Foto: Feydzhet Shabanov – stock.adobe.com

Pandemie Spezial

Ivermectin: ein Update

Einsatz trotz wackliger Evidenz?

Das Antiparasitikum Ivermectin steht als potenzielles COVID-19-Therapeutikum in Europa nicht unbedingt im Fokus des Interesses. Auch die amerikanische Zulassungsbehört FDA hat sich lange Zeit gegen eine Empfehlung für den Einsatz gesperrt. Nun rumort es gewaltig, nachdem zwei Wissenschaftler-Teams die Ergebnisse umfassender Metaanalysen vorgelegt haben. Danach scheint es durchaus eine Rechtfertigung für den breiteren Einsatz des Arzneimittels gegen das Corona-Virus zu geben. Harte Belege stehen gleichwohl noch aus.

Bei der Suche nach potenten COVID-19-­Therapeutika, die zudem schnell für die Behandlung verfügbar gemacht werden könnten, rückte im April 2020 das Antiparasitikum Ivermectin verstärkt in den Fokus (siehe Kasten „Fakten zu Ivermectin“). Aus­tralische Wissenschaftler hatten beobachtet, dass es SARS-CoV-2 in einem Zellmodell innerhalb von 48 Stunden so gut wie vollständig eliminierte [1]. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien legen jedoch nahe, dass die für die antivirale Wirksamkeit am Menschen notwendigen Ivermectin-Dosen bis zu 100-fach höher sein müssten als die für die Anwendung am Menschen zugelassenen, um Plasmakonzentrationen zu erreichen, mit denen die in vitro beobachtete Wirksamkeit erwartet werden könnte [2, 3]. Obwohl sich Ivermectin mit den Dosierungen, die in den meisten klinischen Studien verwendet wurden, im Lungengewebe anzusammeln scheint, liegen die vorhergesagten systemischen Plasma- und Lungengewebekonzentrationen weit unter 2 µM, der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) gegen SARS-CoV-2 in vitro [4, 5]. Neben der antiviralen Wirksamkeit zeigte Ivermectin darüber hinaus in einigen In-vitro-Studien auch potenzielle entzündungshemmende Eigenschaften [6, 7].

Das Sicherheitsprofil bei Standard­dosierungen von 0,2 bis 0,4 mg/kg Körpergewicht über ein bis zwei Tage gilt als vorteilhaft. Nach einer aktuellen Metaanalyse von sechs Studien, die die Sicherheit höherer Dosen beurteilte, ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Schwere der unerwünschten Ereignisse zwischen Standard und höheren Dosen von Ivermectin [8]. Die Autoren erachten die Daten jedoch nicht als ausreichend, um daraus eine Empfehlung für eine Verwendung in höheren als den zugelassenen Ivermectin-Dosierungen abzuleiten.

Fakten zu Ivermectin

Ivermectin gehört zur Gruppe der Avermectine. Verabreicht wird es unter anderem bei einem Befall mit Fadenwürmern und Krätzmilben. Die Effekte beruhen auf der Bindung an Glut­amat-gesteuerte Chloridkanäle, was zur Lähmung und zum Tod der Parasiten führt. In Deutschland stehen Driponin 3 mg Tabletten für die Anwendung am Menschen zur Verfügung, Scabioral ist seit 2020 außer Handel. Seit 2015 ist Ivermectin auch zur topischen Behandlung von entzündlichen Läsionen der (papulopustulösen) Rosazea bei erwachsenen Patienten zugelassen (Soolantra 10 mg/g Creme).

Wegen seiner antiparasitäten Wirkung steht Ivermectin auf der WHO-Liste der Essential Medicines. Als wichtiges Anthelminthikum zur Bekämpfung vernachlässigter Tropenkrankheiten kommt es in endemischen Gebieten Zentralafrikas, Lateinamerikas, Indiens und Südostasiens im Rahmen von Massenverabreichungsprogrammen gegen Flussblindheit (Onchozerkose), lymphatische Filariose und Krätze zum Einsatz. Ivermectin ist deshalb in den betroffenen Ländern breit verfügbar und es liegen langjährige umfassende Anwendungserfahrungen damit vor.

Mehr als 50 Studien mit Ivermectin

Nach der Publikation der In-vitro-Studie zur Wirksamkeit von Ivermectin gegen SARS-CoV-2 hat die klinische Forschung mit dem Antiparasitikum gegen COVID-19 erheblich an Fahrt aufgenommen. Clinicaltrials.gov listet aktuell (am 22. Januar 2021) 52 Studien. Davon sind 19 Phase-III-Studien und insgesamt 16 sind als „comple-ted“ ausgewiesen. Trotzdem stand Ivermectin in den letzten Monaten weder in den USA noch in Europa im Mittelpunkt, wenn es um umgewidmete, bereits zugelassene Therapeutika gegen COVID-19 ging. Das könnte sich in absehbarer Zeit ändern.

Metaanalyse der FLCCC

Mitte Dezember 2020 präsentierte die Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) mit Sitz in Madison im US-Bundesstaat Wisconsin (siehe Kasten „Die COVID-19-Behandlungsprotokolle der FLCCC“) die Ergebnisse einer umfassenden Metaanalyse der vorliegenden Daten zu Ivermectin gegen COVID-19 [9]. Neben In-vitro- und Tierstudien wurden zahlreiche kontrollierte klinische Studien (siehe Tab. 1) sowie Erkenntnisse aus der realen Welt ausgewertet. Die Bewertung beinhaltete 24 kontrollierte Studien (nicht alle sind randomisiert) mit insgesamt 7300 Patienten. Zwölf davon mit knapp 4000 Patienten wurden bereits in Peer-reviewed-Journalen veröffentlicht, der Rest auf Pre-Print-­Servern.

Die COVID-19-Behandlungsprotokolle der FLCCC

Die Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC), die zu Beginn der Corona­virus-Pandemie im März 2020 von führenden Spezialisten für Intensivpflege gegründet wurde, hat sich zum Ziel gesetzt, evidenzbasierte, kontinuierlich optimierte Behandlungsprotokolle für COVID-19 zu entwickeln.

Für die Krankenhausbehandlung wurde basierend auf einem Modell für die Sepsis-Therapie zunächst das Protokoll MATH+ Hospital Treatment Protocol for COVID-19 entwickelt, das seit März im Einsatz ist. MATH+ steht für Methylprednisolon, Ascorbinsäure, Thiamin und Heparin sowie Statin, Vitamin D, Atorvastatin, Melatonin, Zink und Famotidin und therapeutischer Plasmaaustausch (Version 6). Das MATH+-Protokoll wurde jetzt um Ivermectin als „Kernmedikation“ ergänzt.

Außerdem hat die FLCCC das neue I-Mask+ Prophylaxis- and Early Outpatient Treatment Protocol for COVID-19 für die ambulante Behandlung veröffentlicht, in dem Ivermectin ebenfalls eine Hauptrolle spielen soll. In dem Protokoll werden konkrete Ivermectin-Dosen für die Prophylaxe und die frühe Behandlung von COVID-19 angegeben.

Weitere Informationen unter https://covid19criticalcare.com/

Tab. 1: Ergebnisse aus klinischen Studien mit Ivermectin nach der FLCCC-Metaanalyse [4] (Stand: 14. Dezember 2020)
Ziel
Anzahl der Studien
Patientenzahl
Ergebnisse
Prophylaxe von COVID-19
vier randomisierte kontrollierte Studien
851
große statistisch signifikante Reduktion der Übertragungsraten
drei kontrollierte Beobachtungsstudien
1688
frühe ambulante ­Behandlung von COVID-19
zwei randomisierte kontrollierte Studien
1085
große statistisch signifikante Reduktion der Verschlechterungsraten und Dauer der Krankenhausaufenthalte
eine randomisierte kontrollierte Studie
130
nahezu statistisch signifikante Abnahme der Erholungszeit
eine randomisierte kontrollierte Studie
24
statistisch signifikante Abnahme der Viruslast und der Tage mit Geruchs­verlust und Husten
Spätphase-Behandlung hospitalisierter Patienten
drei randomisierte kontrollierte Studien
580
große statistisch signifikante Reduktion der Sterblichkeit
eine randomisierte kontrollierte Studie
140
nahezu statistisch signifikante Reduktion der Sterblichkeit
drei kontrollierte Beobachtungsstudien
1688
große statistisch signifikante Reduktion der Sterblichkeit

Schlussfolgerungen aus den Studien

Die FLCCC schlussfolgert aus der Gesamtheit der klinischen Daten, dass Ivermectin die Viruslast signifikant verringern kann. Außerdem soll es die Übertragung des Virus und die Entwicklung von COVID-19 bei Infizierten eindämmen, bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Ausprägung der Krankheit die Genesung beschleunigen und eine Verschlechterung verhindern, wenn es früh nach Symptomeintritt verabreicht wird. Bei schwer Erkrankten soll es die Hospitalisierung vermeiden helfen und die Sterblichkeit bei kritisch kranken Patienten mit COVID-19 und in Regionen mit hohen Infektionsraten auch die Fallsterblichkeit vermindern. Aus der Sicht der FLCCC sind keine weiteren Daten erforderlich, um den Einsatz von Ivermectin zu begründen. Das Leitungsteam gibt an, keine Interessenskonflikte zu haben und keine finanziellen Beziehungen zu Unternehmen zu unterhalten, die mit Ivermectin zu tun haben.

Metaanalyse des International lvermectin Project Teams

Die Ergebnisse einer zweiten großen aktuellen Metaanalyse stammen vom International lvermectin Project Team [10]. Dieses setzt sich zusammen aus unabhängigen Forschungsgruppen, die in zwölf Ländern Studien mit Ivermectin durchgeführt haben. Die Metaanalyse wurde von der Internationalen Fazilität zum Kauf antiinfektiver Arzneimittel für Länder mit niedrigem Einkommen (UNITAID) unter dem Dach der Weltgesundheitsorganisation (WHO) finanziert. Andrew Hill, leitender Gastwissenschaftler in der Abteilung für Pharmakologie an der Liverpool University in England, postete die Ergebnisse im Namen des Teams erst vor wenigen Tagen auf dem Preprint Server ResearchSquare. In die Metaanalyse waren 18 randomisierte kontrollierte Studien mit 2282 Patienten eingeschlossen. Präventionsstudien waren nicht dabei. Die Studiengröße reichte von 24 bis 400 Teilnehmern. Fünf Studien sind bereits veröffentlicht, sechs als Pre-Print verfügbar und sechs unveröffentlicht. Zwölf Versuche waren entweder einfach oder doppelblind. Nach der Bewertung des Teams waren elf von schlechter und sieben von recht guter oder hoher Qualität. In den Studien wurde Ivermectin weitgehend an Teilnehmern mit leichter bis mäßiger Krankheitsausprägung untersucht. Sie bewerteten eine breite Palette von Ivermectin-Dosierungen, von 0,2 mg/kg Körpergewicht für einen Tag bis zu 0,6 mg/kg Körper­gewicht über fünf Tage. Als Ergebnis wurde Ivermectin mit reduzierten Entzündungsmarkern (C-Reaktives Protein, d-Dimer und Ferritin) und einer schnelleren viralen Clearance assoziiert. Letztere war abhängig von der Dosierung und der Behandlungsdauer und sie war am ausgeprägtesten, wenn Ivermectin in Dosen von 0,4 mg/kg Körpergewicht über bis zu fünf Tage gegeben wurde. Mit dieser Dosis zeigten sich in vier randomisierten Studien statistisch signifikante Auswirkungen auf die virale Clearance. Bei sechs randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit mittelschwerer oder schwerer Infektion gab es eine 75%ige Senkung der Sterblichkeit mit einer besseren klinischen Genesung und reduziertem Krankenhausaufenthalt. Im Gegensatz zur FLCCC fordern die Autoren dennoch weitere Evidenz, um den Einsatz von Ivermectin gegen COVID-19 rechtfertigen zu können.

Erfolge mit Off-label-„Natur­experimenten“

Nach der Veröffentlichung der eingangs erwähnten In-vitro-Studie von Caly et al. [1] war es in vielen, überwiegend südamerikanischen Ländern mit hohen Infektionszahlen zu einem regelrechten Hype um Ivermectin gekommen. Die FLCCC verweist in ihrer Metaanalyse auf die Erkenntnisse aus mehreren großen „Naturexperimenten“ in diesen Ländern. Bereits im Mai 2020 hatten verschiedene regionale Gesundheitsministerien und Regierungsbehörden in Peru, Brasilien und Paraguay „Ivermectin-Verteilungskampagnen“ an ihre Bevölkerung gestartet [11]. Danach sollen sich regelmäßig starke Rückgänge bei den Fallzahlen im Vergleich mit Regionen ohne solche Kampagnen eingestellt haben. In Paraguay tarnte die Regierung des Bundesstaates Alto Parana eine Anfang September gestartete Ivermectin-Vertriebs­kampagne offiziell als „Entwurmungsprogramm“, weil das nationale Gesundheitsministerium sich gegen die Verwendung von Ivermectin zur Behandlung von ­COVID-19 in Paraguay ausgesprochen hatte.

Ähnliche Beobachtungen wurden auch außerhalb von Südamerika gemacht. Eine Analyse, die Ende November 2020 veröffentlicht wurde, konnte zeigen, dass einige afrikanische Länder mit routinemäßiger prophylaktischer Chemotherapie eine signifikant geringere Inzidenz von COVID-19 aufwiesen [12]. Die gemeldete Korrelation für Ivermectin war sowohl im Vergleich zwischen afrikanischen Nationen als auch in einem weltweiten Kontext sehr signifikant. Die Autoren schlagen deswegen vor, Ivermectin in bestimmten Fällen auf eine mögliche prophylaktische Off-Label-Anwendung zu evaluieren.

Was sagen die US-Behandlungsrichtlinien für COVID-19?

Die US-Behandlungsrichtlinien für COVID-19, die von den National Institutes of Health (NIH) herausgegeben und zuletzt am 27. August 2020 aktualisiert wurden, rieten bis dato von der Anwendung von Ivermectin bei COVID-19-­Patienten ab. Im Dezember forderten die Intensivmediziner vom FLCCC, diese Empfehlung angesichts der neuen Datenlage zu revidieren. Am 6. Januar 2021 erhielten Vertreter der ­COVID-19 Critical Care Alliance, sowie Andrew Hill vom International lvermectin Project Team die Gelegenheit, ihre Erkenntnisse vor dem Panel, das bei den NIH für die Herausgabe der COVID-19-Behandlungsrichtlinien verantwortlich ist, auf Basis der Datenlage zu verteidigen. Am 14. Januar 2021 gab die FDA das Ergebnis des Panels bekannt [13]. Die Experten erachten die Datenlage für eine Empfehlung nach wie vor als nicht ausreichend, sprechen sich aber neuerdings „weder für noch gegen“ die Verwendung von Ivermectin aus und fordern Ergebnisse aus gut konzipierten und gut durchgeführten klinischen Studien, um weitere Hinweise zur Rolle von Ivermectin bei der Behandlung von COVID-19 geben zu können.

Obwohl das Panel also keineswegs klar Stellung „pro“ Ivermectin bezogen hat, verbucht die FLCCC die Schlussfolgerung als Erfolg ihrer Intervention und als „upgrade“ für das Antiparasitikum im Rahmen der NIH-COVID-19-Behandlungsleitlinien [14]. Auch wenn man sich noch mehr erhofft hatte, wird Ivermectin damit für die US-Intensivmediziner zu einer klaren Behandlungsoption für COVID-19-­Patienten [15]. Eine ­offizielle Empfehlung ist damit gleichwohl noch lange nicht verbunden.

Methodische Mängel

In ihrer Bewertung der aktuellen klinischen Datenlage gesteht die FDA zu, dass in einigen Studien mit Ivermectin eine kürzere Zeit bis zur Auflösung von Krankheitsmanifestationen, eine stärkere Reduktion der Entzündungsmarker, eine kürzere Zeit bis zur viralen Clearance oder eine niedrigere Sterblichkeitsrate berichtet wurden [13]. Die Behörde gibt aber auch zu bedenken, dass andere Studien nach Ivermectin-Gabe keine Vorteile oder eine Verschlechterung berichtet hätten. Weiterhin wird bemängelt, dass die meisten Untersuchungen unvollständige Informationen und erhebliche methodische Einschränkungen aufwiesen. Konkret werden zu kleine Stichprobengrößen, divergierende Dosen und Dosierungsschemata, verschiedene Begleitmedikamente (z. B. Doxycyclin, Hydroxy­chloroquin, Azithromycin, Zink, Corticosteroide), eine unzureichende Beschreibung des Schweregrads von COVID-19 bei den Studienteilnehmern und eine bisweilen unklare Definition der Zielpara­meter moniert.

Was sagen andere Fachgremien?

Aktuell empfehlen weder die WHO noch europäische Behörden oder Fachgremien explizit den Einsatz von Ivermectin zur Prophylaxe oder Therapie von COVID-19. In der deutschen S2k-Leitlinie mit Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19, die von der Deutschen Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin (DGIIN), der Deutschen Interdisziplinären Ver­einigung für Intensiv- und Notfall­medizin (DIVI) und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) als federführenden Fachgesellschaften herausgegeben wird und an der zahlreiche weitere Fachgesellschaften mitgewirkt haben, wird Ivermectin nicht erwähnt [16]. Es gibt aber bislang auch kein explizit ablehnendes Statement für den Einsatz, was damit zusammenhängen könnte, dass man Ivermectin als potenzielles COVID-19-Prophylaktikum oder -Therapeutikum hierzulande bislang schlichtweg „nicht auf dem Schirm hat“, so jedenfalls die internationale Perspektive.

Fazit: Evidenz reicht noch nicht

Trotz des ermutigenden Trends, den die Daten zeigen, ist die Evidenz aus Expertensicht offensichtlich noch nicht ausreichend, um die Verwendung oder behördliche Zulassung von Ivermectin zu rechtfertigen. Auch die effektive Dosis müsste noch geklärt und in kontrollierten randomisierten Studien validiert werden. Größere Studien sind derzeit in Mexiko, Südamerika und Ägypten im Gange, Ergebnisse werden im Februar und März 2021 erwartet. |

Literatur

 [1] Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research 2020;178:104787, https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787

 [2] Guzzo CA, Furtek CI, Porras AG et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating high doses of ivermectin in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol 2002;42(10):1122-1133

 [3] Chaccour C, Hammann F, Ramon-Garcia S et al. Ivermectin and COVID-19: keeping rigor in times of urgency. Am J Trop Med Hyg 2020;102(6):1156-1157

 [4] Arshad U, Pertinez H, Box H et al. Prioritization of anti-SARS-CoV-2 drug repurposing opportunities based on plasma and target site concentrations derived from their established human pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 2020;108(4):775-790

 [5] Bray M, Rayner C, Noel F et al. Ivermectin and COVID-19: a report in antiviral research, widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors’ responses. Antiviral Res 2020;178:104805

 [6] Zhang X, Song Y, Ci X et al. Ivermectin inhibits LPS-induced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm Res 2008;57(11):524-529

 [7] Ci X, Li H, Yu Q et al. Avermectin exerts anti-inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase activation pathway. Fundam Clin Pharmacol 2009;23(4):449-455

 [8] Navarro M, Camprubí D, Requena-Méndez A et al. Safety of high-dose ivermectin: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2020;75(4):827-834

 [9] Kory P, Meduri GU et al. Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19. https://covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2020/11/FLCCC-Ivermectin-in-the-prophylaxis-and-treatment-of-COVID-19.pdf

[10] Hill A on behalf of the International Ivermectin Project Team. Preliminary meta-analysis of randomized trials of ivermectin to treat SARS-CoV-2 infection. ResearchSquare; www.researchsquare.com/article/rs-148845/v1

[11] Chamie-Quintero J, Hibberd J, Scheim DE. COVID-19 case fatalities and total deaths with and without mass ivermectin treatment in different states of Peru. Open Science Foundation 2020; https://osf.io/ydc2p/

[12] Hellwig MD, Maia A. Int J Antimicrob Agents 2021;57(1):106248; doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106248; Epub 2020 Nov 28. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259913/

[13] The COVID-19 Treatment Guidelines Panel’s Statement on the Use of Ivermectin for the Treatment of COVID-19. Food and Drug Administration (FDA), 14. Januar 2021, www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/state

[14] Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health (NIH), 14. Januar 2021, https://files.covid19treatmentguidelines.nih.gov/guidelines/covid19treatmentguidelines.pdf

[15] FLCCC Alliance Response to the NIH Guideline Committee recommendation on Ivermectin use in COVID-19. Public Statement vom 18. Januar 2021, https://covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2021/01/FLCCC-Alliance-Response-to-the-NIH-Guideline-Committee-Recommendation-on-Ivermectin-use-in-COVID19-2021-01-18.pdf

[16] Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19. S2k-Leitlinie, AWMF-Register-Nr. 113/001, Stand 23. November 2020, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/113-001.html

Apothekerin Dr. Helga Blasius

 

Das könnte Sie auch interessieren

Die Entwicklung von Arzneimitteln gegen COVID-19 führt ein Schattendasein

Und was macht die Therapie?

Neue Studie aus Kolumbien

Dämpfer für Ivermectin gegen COVID-19

Vermeintliche Wundermittel gegen COVID-19 auf dem Prüfstand

Was ist geblieben?

In-vitro-Wirksamkeit von Ivermectin wartet auf klinische Bestätigung

Krätzemittel gegen COVID-19

Könnten Chloroquin und Hydroxychloroquin die neuen Wunderwaffen gegen COVID-19 sein?

Alte Besen kehren gut

Ein Update zur Forschung an COVID-19-Therapeutika

Warten auf Evidenz

Praxiswissen für einen experimentellen Wirkstoff gegen COVID-19

Remdesivir auf dem Prüfstand

Welche Bedeutung haben hirnaktive Pharmaka?

Dringend gesucht: Stummtaste bei Tinnitus

0 Kommentare

Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.