Mit PDE-5-Hemmern ­gegen Chemoresistenz

Chemoresistenzen tragen zur schlechten Prognose eines Adenokarzinoms des Ösophagus bei. An diesem Prozess sind unter anderem Krebs-assoziierte Fibroblasten (cancer-associated fibroblasts, CAF) beteiligt, die die Resistenzbildung gegenüber Zytostatika begünstigen. Ein Ansatzpunkt ist daher die Unterbindung der Tumor-fördernden Eigenschaften dieser Fibroblasten. Mögliche Kandidaten hierfür sind PDE-5(Phosphodi­esterase-5)-Inhibitoren, denn Phosphodiesterase 5 wird auch in Tumorzellen exprimiert. Die Hemmung dieses Vorgangs durch PDE-5-Inhibitoren wirkt sich unter anderem auf die Zelldifferenzierung und Apoptose aus. In einer präklinischen Studie wurden daher CAF mit einem PDE-5-Hemmer (Vardenafil, Tadalafil) versetzt, was zu einer Beeinträchtigung der CAF führte. Die PDE-5-Hemmer verhinderten unter Ex-vivo-Bedingungen die Transdifferenzierung normaler Fibroblasten in Krebs-assoziierte Fibroblasten und damit auch deren Tumor-fördernde Wirkungen. Dies wurde mithilfe verschiedener Verfahren (Shotgun-Proteomik und Einzelzell-RNA-Sequenzierung) nachgewiesen. Ferner konnte die ­Wirksamkeit der Kombination eines PDE-5-Hemmers mit einer Chemotherapie in vivo anhand von PDX(patient-derived xenograft)-Modellen bestätigt werden, bei denen ein menschliches Malignom in Mäuse überführt wird. Die zusätzliche Gabe eines PDE-5-Inhibitors zielt nicht direkt auf die Tumorzelle, sondern auf eine Komponente des Tumor­mikromilieus – nämlich die Tumor-assoziierten Fibroblasten. Die CAFs sind also eine mögliche Zielstruktur für neuartige Therapieansätze. Um diese weiter verfolgen zu können, sind randomisierte klinische Studien ­erforderlich. |