteilen ergänzt. Auf die Zugabe von Hochdispersem Siliciumdioxid kann dabei verzichtet werden, die enthaltenen Hilfsstoffe in den Tabletten unterstützen die Aufschüttelbarkeit der Suspension. |

 

Literatur

Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen. NRF S.52., NRF – Neues Rezeptur-Formularium, dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de

SyrSpend® SF. Informationen der Fagron GmbH & Co. KG, https://fagron.de/wp-content/uploads/2022/05/Fagron_SyrSpend-FactSheet-04-2022-3.pdf

ZRB-Modul (Ziegler Rezepturbibliothek®) zum Dr. Lennartz Laborprogramm für Apotheken. Deutscher Apotheker Verlag, www.deutscher-apotheker-verlag.de/shop/produkt/171013300/zrb-modul-ziegler-rezepturbibliothek

NRF-Rezepturhinweis Ibuprofen (Stand: 26. Mai 2020), NRF – Neues Rezeptur-Formularium, dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de

Spironolacton-Suspension 5 mg/ml. NRF 26.5., NRF – Neues Rezeptur-Formularium, dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de

DAC/NRF-Rezepturhinweis Paracetamol (Stand: 1. Juni 2022), NRF – Neues Rezeptur-Formularium, dacnrf.pharmazeutische-zeitung.de

Autorin

Dr. Annina Bergner studierte Pharmazie an der Universität Würzburg und promovierte dort am Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie. Nach langjähriger Tätigkeit als Apothekerin an der PTA-Schule in Würzburg und Referentin der Bayerischen Landes­apothekerkammer zu Rezepturthemen arbeitet sie heute freiberuflich als Fachjournalistin.

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de

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