Arzneimittel und Therapie

Mit Antikörpern gegen Ebola

Zwei Erfolg versprechende Kandidaten richten sich gegen das virale Glycoprotein

Im August letzten Jahres wurden positive Ergebnisse einer Studie zu neuen Ebola-Therapien verkündet (s. DAZ 2019, Nr. 34, S. 33). Die Nachricht wurde als wichtiger Schritt im Kampf gegen das gefährliche Virus gefeiert. Die Details der Untersuchung wurden zwischenzeitlich im „New England Journal of Medicine“ publiziert.

Das Ebolavirus ist einer der gefährlichsten humanpathogenen Erreger und Auslöser der Infektionskrankheit Ebolafieber. Bezeichnet wurde die ­Erkrankung nach dem Fluss Ebola in der Demokratischen Republik Kongo, in dessen Nähe 1976 der erste große Ausbruch bekannt wurde. Seit 1976 kam es in der Region zu wiederkehrenden Ausbrüchen, und seit Mai 2018 grassiert in der Demokratischen Republik Kongo eine der bislang historisch schwersten Ebola-Epidemien. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurden seither mehr als 3300 Ebola-Fälle gemeldet, von denen mehr als zwei Drittel der Erkrankten starben.

Die ursprünglich dreiarmige PALM-Studie (Pamoja Tulinde Maisha, Swahili für „gemeinsam Leben retten“) wurde im November 2018 in der Demokratischen Republik Kongo gestartet. Die Patienten wurden in einem 1 : 1 : 1 Verhältnis randomisiert. Neben einer Standardbehandlung erhielten sie eine intravenöse Therapie mit entweder ZMapp (einem Mix aus drei mono­klonalen Antikörpern), dem RNA-Polymeraseinhibitor Remdesivir oder dem humanen monoklonalen Antikörper MAb114. Anfang 2019 wurde die Studie um einen zusätzlichen Behandlungsarm mit REGN-EB3 (einem Mix aus drei humanen IgG1-Antikörpern) erweitert. Basierend auf der liberianischen PREVAIL-II-Studie (Partnership for Research on Ebola ­Virus in Liberia II), in der ZMapp die Sterblichkeit infizierter Patienten auf 22% senken konnte, wurde ZMapp als Kontrolle verwendet. Eingeschlossen wurden insgesamt 681 Patienten aller Altersgruppen mit positivem Virusnachweis. Als primärer Endpunkt wurde der Tod innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschluss betrachtet.

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Bislang sind fünf Arten des Ebolavirus bekannt: Zaire, Sudan, Taï Forest, Bundibugyo und Reston. Sowohl der aktuelle Ausbruch des Ebolafiebers im Osten der Demo­kratischen Republik Kongo als auch der große Ausbruch 2014/2015 in Westafrika wurden durch das Zaire-Ebolavirus verursacht.

Geringere Sterblichkeit unter MAb114 und REGN-EB3

Am 9. August 2019 wurde die Studie frühzeitig abgebrochen: Eine Interimanalyse hatte gezeigt, dass die Sterblichkeit unter MAb114 und REGN-EB3 signifikant geringer war als in den beiden anderen Gruppen. Von 169 Patienten, die mit ZMapp behandelt wurden, starben 84 (49,7%) innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschluss. Unter Remdesivir verstarben 93 von 175 Patienten (53,1%). Dagegen waren es unter MAb114 nur 61 von 174 (35,1%) und unter REGN-EB3 52 von 155 behandelten Patienten (33,5%). In allen vier Gruppen erhöhte eine frühzeitige Behandlung die Überlebenswahrscheinlichkeit: Von den Patienten, bei denen die Behandlung innerhalb eines Tages nach Ausbruch der Symptome initiiert wurde, verstarben insgesamt 19% (5 von 27). Dagegen waren es 47%, wenn die Symptome schon fünf Tage lang präsent waren. Nach Einsetzen der Symptomatik stieg damit die Sterbewahrscheinlichkeit mit jedem Tag um 11%. Dieses Ergebnis unterstreicht die enorme Wichtigkeit einer frühen Diagnose und Therapie.

Ebola-Glycoprotein als Target

MAb114 ist ein monoklonaler Antikörper, der elf Jahre nach einer Infektion aus den B-Gedächtniszellen eines Überlebenden der Ebola-Epidemie 1995 im Kongo isoliert wurde. Der Antikörper ist gegen die Rezeptor-bindende Domäne eines Glycoproteins auf der Oberfläche des Ebolavirus gerichtet. Durch die Bindung verhindert MAb114 die Interaktion des Virus mit dem zellulären Oberflächenprotein NPC1 (Niemann–Pick intracellular cholesterol transporter 1 protein). Folglich kann das Virus die Zelle nicht infizieren.

REGN-EB3 ist ein Mix aus drei monoklonalen humanen Antikörpern (REGN3470, REGN3471 und REGN3479), die durch Immunisierung von Mäusen gewonnen wurden. Die Antikörper sind gegen drei unterschiedliche Epitope des Ebola-Glycoproteins gerichtet. Auch hier wird der Eintritt des Virus in die Zelle unterbunden.

Im November 2019 hat die EU-Kommission außerdem erstmals einen Impfstoff gegen Ebola zugelassen. Bei rVSV-­ZEBOV (Ervebo®) handelt es sich um eine Lebendvakzine. In das Genom des replikationskompetenten Vesicular Stomatitis Virus (VSV) wurde das Gen eingefügt, welches für das Ebola-Glycoprotein codiert. Bisher wurden in der betroffenen Region über 250.000 Menschen geimpft.

Weiterhin wurde festgestellt, dass eine höhere Viruslast sowie eine schlechtere Nierenfunktion mit einer vermehrten Sterblichkeit einhergingen. Eine Impfung gegen das Ebolavirus erwies sich hingegen als vorteilhaft: Von den zuvor mit rVSV-ZEBOV geimpften Patienten verstarb ein geringerer Anteil (27,1%, 42 von 155) als von den nicht geimpften Personen (48,4%, 225 von 265). Die geimpften Patienten hatten insgesamt kürzere symptomatische Phasen vor der Behandlung, niedrigere Viruslasten und bessere Nieren­werte. Neben einem direkten Effekt der Impfung ist also auch ein Zusammenhang zwischen einem gesundheitsbewussten Verhalten und einer besseren Prognose denkbar. Patienten, welche die Impfung gegen das Ebolavirus erhalten hatten, suchten möglicherweise früher ärztliche Hilfe auf. Bei der Interpretation muss beachtet werden, dass die Information über den Impfstatus lediglich von den Patienten selbst angegeben und auch bei der Randomisierung nicht beachtet wurde.

Die Gründe für den großen Unterschied der ZMapp-Effekte in der PALM-Studie (50% Mortalität) und PREVAIL-II-Studie (22% Mortalität) sind nicht klar. Potenziell unterscheiden sich die Virulenz und die relevanten Epitope des zirkulierenden Virus, die Patientenpopulation, die Dauer der Symptomatik und die therapiebegleitende Standardbehandlung. Die Einflüsse dieser Faktoren auf die unterschiedlichen Studienergebnisse werden momentan noch untersucht.

Auch wenn die positiven Ergebnisse der PALM-Studie eindeutig für die ­beiden neuen Kandidaten MAb114 und REGN-EB3 sprechen, so starben unter diesen Therapien immer noch 34% der Patienten. Weitere Forschung auf dem Gebiet der Ebola-Therapie ist daher dringend erforderlich. |
 

Literatur

[1] Mulangu S et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med 2019;381(24):2293-2303

[2] Levine MM et al. Monoclonal Antibody Therapy for Ebola Virus Disease. N Engl J Med 2019;381(24):2365-2366

[3] Pascal KE et al. Development of Clinical-Stage Human Monoclonal Antibodies That Treat Advanced Ebola Virus Disease in Nonhuman Primates. J Infect Dis 2018;218 (suppl_5):S612-S626

[4] World Health Organization (WHO). Aktuelle Informationen zum Ebolafieber-Ausbruch in der Demokratischen Republik Kongo, Provinzen Nord-Kivu, Süd-Kivu und Itrui. www.rki.de; Abruf am 3. Januar 2020

Apothekerin Leonie Naßwetter

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