Arzneimittel und Therapie

Prostatakarzinom-Patienten aufgepasst!

Höheres Sturzrisiko unter Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid

Krebstherapeutika können den Schwund von Muskulatur und daraus folgende Stürze begünstigen. Auch unter den drei Antiandrogenen Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid, die vor allem bei Männern mit Prostatakrebs eingesetzt werden, konnte nun ein beinahe doppelt so hohes Risiko für Stürze und Knochenbrüche im Vergleich zu anderen Therapeutika gezeigt werden.

Stürze betreffen normalerweise vor allem ältere Personen. Es sei denn, die Person leidet unter einer fortgeschrittenen Krebserkrankung: So konnte gezeigt werden, dass bei diesen Menschen altersunabhängig das Sturzrisiko um das Doppelte erhöht ist. Die Einnahme von Benzodiazepinen, das Vorliegen von schweren Depressionen, Tumorschmerzen sowie die Krebstherapie selbst können dabei das Sturzrisiko erhöhen. Der durch die Onkologika hervorgerufene Abbau der Skelettmuskulatur (Sarko­penie) begünstigt dann das Sturzrisiko zusätzlich. So können zum Beispiel die antineoplastischen Arzneimittel Sorafenib, Bevacizumab und Fluorouracil für einen Muskelverlust um bis zu fünf Prozent verantwortlich sein. Auch die Einnahme von Androgenrezeptor-Antagonisten wird mit einem erhöhten Sturz- und Knochenbruchrisiko in Verbindung gebracht – der genaue Zusammenhang ist jedoch ungeklärt. Eine Metaanalyse zu Enzalutamid (Xtandi), Apalutamid (Erleada®) und Darolutamid (Nubeqa®) gibt nun neue Hinweise. Die drei Arzneimittel gehören zu den nichtsteroidalen Androgenrezeptor-Antagonisten und hemmen kompetitiv die Bindung endogener Androgene an den Rezeptor. Enzalutamid ist in der EU seit 2013 zugelassen, während Apalutamid seit Januar 2019 und Darolutamid seit März 2020 zugelassen sind.

Drei Androgenrezeptor-Antagonisten unter Verdacht

Für die Literaturrecherche wurden die Datenbanken Cochrane, Scopus und MedlinePlus verwendet. Die Autoren haben sich bei der Erstellung der Übersicht und Metaanalyse nach den Richtlinien des PRISMA(preferred reporting items for systematic reviews and metaanalyses )-Statements gerichtet. Ins­gesamt elf randomisierte klinische Studien der Phasen II, III und IV mit 11.382 Männern im mittleren Alter von 72 Jahren erfüllten am Ende die Kriterien und wurden analysiert. Alle Probanden waren an Prostatakrebs erkrankt und bekamen eine Therapie mit Androgenrezeptor-Antagonisten oder eine Kontrolltherapie. Die Behandlungsgruppe wurde – allein oder als Kombination mit Androgenentzug – mit Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid therapiert. Die Mehrzahl der Patienten (4250) erhielt eine Therapie mit Enzalutamid. Die Kontrollgruppe erhielt entweder eine Androgenentzugstherapie, Bicalutamid, Abirateron oder eine Kombination. Die Behandlungsdauer variierte zwischen 5,4 und 20,5 Monaten. Patienten mit Komorbiditäten wie etwa Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz wurden ausgeschlossen.

Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ursächlich?

Die Sturzinzidenz in der Behandlungsgruppe lag bei 8% und bei 1% für besonders schwere Stürze, in der Kontrollgruppe bei 5% und 0,5%. In der Behandlungsgruppe erlitten 4% Knochenbrüche, wogegen es nur 2% in der Kontrollgruppe waren. Im Vergleich zu den anderen Therapeutika haben die untersuchten Antiandrogene also das Sturzrisiko um das 1,8-Fache erhöht, das Knochenbruchrisiko um das 1,7-Fache. Eine Erklärung für diese Assoziation gibt es noch nicht. Ein möglicher Wirkmechanismus könnte in der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke liegen. Darolutamid zeigte in den Studien eine niedrigere Inzidenz in unerwünschten Ereignissen des zentralen Nervensystems, und es durchdringt die Blut-Hirn-Schranke bis zu zehnfach schlechter als Enzalutamid. Weitere Untersuchungen im Tierexperiment könnten mehr Klarheit darüber schaffen. |

Literatur

Myint ZW et al. Evaluation of Fall and Fracture Risk Among Men With Prostate Cancer Treated With Androgen Receptor Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(11)

WISQARS™ — Web-based Injury Statistics Query and Reporting System, Informationen des Centers for Disease Control and Prevention. www.cdc.gov/injury/wisqars/index.html, Abruf am 5. März 2021

Tinetti ME, Speechley M, Ginter SF. Riskfactors for falls among elderly persons living in the community .NEJM 1988;319(26):1701-1707

Poterucha T, Burnette B, Jatoi A. A decline in weight and attrition of muscle in colorectal cancer patients receiving chemotherapy with bevacizumab. Med Oncol.2012;29(2):1005-1009

Prado CMM et al. Sarcopenia as a determinant of chemotherapy toxicity and time to tumor progression in metastatic breast cancer patients receiving capecitabine treatment. Clin Cancer Res. 2009; 15(8):2920-2926

Prado CMM et al. Body composition as an independent determinant of 5-fluorouracil- based chemotherapy toxicity. Clin Cancer Res. 2007;13(11):3264-3268

Laura Kneller, MSc Toxikologie

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