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Pandemie Spezial

Sprühen gegen Corona

Zahlreiche Strategien gegen das Coronavirus setzen auf die nasale Anwendung

Die Hauptzugänge von SARS-CoV-2 zum menschlichen Körper sind die Nase und der Rachen. Eine Therapie, die das Virus bereits dort abblockt oder unschädlich macht, könnte das Fortschreiten einer schweren Erkrankung der unteren Atemwege verhindern und die Übertragung von Person zu Person einschränken. Was liegt also näher als eine Infektionsprophylaxe oder frühzeitige Therapie einer SARS-CoV-2-­Infektion mit dem Anwendungsort „Nase“? Weltweit sind bereits zahlreiche Nasensprays gegen das neuartige Coronavirus in der Entwicklung. | Von Helga Blasius

Die intranasale Gabe könnte eine attraktive Strategie zur Verhinderung und Behandlung einer frühen Infektion darstellen. Schließlich gehört die Nasenhöhle zu den ersten Verteidigungslinien gegen das SARS-CoV-2-Virus vor dem Eintritt in die Lunge. Nasensprays sind leicht anzuwenden und im Vergleich zu parenteralen Applikationswegen nicht invasiv. Außerdem wären die Wirkstoffe gleich am richtigen Ort. Personen, die dem Virus ausgesetzt sind, würden es höchstwahrscheinlich schnell beseitigen, sodass die Krankheit eventuell nicht über milde Symptome hinaus fortschreitet. Zum anderen könnte durch die drastische Senkung der ­Viruslast im Nasen-Rachen-Raum auch die Gefahr der Übertragung deutlich gemindert werden. Letzteres könnte besonders relevant sein bei Personen, die präsymptomatisch oder asymptomatisch sind und daher gar nicht wissen, dass sie ansteckend sind. Vor diesem Hintergrund gibt es bei den derzeit entwickelten nasalen Ansätzen außerhalb von Impfungen meist keine klare Trennung zwischen Prophylaxe und Therapie.

Auch wenn nasale Impfstoffe nicht neu sind, würde mit COVID-19-Impfstoffsprays Neuland betreten. Auch hier wären spezielle Vorteile denkbar. So wird die Vakzine über die Nasenschleimhaut schnell resorbiert, da diese von vielen Blutgefäßen versorgt wird. Aktuelle COVID-19-Impfstoffe der ersten Generation, die intramuskulär injiziert werden, können die Immunität der Nasenschleimhaut nicht aktivieren. Dies könnte jedoch für eine umfassende Immunantwort von Bedeutung sein.

INNA-051: Vielversprechend bei erhöhtem Risiko

Das australische Biotech-Unternehmen Ena Respiratory entwickelt ein neuartiges Nasenspray mit dem Wirkstoff ­INNA-051, einem synthetischen pegylierten Agonisten der Toll-Like-Rezeptoren 2 und 6 (TLR2/6). Toll-Like-Rezeptoren sind wichtige Strukturen des angeborenen Immunsystems. Die Arbeit an dem Nasenspray lief schon vor der Coronavirus-Pandemie, weil es ursprünglich gegen alle Arten von Atemwegsinfektionen entwickelt werden sollte. In einer Studie mit Frettchen als SARS-CoV-2-Infektionsmodell lieferte INNA-051 einer neuen Preprint-Publikation zufolge vielversprechende Ergebnisse [1]. Die Versuchstiere erhielten vor der Exposition mit SARS-CoV-2 zweimal prophylaktisch ­INNA-051-Spray oder Placebo intranasal. Fünf Tage nach der Exposition war die Menge der viralen RNA in Nasen-Rachen-Abstrichen bei den mit INNA-051 behandelten Tieren gegenüber Placebo signifikant reduziert (96%). Toxikologische und Humanstudien sind nun notwendig, um zu untersuchen, ob INNA-051 auch beim Menschen sicher und wirksam ist. Laut Ena Respiratory könnte das Nasenspray zur Vorbeugung von Infektionen in Risikopopulationen wie Beschäftigten im Gesundheitswesen und älteren Menschen eingesetzt werden. Die Personen könnten es sich ein- oder zweimal pro Woche selbst verabreichen.

Anorganische Polyphosphate hemmen Spike-Protein-Bindung an ACE2

Die Universitätsmedizin Mainz setzt für den gleichen Zweck auf anorganische Polyphosphate (PolyP), die von aktivierten Thrombozyten gebildet werden und die Fibrinbildung modulieren. In Bindungsassays konnten die Forscher zeigen, dass PolyP die Bindung des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 an seinen Wirtszellrezeptor ACE2 signifikant hemmt [2]. Die Hemmung wird auf eine Wechselwirkung der anorganischen Polyphosphate mit einem Aminosäureabschnitt auf der Oberfläche der Rezeptorbindungsdomäne des S-Proteins zurückgeführt. Die Autoren vermuten, dass die PolyP-vermittelte Kontrolle der Virusausbreitung ein Teil der körpereigenen Strategie zur Bekämpfung von SARS-CoV-2 sein könnte, der während der SARS-CoV-2-Infektion beeinträchtigt ist. Die Supplementierung von anorganischen Polyphosphaten könnte damit zu einer Stärkung des menschlichen angeborenen Immunsystems bei thrombozytopenischen COVID-19-Patienten beitragen. Außerdem stimulieren die PolyP offenbar die Schleimproduktion der Mukosa, die als Teil des angeborenen Immunsystems die Atemwege und die Lunge vor dem Eindringen von Viren schützt.

Sphingosin verhindert Adhäsion und Infektion

Auch Sphingosin, das Rückgrat der Sphingolipide, die natürlicherweise im menschlichen Körper vorkommen, könnte möglicherweise mit einem Nasenspray verabreicht werden, um so die SARS-CoV-2-Infektion zu hemmen. Sphingosin ist wichtig für die lokale Immunabwehr durch Epithelzellen. Ein Team der University of Cincinnati (USA) konnte zeigen, dass die Vorbehandlung von kultivierten Vero-Epithelzellen oder frisch gewonnenen menschlichen Nasenepithelzellen mit geringen Konzentrationen an Sphingosin die Adhäsion und Infektion mit dem Virus verhinderte, indem es selbst an ACE2 bindet [3]. Sie nutzten für ihr Experiment pseudovirale Partikel, die SARS-CoV-2-Spike (pp-VSV-SARS-CoV-2 Spike) exprimieren und damit eine SARS-CoV-2-Infektion imitieren sollen. Die Autoren befürworten eine weitere präklinische und klinische Untersuchung von Sphingosin für die Prophylaxe oder frühe Behandlung von COVID-19.

Carrageen-Prophylaxe: einfach und preiswert

Argentinische Wissenschaftler aus der nationalen Forschungsallianz COINICET glauben, dass Carrageen die SARS-CoV-2-Infektion über den nasalen Weg stoppen könnte. Es soll als elektrische Barriere fungieren und aufgrund seiner negativen Ladung an Viruspartikel binden, deren Hülle positiv geladene Proteine enthält. Auf diese Weise wird verhindert, dass sich das Virus an die Zelloberfläche anheftet. In Humanstudien konnten Carrageen-Nasensprays die Krankheitsdauer bei durch Rhinoviren, Coronaviren und Influenza-A-Viren verursachten grippalen Infekten verringern und die virale Clearance verbessern (gepoolte Daten aus [4 und 5]). In klinischen Studien soll nun getestet werden, ob das Spray Menschen mit hoher Virusexposition vor SARS-CoV-2 schützen kann (NCT04521322) und ob es bei neu diagnostizierten COVID-19-Patienten mit milden Symptomen verhindern kann, dass Viruspartikel das Zentralnervensystem erreichen. Da Carrageen auch in anderen pharmazeutischen Produkten verwendet wird, könnte ein solches Spray in großen Mengen kostengünstig hergestellt werden.

Carragelose-Nasensprays bereits auf dem Markt

Produkte, die Carragelose® (iota-Carrageen) enthalten, sind seit mehreren Jahren in zahlreichen Ländern als Nasensprays, Rachensprays und Pastillen als Therapeutika gegen Atemwegsinfekte auf dem Markt. Wegen des rein physikalischen Wirkmechanismus sind sie als Medizinprodukte zertifiziert (Algovir®). Carragelose® bildet einen feuchtigkeitsspendenden Schutzfilm auf der Nasenschleimhaut und soll so die Ausbreitung und Vermehrung von Viren bremsen. Nach Angaben des Inverkehrbringers von Algovir Marinomed Biotech bestätigen Daten aus Zellkulturtests, dass Carragelose® die Infektion von Zellen dosisabhängig deutlich reduziert. Als Infektionsmodell für die Versuche wurde ein SARS-CoV-2 Spike pseudotypisiertes Lentivirus (SSPL) eingesetzt [6]. In Verozell-Kulturen inhibierte iota-Carrageen eine SARS-Cov-2-Infektion bei einer Konzentration von 6 µg/mL [7]. Die breite Wirksamkeit gegen eine Reihe von Atemwegsviren soll ebenfalls bereits klinisch bestätigt worden sein.

Iod-haltige antiseptische Nasensprays

Die kalifornische Stanford University erprobt in einer Studie mit 45 Probanden Iodlösung zur intranasalen Anwendung gegen SARS-CoV-2 [8]. Frühere Laboruntersuchungen haben gezeigt, dass Iod-basierte Sprays gegen ähnliche Atemwegsviren wie COVID-19 (d. h. Corona-Viren, die das schwere akute respiratorische Syndrom [SARS] und das Middle East Respiratory Syndrome [MERS] auslösen) wirksam sind. Die Probanden mit einem positiven Corona-Test sollen das Spray fünf Tag anwenden. Danach wird die Viruslast in einem ­Nasenabstrich gemessen und nach 30 Tagen noch ein Geschmackstest durchgeführt. Wissenschaftler von der University of Kentucky (USA) erforschen den Einsatz eines antiseptischen Nasensprays zusammen mit einer Gurgellösung in einer Phase-II-Studie namens PIIPPI (Povidone-Iodine Intranasal for Prophylaxis in front-line Physicians/health care workers and Inpatients, NCT04364802) [9]. Sie untersucht Iod als Präventionsmaßnahme bei Menschen, die nicht ­COVID-positiv sind. Gegen SARS und MERS soll es sich ­bereits als wirksam erwiesen haben.

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Spritzen oder Sprühen? Auch wenn die Mehrzahl der in Erprobung befindlichen Impfstoffe injiziert werden soll, wird auch an nasalen Applikationsformen geforscht.

Antikörper, Miniproteine, Heparin und Dimere

Forscher der University of California haben ein Nasenspray entwickelt, mit dem synthetische Antikörper verabreicht werden sollen. Sie modifizierten einen Nanokörper, um ihn noch leistungsfähiger zu machen. Die „AeroNabs“ sind kleiner als menschliche Antikörper, die für bestimmte Aufgaben manipuliert werden können, sodass sie sich zum Beispiel an das Spike-Protein des Coronavirus anheften können. Nach einer Publikation auf dem Preprint-Server Biorxiv sollen sie nach Labor-Experimenten mit dem Lebendvirus zu den leistungsstärksten Antiviralia gegen COVID-19 gehören, die bisher entdeckt wurden [10]. Im Erfolgsfall wollen die Forscher AeroNabs als kostengünstige, rezeptfreie Präventivmaßnahme oder Behandlung gegen das Coronavirus verfügbar machen.

An der University of Washington wird mit De-novo-Design-Ansätzen an picomolaren SARS-CoV-2-Miniprotein-In­hibitoren für die nasale Anwendung gearbeitet. Mithilfe von Computern wurden Proteine entwickelt, die die SARS-CoV-2-­Infektion von menschlichen Vero-E6-Zellen über eine Blockade des Spike-Proteins hemmten [11].

Auch das Antikoagulans Heparin könnte das Virus über ein Nasenspray daran hindern, sich an Zellen anzuheften, glaubt ein Forscherteam von der University of Mississippi Schools of Pharmacy and Medicine. Heparin ist eng mit Heparansulfat verwandt, einem Zucker auf der Oberfläche von Zellen, an den viele Viren andocken. Tatsächlich konnte Heparin ein pseudotypisiertes, nicht replikationsfähiges SARS-CoV-2-Virus im Labor neutralisieren [12]. Nun muss das Spray sich erst noch in klinischen Prüfungen beweisen.

Starpharma mit Sitz in Melbourne entwickelt ein Nasenspray mit dem antiviralen Dimer Astrodimer-Natrium (SPL7013), das bereits in Produkten für die sexuelle Gesundheit einschließlich Kondomen (VivaGel®) verwendet wird. Anfang September veröffentlichte das Unternehmen Daten, die zeigen, dass das Spray das Virus im Laborversuch inaktivierte, und zwar offenbar unabhängig davon, ob es vor oder nach der Exposition verwendet wurde [13]. Starpharm hofft, das Produkt in der ersten Hälfte des nächsten Jahres auf den Markt bringen zu können.

Die zwei britischen Biotech-Unternehmen Destiny Pharma und Sporegen wollen gemeinsam eine nasale Anwendung entwickeln, die auf hitzeinaktivierten Sporen des Bakteriums Bacillus subtilis beruht. Die modifizierten Sporen präsentieren dem Schleimhaut-Immunsystem SARS-CoV-2 und stimulieren so die Schleimhautimmunität. Die Unternehmen sprechen von einem Prophylaktikum und nicht von einem Impfstoff. Da Sporen sehr stabil sind, würden die Lagerung und der Vertrieb des Sprays mit Namen Spor-Cov keine Kühlkette erfordern. Die Partner wollen die präklinischen Studien bald abschließen und den Herstellungsprozess für das Spray in den nächsten 18 Monaten entwickeln, um danach mit den Tests am Menschen beginnen zu können [14].

Erstes COVID-19-Impfstoffspray in der klinischen Phase 1

Am 9. September 2020 hat die China National Medical Products Administration zum ersten Mal eine klinische Phase-I-­Studie zur Prüfung eines intranasalen COVID-19-Impfstoffsprays genehmigt. Die Vakzine wird von Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise gemeinsam mit Forschern der chinesischen Xiamen University und der Hong Kong University entwickelt. Der Influenzavirus-Vektor-Impfstoff besteht aus geschwächten Grippeviren wie H1N1, H3N2 und B mit genetischen Segmenten des Spike-Proteins von SARS-CoV-2. Die Studie (DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT1) soll laut Eintrag im chinesischen Register für klinische Studien (ChiCTR2000037782 ) 50 Patienten zwischen 18 und 60 Jahren einschreiben und mindestens ein Jahr in Anspruch nehmen (1. September 2020 bis zum 1. Oktober 2021) [15].

Großer Erfolg mit AdCOVID

Altimmune mit Sitz im US-Bundesstaat Maryland will ebenfalls einen intranasalen Impfstoff zum Schutz vor COVID-19 entwickeln. AdCOVID stammt aus der auf dem Adenovirus basierenden intranasalen Impfstoffplattform des Unternehmens und exprimiert die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des SARS-CoV-2-Spike-Proteins. Vor Kurzem wurde auf einem Online-Preprint-Server eine umfassende präklinische Bewertung von AdCOVID bekannt gemacht [16]. Daten, die an zwei Mäusestämmen erhoben wurden, belegen eine starke Aktivierung aller drei Arme des adaptiven Immunsystems nach einer intranasalen Einzeldosis. Der Impfstoffkandidat stimuliert hiernach sowohl die Bildung Serum-neutralisierender Antikörper als auch T-Zell-Antworten und die Schleimhautimmunität in den Atemwegen. In der Schleimhaut induzierte AdCOVID einen 29-fachen Anstieg des für die Rezeptor-Bindungsdomäne spezifischen mukosalen Antikörpers IgA. Altimmune plant, im vierten Quartal 2020 eine Investigational New Drug Application (IND) bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration einzureichen und eine Phase-I-Studie zur Sicherheit und Immunogenität zu starten. Daneben wird der nasale Influenza-Impfstoff von Altimmune NasoVax aktuell ebenfalls in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierte Studie für die Prävention einer klinischen Verschlechterung bei Patienten mit COVID-19 im frühen Stadium erprobt [17].

Weitere Nasenspray-Impfstoffprojekte

Auch die Unternehmen Bharat Biotech International und FluGen sowie die University of Wisconsin-Madison (Indien/USA/USA) wollen gemeinsam einen nasal zu applizierenden Impfstoff entwickeln. Ihr Kandidat CoroFlu baut auf dem Rückgrat des FluGen-Grippeimpfstoffkandidaten M2SR auf, einer selbstlimitierenden Version des Influenzavirus, die eine Immunantwort gegen die Grippe induziert. Damit er auch gegen das neuartige Coronavirus wirkt, wurden Gensequenzen aus SARS-CoV-2 in M2SR eingefügt. Bharat Biotech in Hyderabad, Indien, soll den Impfstoff herstellen und die klinischen Studien durchführen [18].

Nasal appliziert werden soll auch der mRNA-basierte Impfstoff, der vom belgischen Unternehmen eTheRNA zusammen mit EpiVax in Providence, Rhode Island, Nexelis und Reprocell mit Sitz in Seattle bzw. Beltsville (USA) sowie dem Center for the Evaluation of Vaccination der Universität Antwerpen entwickelt wird. Nach einer Pressemitteilung von eTheRNA vom 24. März 2020 integriert das Entwicklungsprogramm die proprietäre Trimix-Technologie von eTheRNA mit einem Adjuvans zu dem mRNA-basiertes Impfstoff, das dendritische Zellen zur Aktivierung einer starken CD4- und CD8-T-Zellreaktion anregt. Außerdem soll eine Kombination von T-Zell-Epitopen aus dem Virus auf einem einzigen mRNA-Konstrukt zusammengeführt werden, um damit die Variabilität des Virus zu berücksichtigen. Der Kandidat soll Anfang 2021 in klinische Tests gehen [19].

Forscher der University of Waterloo in Kanada arbeiten an einem DNA-basierten nasal zu verabreichenden Impfstoff, der sich so genannte „manipulierte Bakteriophagen“ zunutze macht. Die Partikel dringen in die Zellen ein und produzieren dort virusähnliche Partikel (VLP), die eine ähnliche Struktur wie SARS-CoV-2 haben, im Gegensatz zu diesem jedoch harmlos sind. Nach der Herstellung der SARS-CoV-2-Doppelgänger wird die Immunantwort aktiviert. Außerdem sollen damit alternative Strukturen erzeugt werden, die die Rezeptoren für den Angriff von SARS-CoV-2 blockieren. Auf diese Weise könnte der Impfstoff dem Körper helfen, Immunität gegen COVID-19 aufzubauen und die Schwere der Infektionen im Verlauf zu verringern. Der Ansatz könnte also sowohl als Impfstoff als auch als Therapeutikum dienen [20].

Wie aus dieser kursorischen Momentaufnahme ersichtlich wird, befindet sich derzeit ein „bunter Strauß“ an Wirkstoffen in der Entwicklung zu einem Nasenspray gegen das neuartige Coronavirus. Viele Projekte sind noch in frühen Stadien. Andere können bereits ermutigende Ergebnisse vorweisen. Für die Apothekenpraxis sollte noch bedacht werden, dass es im Internet auch entsprechende Angebote gibt, die im Hinblick auf ihre Erfolgsversprechen kritisch beurteilt werden sollten. |

Literatur

 [1] Proud PC, Tsitoura D et al. Prophylactic intranasal administration of a TLR2 agonist reduces upper respiratory tract viral shedding in a SARS-CoV-2 challenge ferret model. 25. September 2020, Preprint auf Biorxiv, www.biorxiv.org, https://doi.org/10.1101/2020.09.25.309914

 [2] Neufurth M, Wang X et al. The inorganic polymer, polyphosphate, blocks binding of SARS-CoV-2 spike protein to ACE2 receptor at physiological concentrations. Biochem Pharmacol. 2020 Sep 6;182:114215. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114215.

 [3] Edwards MJ, Becker KA et al. Sphingosine prevents binding of SARS-CoV-2 spike to its cellular receptor ACE2. J Biol Chem 11. September 2020, online ahead of print, doi: 10.1074/jbc.RA120.015249

 [4] ISRCTN registry. Prevention and therapy of respiratory disease in children using nasal sprays. www.isrctn.com/ISRCTN52519535

 [5] ISRCTN registry. Use of nasal spray for common cold treatment. www.isrctn.com/ISRCTN80148028

 [6] Morokutti-Kurz M, Graf P et al. SARS-CoV-2 in-vitro neutralization assay reveals inhibition of virus entry by iota-carrageenan. Preprint auf Biorxiv, www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.28.224733v1

 [7] Bansal S, Jonsson CB et al. Iota-carrageenan and Xylitol inhibit SARS-CoV-2 in cell culture. Preprint auf Biorxiv, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.19.225854v1

 [8] PVP-I Nasal Sprays and SARS-CoV-2 Nasopharyngeal Titers (for COVID-19). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04347954

 [9] COVID-19: Povidone-Iodine Intranasal Prophylaxis in Front-line Healthcare Personnel and Inpatients (PIIPPI). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04364802

[10] Schoof M, Faust B. An ultra-potent synthetic nanobody neutralizes SARS-CoV-2 by locking Spike into an inactive conformation. 17. August 2020, Preprint auf Biorxiv, www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.08.238469v2

[11] Cao L, Goreshnik I et al. De novo design of picomolar SARS-CoV-2 miniprotein inhibitors. Science 9. September 2020, eabd9909, DOI: 10.1126/science.abd9909

[12] Tandon T, Sharp JS et al. Effective Inhibition of SARS-CoV-2 Entry by Heparin and Enoxaparin Derivatives. 28. Juli 2020, Preprint auf Biorxiv, www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.08.140236v2

[13] Paull JRA, Castellarnau A et al. Astodrimer sodium, dendrimer antiviral, inhibits replication of SARS-CoV-2 in vitro. 21. August 2020, Preprint auf Biorxiv, www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.20.260190v1

[14] Destiny Pharma and SporeGen® announce collaboration and Innovate UK grant award to co-develop novel, preventative treatment for COVID-19. Pressemitteilung vom 07. September 2010

[15] A Phase I Clinical Trial of Influenza virus Vector COVID-19 Vaccine for intranasal Spray (DelNS1-2019-nCoV-RBD-OPT1), www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=55421

[16] King RG, Silva-Sanchez AS et al. Single-dose intranasal administration of AdCOVID elicits systemic and mucosal immunity against SARS-CoV-2 in mice. 11. Oktober 2020, Preprint auf Biorxiv, www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.10.10.331348v1

[17] NasoVAX in Patients With Early Coronavirus Infectious Disease 2019 (COVID-19). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04442230

[18] FluGen, Bharat Biotech and UW–Madison partner on Covid-19 vaccine. https://www.pharmaceutical-technology.com/news/flugen-bharat-bio-uw-madison-covid-vaccine/

[19] eTheRNA Launches an International Consortium and Starts Development of Cross-strain Protective CoV-2 mRNA Vaccine for High Risk Populations. https://www.etherna.be/news-archive2020/

[20] WIN members developing DNA-based COVID-19 vaccine. https://uwaterloo.ca/institute-nanotechnology/news/win-members-developing-dna-based-covid-19-vaccine

Autorin

Dr. Helga Blasius ist Fachapothekerin für Arzneimittelinformation, Dipl.-Übersetzerin (Japanisch, Koreanisch) und regelmäßige Autorin der DAZ.

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