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Pandemie Spezial

Geborgter Schutz

Was Rekonvaleszentenplasma bei COVID-19 leisten kann

Neutralisierende Antikörper sind eine von vielen „Waffen“ unseres Immunsystems im Kampf gegen SARS-CoV-2. Aber nicht jeder Betroffene entwickelt frühzeitig passgenaue Immunglobuline. Wertvolle Zeit vergeht, in der sich die Infektion aufgrund einer ­ungerichteten Immunantwort – mit dem Potenzial für schwere Verläufe – weiter ausbreiten kann. Um dem Immunsystem helfend unter die Arme zu greifen, könnte die Immunität mittels passiver Immunisierung kurzfristig geborgt werden. Zur Diskussion stehen Rekonvaleszentenplasma und Therapien mit monoklonalen Antikörpern. Dieser Beitrag nimmt den Stand der Forschung zu Rekonvaleszentenplasma unter die Lupe. | Von Verena Stahl 

Zu Beginn der COVID-19-Pandemie war schnell klar, dass Schutzimpfungen zum Erwerb einer aktiven Immunität noch in weiter Ferne liegen würden – trotz aller wissenschaftlicher und regulatorischer Anstrengungen. Zur Überbrückung der prekären Situation und als individuelle Therapieoption für beginnende schwere Verläufe besann man sich auf das Prinzip der passiven Immunisierung. Weltweit ­riefen Kliniken dazu auf, nach überstandener Erkrankung Plasma zu spenden, um daraus neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2 extrahieren zu können. Die dahinterstehende Hoffnung, Betroffene mit den erregerspezifischen Antikörpern anderer zu schützen, fußt auf den Errungenschaften Emil von Behrings.

Altbekanntes Therapieprinzip

Dem Begründer der passiven Immunisierung war es gemeinsam mit dem Japaner Kitasato Shibasaburō ab 1890 gelungen, aus Pferdeblut Diphtherie-Serum zu gewinnen und der bis dato meist tödlich verlaufenden Krankheit wirksam entgegenzutreten. 1901 erhielt von Behring für seine wissenschaftlichen Verdienste den erstmals ausgelobten Nobelpreis für Medizin. Heutzutage findet das zugrundeliegende Prinzip der Therapie mit Immunglobulinen immer noch bei vielen Infektionskrankheiten Anwendung. So verleiht die passive Immunisierung im Bedarfsfall unter anderem bei Tetanus-, Hepatitis-B-, Varicella-zoster- oder Tollwut-Exposition schnellen, aber vorübergehenden Schutz, falls keine aktive Immunität besteht. Unter Einhaltung eines postexpositionell engen Zeitkorridors kommen Immunglobuline oder sogenanntes Hyperimmunglobulin zum Einsatz, welches aus dem Plasma von Personen mit hohem Antikörperspiegel gegen den spezifischen Erreger gewonnen wird. Häufig führt man im Sinne einer Simultanimpfung parallel dazu, aber an unterschiedlichen Körperstellen kontralateral, die aktive Immunisierung durch (außer bei Lebendimpfstoffen). Hierdurch soll eine lang anhaltende Immunität erreicht werden, die sich durch die zugeführten fremden Antikörper - welche zudem nach kurzer Zeit vom Körper abgebaut werden – nicht induzieren lässt.

Präventiver Ansatz

Der Einsatz fremder Antikörper erfolgt indes nicht nur therapeutisch, sondern auch präventiv. Ähnlich wie Schwangere ihrem Ungeborenen diaplazentar einen immunologischen „Nestschutz“ für die ersten Lebenswochen und -monate verleihen (sogenannte Leihimmunität), können Plasma- oder Antikörpertherapien auch verabreicht werden, bevor eine Infektion eingetreten ist. Infrage kommt dieser präventive Ansatz bei Risikopopulationen, um Infektionen und insbesondere schwere Krankheitsverläufe zu verhindern. Zu nennen ist hier Immunglobulin vom Menschen, das bei Personen mit primären und sekundären Immundefekten als Substitutionstherapie oder bei bestimmten Erkrankungen zur Immunmodulation zugelassen ist. Noch spezifischer wirkt der monoklonale Antikörper Palivizumab (Synagis®), der ­Risikogruppen vorsorglich während der Erkältungszeit verabreicht wird. Sein Einsatzgebiet ist die Prävention der durch das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) hervorgerufenen schweren Erkrankungen der unteren Atemwege, die Krankenhausaufenthalte erforderlich machen. Zielgruppe sind Kinder mit hohem Risiko für RSV-Erkrankungen, zum Beispiel aufgrund von Frühgeburt oder bei Kleinkindern mit bronchopulmonaler Dysplasie oder hämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern.

Präparate zur passiven Immunisierung

Immunglobuline: Aus menschlichem Blutplasma oder Blutserum gewonnene Zubereitungen mit hohem Gehalt an Antikörpern.

Beispiele: Immunglobulin vom Menschen, Anti-D-Immunglobulin, Hepatitis-A-Immunglobulin, Hepatitis-B-Immunglobulin, Masern-Immunglobulin, Röteln-Immunglobulin, Tetanus-Immunglobulin, Tollwut-Immunglobulin, Varizellen-Immunglobulin

Monoklonale Antikörper

Beispiel: Palivizumab

Immunsera: Aus dem Serum immunisierter Tiere gewonnene gereinigte Zubereitungen, die Immunglobuline enthalten.

Beispiele: Botulismus-Antitoxin, Diphtherie-Antitoxin, Gasbrand-Antitoxin, Schlangengift-Immunsera

Quelle: [1]

Rekonvaleszentenplasma bei COVID-19

Neben den bewährten Indikationen passiver Immunisierung wurden Immunglobuline in Form von Rekonvaleszentenplasma auch bei Ausbrüchen des ersten SARS-Coronavirus‘ in 2003, der H1N1-Influenza-Epidemie in 2009 (Schweinegrippe), den jüngsten Ebola-Ausbrüchen [2] und dem weniger bekannten Argentinischen hämorrhagischen Fieber eingesetzt. Die herausragenden therapeutischen und präventiven Möglichkeiten der Gabe von Rekonvaleszentenplasma oder spezifischen Antikörpern vor Augen, würde sich theoretisch auch bei COVID-19-Erkrankung ein großes Nutzenpotenzial ergeben. Nachweise über die Wirksamkeit und Sicherheit sind allerdings noch nicht endgültig erbracht und werden aktuell in einigen Studien, unter anderem für Rekonvaleszentenplasma in Deutschland, prospektiv untersucht. Die Durchführung der nationalen CAPSID-Studie – geplant ist die Aufnahme von 120 schwer erkrankten Patienten, ein Viertel davon in der besonders vulnerablen Altersgruppe zwischen 65 und 75 Jahren – wurde Anfang April 2020 vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) genehmigt. Die Studiendauer beträgt Schätzungen zufolge zehn Monate, das Ende der Untersuchung würde somit Ende Januar 2021 erreicht sein. In einer Pressemitteilung informierte das PEI, welches auch für die Zulassung entsprechender Präparate zuständig ist, dass COVID-19-Rekonvaleszentenplasma allen Kriterien der aktuellen Hämotherapierichtlinie sowie den diesbezüglichen Auflagen des Instituts entsprechen muss [3]. Das Produkt würde nach festgelegten Verfahren und Spezifikationen für gefrorenes Frischplasma hergestellt und SARS-CoV-2-spezifische Antikörper und deren Titer zu Charakterisierungszwecken bestimmt.

Notfall-Genehmigung in den USA

Aus anderen Untersuchungen ist bereits bekannt, dass schwer erkrankte COVID-19-Patienten möglicherweise von einer Plasma-Therapie profitieren, was beispielsweise die amerikanische Zulassungsbehörde FDA am 23. August 2020 dazu veranlasste, der Therapie mit Rekonvaleszentenplasma eine Notfallgenehmigung (keine Zulassung!) zu erteilen [4]. Zuvor wurde es in den USA im Rahmen eines nationalen Programms zum erweiterten Zugang für medizinische Produkte (National Expanded Access Program, EAP) experimentell an schwer erkrankte Patienten verabreicht. Die federführend koordinierende Mayo Clinic erfasste landesweit stolze 85.206 Transfusionen im Zeitraum von Anfang April bis Anfang Oktober 2020 [5]. Mittlerweile ist das Programm aufgrund der erteilten Notfallgenehmigung abgeschlossen. Eine Zwischenauswertung der ersten 20.000 behandelten Patienten ergab keine Sicherheitsbedenken, so die FDA [4]. Die meisten der thromboembolischen oder kardialen Ereignisse, die selten nach der Transfusion auftraten, standen nicht in kausalem Zusammenhang mit der Plasmatherapie [6]. Da es sich bei dem Programm jedoch nicht um eine mit Bedacht konzipierte klinische Studie handelte, die unter anderem eine Randomisierung und eine Kontrollgruppe beinhalten würde, sind belastbare Aussagen zur Wirksamkeit wissenschaftlich nicht zulässig. Dennoch will man die Wirksamkeit innerhalb der Grenzen des Möglichen ­untersuchen [7].

Früh und „konzentriert“ handeln

Aussagekräftigere Analysen stimmen bereits hoffnungsvoll, machen aber auch auf wichtige Rahmenbedingungen aufmerksam. So zeigte die Zwischenauswertung einer laufenden prospektiven amerikanischen Untersuchung, dass das Sterberisiko schwer oder lebensbedrohlich erkrankter Patienten nach Rekonvaleszentenplasma-Therapie gegenüber bestmöglich supportiv Behandelten niedriger war (Abb. 1 A) [2]. Besonders profitierten Patienten, denen innerhalb von 72 Stunden nach Krankenhausaufnahme ein- oder zweimal fremde Antikörper transfundiert wurden (Abb. 1 B). Dies stützt die Hypothese, eine passive Immunisierung in einer frühen Krankheitsphase durchzuführen, dann, wenn das immunologische Geschehen noch nicht aus dem Ruder gelaufen ist und noch keine Organschäden zu verzeichnen sind. Erfolgte die Transfusion später als drei Tage nach Krankenhausaufnahme, zeigte sich bezüglich des Sterbe­risikos kein Vorteil mehr (Abb. 1 C)! Entscheidend für den Erfolg ist offensichtlich auch ein hoher Antikörper-Titer (IgG, die sich gegen die Rezeptorbindedomäne des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 richten) im Spenderplasma. Erst wenn dieser mindestens 1:1350 betrug und die Therapie innerhalb der ersten drei Tage nach Krankenhausaufnahme initiiert wurde, konnte das Sterberisiko gegenüber der Kontrollgruppe signifikant gesenkt werden (p=0,047) (Abb. 1 D). Wie hoch der Titer neutralisierender Antikörper sein muss, damit gespendetes Plasma bestmöglich wirksam ist, muss für COVID-19 noch determiniert werden, ebenso die zu verabreichende Dosis und der optimale Zeitpunkt.

Abb. 1: Kaplan-Meier-Kurven zur 28-Tages-Sterblichkeit nach Therapiebeginn mit Rekonvaleszentenplasma gegenüber ­gematchten Kontrollpersonen. A: Alle Patienten. B: Patienten, die innerhalb von 72 Stunden nach Krankenhausaufnahme transfundiert wurden. C: Patienten, die > 72 Stunden nach Krankenhausaufnahme transfundiert wurden. D: Patienten, die innerhalb von 72 Stunden nach Krankenhausaufnahme mit Plasma mit Anti-Rezeptor-Bindungsdomäne IgG-Titer 1:1350 transfundiert wurden [aus 2].

In der Printausgabe der DAZ waren unter den vier Grafiken in Abb. 1 jeweils die Schriften "transfundiert" bzw. "nicht transfundiert"  vertauscht. Wir haben hier die korrigierte Grafik eingefügt und bitten um Entschuldigung.

CoVIg-19 Hyperimmunglobulin

Da Antikörpermengen je nach Spender variieren (diskutiert werden Einflussfaktoren wie beispielsweise Ausprägung der Erkrankung, Hospitalisierung, Geschlecht, Alter, Zeitpunkt der Spende), macht es unter anderem aus Qualitätsgesichtspunkten Sinn, für die Plasmatherapie standardisierte und gleichbleibend hoch konzentrierte Präparate zur Verfügung zu haben. Die Arzneimittelentwicklung eines aus Rekonvaleszentenplasma gewonnenen Hyperimmunglobulins (H-Ig), mit dem Namen CoVIg-19, ist daher das Ziel eines Bündnisses führender Plasmaunternehmen (CoVIg-19 Plasma Alliance) [8]. Die in der Entwicklung befindliche Hyperimmunglobulin-Therapie unterscheidet sich in einigen Aspekten von der aktuell praktizierten Therapie mit Rekonvaleszentenplasma (siehe Tabelle 1). Geprüft wird derzeit in einer großen placebokontrollierten Studie auch, wie sich Hyperimmunglobulin in Verbindung mit Remdesivir auf den Gesundheitszustand hospitalisierter COVID-19-Patienten auswirkt.

Tab. 1: Unterschiede zwischen Rekonvaleszentenplasma und Hyperimmunglobulin (adaptiert nach [8]).
Rekonvaleszentenplasma-Transfusion
Hyperimmunglobulin
Definition
Plasma, das von genesenen Patienten gespendet wurde und direkt an Menschen mit schwerem COVID-19-Verlauf verabreicht wird.
Plasma, das von genesenen Patienten gespendet wurde und zu einem Arzneimittel namens Hyperimmunglobulin weiterverarbeitet wird. Es stellt eine mögliche Behandlung für Menschen dar, bei denen ein Risiko für schwere Komplikationen durch COVID-19 besteht.
Verfahren
Direkt verabreichtes Spenderplasma. Plasma von einem Spender wird nach Virusinaktivierung und Blutgruppenabgleich zwischen dem Rekonvaleszentenplasma und Empfänger an den Patienten verabreicht.
Gespendetes Plasma wird zusammengeführt und verarbeitet. Plasmaspenden von vielen Menschen, die sich von COVID-19 erholt haben, werden an Produktionsbetriebe geschickt. Dort wird das Plasma zusammengeführt und verarbeitet, um Viren zu entfernen oder zu inaktivieren und die Antikörper zu konzentrieren.
Zeitrahmen
Kurzfristige Nutzung. Durch die minimale Verarbeitung ist eine schnellere Verfügbarkeit gegeben. Kann an dem Tag der Plasmaentnahme zur Verwendung verfügbar sein. Muss jedoch innerhalb von 24 Stunden verabreicht oder für spätere Einsätze eingefroren werden.
Langfristige Nutzung. Da eine stärkere Verarbeitung erforderlich ist, dauert es länger, bis das H-Ig verfügbar ist. Es hat jedoch eine längere Haltbarkeit (24 bis 36 Monate), was die Verteilung und Lagerung für die Verwendung bei zukünftigen Ausbrüchen erleichtern könnte.
Sicherheit
Begrenzte Virusinaktivierung. Es muss zunächst sichergestellt werden, dass das gespendete Plasma keine anderen Viren enthält. Die Blutgruppenbestimmung muss bestätigt oder getestet werden, um die Kompatibilität sicherzustellen.
Umfassende Virusinaktivierung. Alle H-Ig-Präparate durchlaufen mindestens drei dedizierte Schritte zur Virusinaktivierung oder -entfernung. Eine Blutgruppenbestimmung ist nicht erforderlich.
Standardisierung
Antikörpermengen variieren je nach Spender. Da die Menge und der Umfang der Antikörper in einer für einen Patienten bereitgestellten Plasmaeinheit von der einzelnen Spende abhängt, ist es schwierig, eine standardisierte Dosis zu erreichen.
Konsistente Antikörpermengen. Da es aus zusammengeführtem Rekonvaleszenzplasma hergestellt wird, das gereinigt und konzentriert wurde, ist H-Ig standardisiert. Somit weist es konsistente Antikörpermengen pro Einheit auf.
Potenz
Weniger starke Antikörperkonzentration. Da das Plasma nur minimal aufbereitet ist, weist es ein breites Spektrum an virusspezifischen Antikörpern pro Volumeneinheit auf.
Stärkere Antikörperkonzentration. Da es durch den Herstellungsprozess hoch konzentriert ist und Antikörper aus vielen Spenden enthält, weist H-Ig mehr virusspezifische Antikörper pro Volumeneinheit auf.

Einmal den Antikörper-Cocktail, bitte!

Viele Hoffnungen bei der Behandlung schwerer ­COVID-19-Fälle stützen sich nicht nur auf Rekonvaleszentenplasma, bei der man auf geeignete Plasmaspenden angewiesen ist, oder auf in der Entwicklung befindlichen Hyperimmunglobulin-Therapien, sondern auch auf spezifische Antikörper-Therapien, welche ebenfalls noch nicht zugelassen sind. Der große Vorteil dieser Therapieform besteht darin, dass nach Selektionierung und Vervielfältigung geeigneter monoklonaler neutralisierender Anti­körper mittels molekularbiologischer Methoden standardisierte Präparate vorliegen. Sie werden bislang nur im Rahmen von Studien verabreicht, ein prominenter Patient dürfte von der Anwendung aber bereits schon profitiert haben. Das in klinischer Prüfung befindliche Präparat REGN-COV2 der Firma Regeneron war nach Angaben der behandelnden Mediziner Therapiebestandteil des kürzlich an COVID-19 erkrankten amerikanischen Präsidenten Donald Trump. Es enthält die beiden Antikörper REGN10933 und REGN10987 der Firma ­Regeneron. Doch auch weitere Firmen und wissenschaftliche Institute forschen mit Hochdruck auf diesem Gebiet. Mehr dazu lesen Sie in der nächsten Ausgabe der DAZ. |

Literatur

[1] Teuscher, Lindequist, Melzig. Biogene Arzneimittel - Lehrbuch der Pharmazeutischen Biologie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart. 8. Auflage 2020

[2] Salazar E. et al. Treatment of Coronavirus Disease 2019 Patients with Convalescent Plasma Reveals a Signal of Significantly Decreased Mortality. Am J Pathol 2020. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.08.001

[3] Pressemitteilung des Paul-Ehrlich-Instituts. Paul-Ehrlich-Institut genehmigt erste COVID-19-Therapiestudie mit Rekonvaleszentenplasma. https://www.pei.de/DE/newsroom/pm/jahr/2020/07-pei-genehmigt-therapiestudie-covid-19-rekonvaleszentenplasma.html

[4] FDA. Updated Evidence to Support the Emergency Use of COVID-19 Convalescent Plasma. https://www.fda.gov/media/142386/download

[5] Mayo Clinic. Statistiken über Anwendung von Rekonvaleszentenplasma im Rahmen des EAP. https://www.uscovidplasma.org/

[6] Joyner MJ et al. Safety Update: COVID-19 Convalescent Plasma in 20,000 Hospitalized Patients. Mayo Clin Proc. 2020;95(9):1888.

[7] Mayo Clinic. Comparing EAP vs. EUA: What you need to know. https://www.uscovidplasma.org/-/media/kcms/gbs/patient-consumer/documents/2020/08/23/18/22/eap-vs-eua.pdf

[8] CoVIg-19 Plasma Alliance. https://www.covig-19plasma­alliance.org

Autorin

Dr. Verena Stahl ist Apothekerin und wurde an der University of Florida als Semi-Resident im landesweiten Drug Information and Pharmacy Resource Center ausgebildet. Ihre berufsbegleitende Dissertation fertigte sie zu einem Thema der Arzneimitteltherapiesicherheit an.

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