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Diabetes mellitus

Typ-1-Diabetes aufhalten

Neue Ansätze in der Prävention der Autoimmunerkrankung

Die Ursache für einen Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Autoimmunreaktion. Das Immunsystem richtet sich dabei gegen die körpereigenen Beta-Zellen in den Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse, die das blutzuckersenkende Hormon Insulin produzieren, und zerstört diese. Meist tritt die Stoffwechselstörung in jüngeren Jahren auf. Derzeit werden verschiedene Strategien untersucht, mit denen sich die Manifestation der Erkrankung verzögern oder bestenfalls sogar verhindern lassen könnte. | Von Anette-Gabriele Ziegler

Für die Erkrankung an einem Diabetes mellitus Typ 1 gibt es verschiedene Anzeichen: Häufige Symptome sind beispielsweise ein andauerndes Durstgefühl, häufiges Wasserlassen, ungewollte Gewichtsabnahme und Müdigkeit. Bei bis zu 30% aller Kinder, die neu an Typ-1-Diabetes erkranken, erfolgt die Diagnose erst bei einer ernstzunehmenden Komplikation wie der diabetischen Ketoazidose. Dabei häufen sich die organischen Säuren Acetessigsäure und β-Hydroxybuttersäure (Ketonkörper) im Blut an und vermindern dessen pH-Wert. Unbehandelt können die Kinder und Jugendlichen ins Koma fallen, was potenziell lebens­gefährlich ist. Umso wichtiger sind Maßnahmen, die die Früherkennung eines Typ-1-Diabetes erleichtern oder gegebenenfalls dem Voranschreiten einer Diabeteserkrankung schon im Frühstadium entgegenwirken. Dazu gibt es bereits verschiedene präventive Ansätze, die den Immunprozess modellieren und so die Zerstörung der Insulin-produzierenden Beta-Zellen zu verhindern suchen.

Früherkennung durch Immundiagnostik und genetisches Screening

Seit 2013 werden Autoantikörper gegen Inselzellen des Pankreas als prognostische Marker für eine klinische Manifestation des Typ-1-Diabetes verwendet. Dazu zählen Autoantikörper gegen Insulin (IAA), Glutamat-Decarboxylase (GADA), Tyrosinphosphatase IA-2 (IA-2A) und gegen den Zink-Transporter 8 (ZnT8A). Die konstante Anwesenheit von mindestens zwei verschiedenen Autoantikörpern kennzeichnet das Sta­dium eines frühen Typ-1-Diabetes – lange bevor es zu einer klinischen Diagnose und Manifestation der Erkrankung kommt. Das Fortschreiten einer Erkrankung gilt als sicher, wenn zwei oder mehr Insel-Autoantikörper im Blut nachgewiesen werden können. Dann wird von einem Frühstadium oder Stadium 1 der Diabeteserkrankung gesprochen.

Mit diesem Wissen und Erfahrungswerten wurden in Deutschland verschiedene Programme der Früherkennung ins Leben gerufen: Die Fr1da-Studie, die in Bayern durchgeführt wird, und die Fr1dolin-Studie aus Niedersachsen. Im Rahmen der Fr1da-Studie „Typ-1-Diabetes: Früh erkennen – Früh gut behandeln“ wird allen Eltern bayernweit angeboten, ihr Kind im Alter von zwei bis fünf und neun bis zehn Jahren auf Typ-1-Diabetes testen zu lassen. Die Auswertung der Daten von über 90.000 Kindern wurde aktuell im „JAMA“ publiziert: Es konnte gezeigt werden, dass ein Screening auf Insel-Autoantikörper einen Typ-1-Diabetes bereits in einem präsymptomatischen Stadium erkennen und damit das Risiko von schweren Keto­azidosen vermindern kann.

Im Rahmen der Fr1dolin-Studie (Fr1dolin = Früherkennung von Typ‑1-Diabetes und familiärer Hypercholesterinämie in Niedersachsen) wird allen Eltern in Niedersachsen mithilfe der niedergelassenen Kinder- und Hausärzte ein kostenloses Screening angeboten. Dabei werden Kinder zwischen zwei und sechs Jahren nicht nur auf Typ-1-Diabetes sondern auch auf familiäre Hypercholesterinämie hin untersucht. Ziel beider Programme ist das frühzeitige Erkennen eines Typ-1-Diabetes durch das Bestimmen der Insel-Autoantikörper bei jungen Kindern. Das Screening, welches auch im Rahmen der gesetzlichen Vorsorge (U-Untersuchungen) beziehungsweise anderer Kinderarztbesuche erfolgen kann, benötigt nur eine kleine Menge Kapillarblut (ca. 200 μl). Falls ein positiver Befund vorliegt, muss dieser noch durch eine zweite Untersuchung bestätigt werden. Zudem werden betroffene Familien durch pädiatrische Diabetesteams weiterbetreut und geschult.

Seit Oktober 2017 bietet die europäischen Initiative GPPAD (Global Platform for the Prevention of Autoimmune Diabetes) außerdem die Freder1k-Studie zur Früherkennung von Typ-1-Diabetes durch genetisches Screening an. Daran können Familien aus Bayern, Sachsen und Niedersachsen teilnehmen und ihr Kind auf das Risiko eines Typ-1-Diabetes untersuchen lassen. Auch diese Untersuchung wird im Rahmen der gesetzlichen Vorsorge vorgenommen. Der Kinderarzt nimmt eine kleine Menge Blut ab und tropft diese auf eine separate „Freder1k-Filterpapierkarte“. Aus der getrockneten Blutprobe wird die DNA extrahiert und nachfolgend eine Auswahl bekannter Risikogene untersucht (s. Kasten „Genetische Risikofaktoren beim Typ-1-Diabetes“). Für die endgültige Auswertung werden auch Vorerkrankungen in der Familie berücksichtigt. Diese Früherkennungsmaßnahmen des Typ-1-Diabetes ermöglichen es, gefährdete Kinder gezielt und wiederholt zu untersuchen, um rechtzeitig zu intervenieren.

Genetische Risikofaktoren beim Typ-1-Diabetes

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Kinder entwickeln innerhalb der ersten sechs Lebensjahre mit einem erhöhten Risiko von 10% Insel-Autoantikörper und einen Diabetes mellitus Typ 1, wenn sie

  • ohne einen erstgradig Verwandten den Genotyp HLA DR3/DR4-DQ8 oder DR4-DQ8/DR4-DQ8 und einen genetischen Risikoscore von > 14,4 haben oder
  • den Genotyp HLA DR4-DQ8, kein protektives Allel DRB15*1501 oder DQB1*0503 und gleichzeitig einen erstgradig Verwandten mit Typ-1-Diabetes aufweisen.

Prävention und Behandlung des Frühstadiums

Um bei Risikopatienten, denen durch oben geschilderte Indikationen ein Diabetes mellitus Typ 1 droht, eine klinische Manifestation positiv zu verändern, gibt es unterschiedliche präventive Behandlungsmethoden.

Behandlung mit oralem Insulin
Untersuchungen zeigen, dass durch die orale Gabe von einem Antigen, welches über die Schleimhäute resorbiert und so dem Immunsystem präsentiert wird, eine Immuntoleranz induziert werden kann. Beispielsweise konnte mit einem oral aufgenommenen Erdnuss-Antigen die Inzidenz einer Erdnuss-Allergie bei Kleinkindern mit Allergierisiko reduziert werden. Angewandt auf den Typ-1-Diabetes wurde in klinischen Studien Insulin in Dosierungen von 1 mg bis 500 mg oral verabreicht. Für keine Dosis wurden behandlungs­bedingte Nebenwirkungen berichtet, insbesondere keine Hypoglyk­ämien oder allergischen Reaktionen. Jedoch erbrachte die tägliche Behandlung mit Insulin bei Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes auch keine verbesserten Werte für C-Peptid (s. Kasten „C-Peptid als Marker für die körpereigene Insulin-Produktion), den Insulin-Bedarf oder den HbA1c-Wert – verglichen mit placebobehandelten Patienten. Eine präventive Behandlung sollte daher bereits vor einer klinischen Manifestation der Erkrankung erfolgen.

C-Peptid als Marker für die körper­eigene Insulin-Produktion

Das C-Peptid ist ein Spaltprodukt des Proinsulins – dem Präkursor des Peptidhormons Insulin. Aus den Beta-Zellen des Pankreas wird es in equimolaren Mengen wie Insulin sezerniert. C-Peptid kann zur klinischen Bestimmung der körpereigenen Insulin-Produktion bei Patienten genutzt werden, die Insulin substituieren. Ver­glichen mit Insulin besitzt es eine deutlich höhere Halbwertszeit und eignet sich daher besser für die labor­diagnostische Untersuchung. Je niedriger die Konzentration an C-Peptid, desto geringer ist die noch vorhandene körpereigene Insulin-Produktion.

Behandlung mit Immuntherapeutika
Nach heutigem Wissensstand entstehen Autoimmunerkrankungen, wenn ein Ungleichgewicht zwischen autoreaktiven und regulatorischen T-Zellen vorliegt. Ein Wiederherstellen der natürlichen Toleranz ist daher das Hauptziel einer Immuntherapie. Eine solche Stimulation der Zellen wurde bereits in mehreren klinischen Studien mit dem Fusions­protein Abatacept und dem monoklonalen Antikörper Teplizumab vorgenommen. Dabei wurden sie hinsichtlich ihres Nutzens innerhalb der verschiedenen Stadien eines Typ-1-Diabetes untersucht.

Das Biologikum Abatacept (Orencia®) wird bereits seit einigen Jahren als Zweitlinien-Therapie bei rheumatoider Arthritis eingesetzt. Es handelt sich dabei um ein rekombinantes Fusionsprotein, dass durch die Bindung an T-Lymphozyten deren vollständige Aktivierung verhindert. Abatacept wird biotechnologisch hergestellt und besteht aus einer extrazellulären Domäne von CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4) und einer modifizierten Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 (IgG1). Das Fusionsprotein bindet spezifisch an CD80 und CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen. Da der CD28-Rezeptor auf den T-Lymphozyten dann nicht mehr mit CD80/86 interagieren kann, bleiben die für die vollständige Aktivierung der T-Lymphozyten benötigten kostimulatorischen Signale aus. Der selektive Wirkungs­mechanismus von Abatacept eignet sich besonders für die Anwendung in der Prävention des Typ-1-Diabetes: Anstatt das Immunsystem vollständig zu unterdrücken, kann die T-Zell-Antwort auf spezifische Antigene gezielt moduliert werden. Zudem werden durch Biologika wie Abatacept weniger andere schwerwiegende opportunistische Infektionen ausgelöst.

Derzeit läuft eine internationale Studie, die in der frühesten Phase der Autoimmunität ansetzt, wenn also noch eine normale Glucose-Toleranz und keine Symptome eines manifesten Diabetes vorliegen. Teilnehmer sind Kinder und Erwachsene im Alter von zwölf bis 45 Jahren. Voraussetzung ist, dass mindestens zwei Insel-Autoantikörper im Serum positiv sind und die Betroffenen einen Verwandten ersten oder zweiten Grades mit einem Typ-1-Diabetes haben. Frühere Studien hatten bei Patienten mit neu diagnostiziertem Typ‑1-Diabetes bereits vielversprechende Ergebnisse geliefert. So ließ sich der Verlust der Beta-Zell-Funktion verlangsamen und der HbA1c-Wert verbessern.

Bei Teplizumab handelt es sich hingegen um einen humanisierten monoklonalen Antikörper, der sich spezifisch gegen das Oberflächenmolekül CD3 auf den T-Lymphozyten richtet. So soll die natürliche Immunantwort verändert werden, sodass die überschießende Aktivierung von T-Lymphozyten verhindert wird. Bereits seit Ende der 1990er-Jahre wird Teplizumab hinsichtlich eines möglichen Einsatzes für die Behandlung von Typ-1-Diabetes erforscht. Zur Marktreife hat es der Wirkstoff bislang jedoch noch nicht geschafft. In früheren Studien wiesen Forscher nach, dass die Verabreichung des CD3-Antikörpers die Insulin-Produktion bei Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes länger aufrecht­erhält. Vor allem Kinder und Jugendliche schienen von der Behandlung zu profitieren.

In einer kürzlich im „New England Journal of Medicine“ veröffentlichen Studie setzte man das Studienmedikament erstmals präventiv ein und behandelte junge Verwandte von Menschen mit Typ-1-Diabetes, die ein sehr hohes Risiko für die Entwicklung der Erkrankung aufwiesen. Auch sie erhielten Teplizumab im Rahmen einer zweiwöchigen intravenösen Gabe. An der Studie nahmen 76 Probanden teil. Fast drei Viertel waren 18 Jahre oder jünger. Wie sich herausstellte, konnte der Antikörper die Erkrankung im Mittel um zwei Jahre verzögern. Die jährliche Erkrankungsrate lag bei der mit Teplizumab behandelten Patienten­gruppe bei 14,9%, während in der Placebogruppe jährlich 35,9% an einem Typ-1-Diabetes erkrankten. Die Reduktion der Progressionsrate zum Diabetes lag bei über 50% (Hazard Ratio 0,41; 95%-Konfidenzintervall 0,22 bis 0,78). Unter der Therapie mit dem monoklonalen Antikörper wurden allerdings auch vermehrt Hautausschläge und transiente Lympho­penien registriert.

Die federführenden Forscher möchten nun untersuchen, wie die Behandlung weiter vorangebracht werden kann und welche Patientengruppe am meisten davon profitieren könnte. Teplizumab wird außerdem aktuell im Rahmen einer weiteren Studie untersucht, an der mehrere deutsche Zentren beteiligt sind. Dazu werden derzeit auch Probanden mit neu manifestem Typ-1-Diabetes gesucht. Interessenten können sich an Prof. Dr. Olga Kordonouri vom Kinder- und Jugendkrankenhaus Auf der Bult in Hannover wenden (kordonouri@hka.de).

Bei Patienten mit neudiagnostiziertem Diabetes konnte gezeigt werden, dass sowohl Abatacept als auch Teplizumab für einen geringen Abfall der C-Peptid-Werte (s. Kasten „C-Peptid als Marker für die körpereigene Insulin-Produktion“) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Kontrollpersonen sorgten und dabei nur geringe Nebenwirkungen eintraten. Es liegt daher die Vermutung nahe, dass sich beide Antikörper bei Probanden in frühen Stadien des Typ-1-Diabetes ebenso sicher und sogar noch effektiver zeigen könnten.

Auf einen Blick

  • Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Autoimmunerkrankung, bei der die Insulin-produzierenden Zellen des Pankreas zerstört werden.
  • Autoantikörper gegen Inselzellen des Pankreas sind ein prognostischer Marker für einen Typ-1-Diabetes.
  • Mit dem Screening auf Insel-Autoantikörper kann der Typ-1-Diabetes bereits präsymptomatisch erkannt und das Risiko von schweren Keto­azidosen vermindert werden.
  • Mit oral appliziertem Insulin oder der Gabe von Immuntherapeutika wird eine Prävention der klinischen Manifestation der Erkrankung versucht.

Behandlung mit Hydroxychloroquin
Hydroxychloroquin ist ein Wirkstoff, der ursprünglich für die Malaria-Therapie entwickelt wurde. Bereits in frühen Stadien wirkt es gegen das Fortschreiten von Autoimmunerkrankungen. Auch wenn der genaue Wirkungsmechanismus noch unbekannt ist, konnte in vergangenen Untersuchungen gezeigt werden, dass Hydroxychloroquin antiinflammatorisch wirkt und der Antigenprozess für eine Diabetes-Typ-1-Erkrankung gehemmt wird. Vorteile des Einsatzes von Hydroxychloroquin sind die über 60-jährige klinisch-therapeutische Erprobung bei Erkrankungen wie Malaria und rheumatoider Arthritis sowie die niedrigen Kosten und die Einsetzbarkeit bei Kindern und Erwachsenen. Bei der rheumatoiden Arthritis wird Hydroxychloroquin noch heute als Antirheumatikum eingesetzt. Der Wirkstoff zeichnet sich durch seine gute Verträglichkeit aus. Dennoch sind auch Nebenwirkungen wie etwa gastrointestinale Beschwerden, Übelkeit, gelegentliche Schlafstörungen oder Schwindel möglich. Auch Veränderungen im Blutbild wie Thrombozytopenien und Leukopenien können bei einer regelmäßigen Einnahme auftreten. Eine sehr seltene unerwünschte Arzneimittelwirkung ist die irreversible Retinopathie. Patienten, die an einer Therapie mit Hydroxychloroquin teilnehmen, müssen daher regelmäßig untersucht werden.

Rotavirus-Schluckimpfung
Eine Infektion mit dem Rotavirus ist die häufigste Ursache für Durchfallerkrankungen bei Kindern. Das Virus ist sehr widerstandsfähig und hochansteckend, da bereits wenige Viren zu einem Ausbruch der Durchfallerkrankung führen können. In Deutschland wird die Impfung gegen Rotaviren seit August 2013 für alle Säuglinge unter sechs Monaten von der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut empfohlen. Wissenschaftler vermuten seit einiger Zeit einen Zusammenhang zwischen einer Infektion mit Rotaviren und der Autoimmunerkrankung Diabetes mellitus Typ 1. Dieser begründet sich darauf, dass bestimmte Viren an ihrer Oberfläche eine ähnliche Struktur wie die Insulin-produzierenden Zellen haben. Wenn das Immunsystem nun diese Viren abwehrt, kann es als Nebeneffekt zu einer Schädigung der Insel-Zellen im Pankreas kommen und ein Typ-1-Diabetes ausgelöst werden. Respektive zeigen Forschungsergebnisse, dass eine Rotavirus-Impfung den positiven Nebeneffekt hat, einen Typ-1-Diabetes verhindern zu können.

Tatsächlich ist es beispielsweise in Australien, wo die Rotaviren-Impfung seit 2007 verpflichtend ist, bereits zu einem Rückgang der Typ-1-Diabetes-Erkrankungen bei Klein­kindern gekommen. Dies ist das Ergebnis einer epidemiologischen Studie, die vor Kurzem im Fachjournal „JAMA Pediatrics“ veröffentlicht wurde. Die Studienergebnisse belegen einen Rückgang der Typ-1-Diabetes-Inzidenz bei Kleinkindern von null bis vier Jahren, wenn sie den Impfprozess vollständig durchlaufen haben. Damit wird die Hypothese gestützt, dass die Schluckimpfung gegen Rotaviren eine protektive Wirkung für die Entstehung der Autoimmunerkrankung haben könnte. In der Gruppe der älteren Kinder zwischen fünf und 14 Jahren sind jedoch keine vergleich­baren Veränderungen seit der Einführung der Schluckimpfung zu verzeichnen. Es muss also in Betracht gezogen werden, dass der schützende Effekt der Impfung nur bei jüngeren Kindern greift bzw. nach einigen Jahren verloren geht. Zudem können auch andere Virusinfektionen die Entstehung eines Diabetes mellitus Typ 1 bei entsprechender genetischer Disposition anstoßen. Eine Untersuchung aus den USA, in der die Daten von rund 1,5 Millionen Kindern ausgewertet wurden, kam jedoch zu ganz ähnlichen Ergebnissen: Kinder, die nach Einführung der Impfstoffe gegen Rotaviren die komplette Impfserie erhalten hatten, wiesen gegenüber ungeimpften Kindern ein geringeres Risiko für einen Typ-1-Diabetes auf. Zu diesem Zeitpunkt kann also von einem Zusammenhang zwischen dem Rückgang von Typ-1-Diabetes bei kleinen Kindern und der Rotaviren-Impfung aus­gegangen werden, perspektivisch sind jedoch weitere Daten und umfassendere Analysen erforderlich. |

 

Literatur

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Autorin

Prof. Dr. Anette-Gabriele Ziegler ist Internistin, Endokrinologin, sowie außerplanmäßige Professorin an der Ludwig-Maximilians-Universität in München. Sie ist Direktorin des Instituts für Diabetesforschung des Helmholtz Zentrums München und Präsidentin der Immunology of Diabetes Society. Ihr Forschungsschwerpunkt liegt in der Identifikation von Mechanismen der Pathogenese von Typ-1-Diabetes und der Entwicklung von individualisierten präzisierten Therapien zur Prävention dieser Erkrankung.

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