Arzneimittel und Therapie

DOAK häufig unterdosiert

Falsche Dosierung erhöht Sterblichkeit bei Vorhofflimmern

Vermutlich aus Angst vor Blutungen werden direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) häufig zu niedrig dosiert eingesetzt. Dass diese Vorsichtsmaßnahme jedoch die Sterblichkeit der Patienten sogar erhöhen kann, zeigen die neuesten Daten.

Seit einigen Jahren werden direkte orale Antikoagulanzien (Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban und Edoxaban) bei Patienten mit Vorhofflimmern zur Prävention von Schlaganfällen und Thromboembolien eingesetzt. Klinische Daten weisen auf eine höhere Rate von Schlaganfällen und Mortalität unter direkten oralen Antikoagulanzien im Vergleich zu Vitamin-K-Ant­agonisten hin. Dies könnte an einer inadäquaten Dosierung im Versorgungsalltag liegen. In einer großen Registerstudie wurde diesem Verdacht nachgegangen. Die Daten stammen aus dem GARFIELD-AF-Register, einer internationalen multizentrischen Beobachtungsstudie, an der sich zahlreiche Zentren in 35 Ländern beteiligten. Im Zeitraum zwischen 2013 und 2016 wurden knapp 35.000 Patienten mit Vorhofflimmern in die prospektive Studie aufgenommen, 10.426 von ihnen hatten direkte orale Antikoagulanzien erhalten. Für diese Patienten wurde nun ermittelt, ob sie die korrekte Dosierung der Gerinnungshemmer erhalten hatten. Diese orientierte sich an den Vorgaben der European Medicines Agency (EMA), der US Food and Drug Administration (FDA) und der Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA). Ferner wurden Alter, Gewicht, Nierenfunktion und Blutungsrisiko der Patienten berück­sichtigt. Neben der Ermittlung der Dosierung wurden die Folgen einer Über- oder Unterdosierung festgehalten. Ferner wurde nach prädiktiven Faktoren gesucht, die mit einer Unterdosierung assoziiert waren.

Richtig dosieren

Die Dosierung von direkten oralen Antikoagulanzien ist kompliziert, was bereits ein Blick in die jeweilige Fachinformation zeigt. Eine Hilfe bietet eine von der Universität Heidelberg erstellte Tabelle, in der Zulassung und Dosierung der Antikoagulanzien in Abhängigkeit der Nierenfunktion aufgeführt sind. Ferner ist ein Zugriff auf Wechselwirkungen mit gängigen Arzneistoffen möglich. Zudem finden sich Hinweise zum praktischen Vorgehen bei Umstellung von einem direkten oralen Antikoagulans auf ein anderes.

Häufiger zu wenig als zu viel

Die Daten waren nach einem Follow-up von zwei Jahren ausgewertet worden. Ein Großteil der Patienten (72,9%) hatte eine korrekte Dosis erhalten. Bei 23,2% wurde eine Unterdosierung, bei 3,8% eine Überdosierung festgestellt. Eine nicht adäquate Dosierung (Über- und Unterdosierung) führte, verglichen mit einer richtigen Dosierung, zu einer um 24% erhöhten Gesamtmortalität (Hazard Ratio: 1,24; 95%-Konfidenzintervall 1,04 bis 1,48). Eine Unterdosierung erhöhte die Gesamtsterblichkeit um 25%, eine Überdosierung um 19%. Die erhöhte Gesamtmortalität war auf kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt zurückzuführen. Das Risiko für Schlaganfälle, systemische Embolien und schwere Blutungen war bei unter- und überdosierten Patienten nicht signifikant erhöht. Das Risiko für schwere Blutungen war bei unterdosierten Patienten geringer als bei Patienten, die eine korrekt dosierte Therapie erhielten.

Es gab auch Substanz-spezifische Besonderheiten: Rivaroxaban, Dabigatran und Apixaban wurden bei etwa 70 bis 80% der Patienten richtig dosiert; unter Edoxaban bei nur rund 40%. Überdosierungen wurden mit Raten zwischen 1,3% und 6,5% selten festgestellt. Häufiger kam es zur Unterdosierung: Bei Rivaroxaban, Dabigatran und Apixaban lagen die Werte zwischen 15,8% und 28,7%, bei Edoxaban bei 55,9%. Auffallende Prädiktoren für eine Unterdosierung waren weibliches Geschlecht, Zugehörigkeit zu einer nicht-kaukasischen Bevölkerung, Vorliegen eines akuten Koronarsyndroms, vorangegangener Schlaganfall, Diabetes mellitus und eine begleitende Angina-Pectoris-­Therapie.

Fazit

Über ein Viertel der mit direkten oralen Antikoagulanzien behandelten Patienten mit Vorhofflimmern, die in die Studie eingeschlossen worden waren, hatten ihre Blutverdünner in einer nicht korrekten Dosierung erhalten, was mit einer erhöhten Sterblichkeit (meist kardiovaskulärer Ursache) assoziiert war. Überdosierungen waren seltener als Unterdosierungen. In Anbetracht der Tatsache, dass die korrekte Dosierung der Gerinnungshemmer in der Prävention und Therapie mehrerer Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt, müssen im klinischen Alltag alle Parameter berücksichtigt werden, die in die korrekte Dosisfindung einfließen. |
 

Literatur

Camm AJ et al. Mortality in Patients With Atrial Fibrillation Receiving Nonrecommended Doses of Direct Oral Anticoagulants. J Am Coll Cardiol. 2020. 22;76(12):1425-1436. doi: 10.1016/j.jacc.2020.07.045

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

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