Pandemie Spezial

Der lange Weg zu wirksamen Impfstoffen

Warum laufende Phase-III-Studien Zeit benötigen und eine Zulassung noch keine Sicherheit bietet

Nie zuvor waren so viele Firmen an einer Impfstoffentwicklung beteiligt, wie jetzt im Rennen um einen Impfstoff gegen SARS-CoV-2. Noch nie war so viel Geld im Spiel. Neben allen Strategien, die je für die Impfstoffentwicklung benutzt wurden, kommen auch neue, nie zuvor angewendete Strategien zum Einsatz. Wirksamkeit und Sicherheit der Produkte werden in großen placebokontrollierten Phase-III-Studien getestet, von denen derzeit einige am Laufen sind. Viele Menschen sind nicht zuletzt in den USA beunruhigt, dass bei COVID-19 bisher geltende Zeitpläne gefährlich verkürzt, Sicherheitsstandards ignoriert und Impfstoffe zu früh zugelassen werden.
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Werden Phase-III-Studien vorzeitig beendet, um eine Zulassung des Impfstoffs noch im Oktober, vor der US-Präsidentenwahl zu erzwingen? Die Sorge ist groß.

In einem Gespräch des Medscape-Chefredakteurs Eric J. Topol mit dem international anerkannten Virologen Paul A. Offit, Direktor des Vaccine Education Center am Children’s Hospital of Philadelphia, USA und Mitglied des Beratungsausschusses der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA (FDA-Advisory Committee) hat dieser seine Sicht über den derzeitigen Entwicklungsstand sowie Befürchtungen über eine verfrühte Zulassung dargelegt.

Viele Ungewissheiten

SARS-CoV-2 ist ein neuartiges Virus, das erst vor Kurzem von Fledermäusen auf den Menschen übergegangen ist. Für Offit ist es eine der größten Überraschungen, dass das Virus eine Vaskulitis verursacht, nicht als Folge des Befalls der Endothelzellen, sondern als Folge der Immunantwort und damit verbundener Zytokin- und Chemokin-Ausschüttung. In zahlreichen Fällen führe dies zu Schlaganfällen, Herzinfarkten, Leber- und Nierenerkrankungen sowie Störungen anderer Organe, so Offit. Auch das multi­inflammatorische Syndrom bei Kindern sei für noch kein anderes Virus beschrieben worden. Besonders gefährdet sind nach Offit Bewohner von Altenpflegeheimen. Im Vergleich zur ­Influenza, bei der 10% der Todesfälle auf Pflegeheime entfallen, sind es bei SARS-CoV-2-Infektionen deutlich mehr. Offit spricht von 40%.

Vieles zu den durch das Virus ausgelösten Erkrankungen ist noch unverstanden, so die Langzeitfolgen, zu denen Depressionen, Gelenkbeschwerden, Fieber, Atembeschwerden sowie eine sehr geringe körperliche Belastbarkeit zählen. Sie können über Monate anhalten. Unbekannt sei auch, so Offit, wie viele Personen davon be­troffen sind. Aber mit der Zeit lernen wir dazu.

Große Hoffnungen auf mRNA-basierte Impfstoffkandidaten

Im Gespräch mit Topol erläutert Offit, dass die größten Hoffnungen von US-Experten auf neuartigen mRNA-Vakzinen liegen. Sie sind in noch keinem Impfprogramm eingesetzt worden. Sowohl die US-Firma Moderna als auch der US-Konzern Pfizer mit Beteiligung des Mainzer Biotechnologie-Unternehmens Biontech haben entsprechende Impfstoffe in Phase III. Beide Studien mit ca. 30.000 Probanden rekrutieren voraussichtlich noch bis zum Ende dieses Monats. Die Impfungen werden nach einem Zwei-Dosen-Schema verabreicht, mit einer Boosterimpfung einen Monat nach der ersten Dosis. Eine volle Immunantwort wird nach weiteren zwei Wochen erwartet. Werden bisher geltende Standards in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit eingehalten und Phase-III-Studien trotz des enormen Drucks der Trump-Administration nicht verkürzt, ist laut Offit im günstigsten Fall Ende des Jahres, eher Anfang nächsten Jahres mit einem Impfstoff zu rechnen. Die kürzlich getroffene Aussage des CEO von Pfizer, dass ein Impfstoff Ende Oktober möglich ist, ist daher höchst umstritten.

Nicht vor Ende des Jahres

Offit erklärt, dass bei 30.000 Teilnehmern der randomisierten Impfstoffstudie mindestens 150 bis 160 Studienteilnehmer in der Placebogruppe erkrankt – nicht infiziert! – sein müssen, um eine statistisch signifikante Beobachtung machen zu können. Denn der klinische Endpunkt der Studien sei eine moderate bis schwere Erkrankung. Und das alles nur unter der Voraussetzung, dass in der Verumgruppe höchstens eine Handvoll ebenfalls erkrankt. Einen weiteren Punkt hält Offit für bedenkenswert. Bestimmungen des Antikörperstatus bei Aufnahme in die Studien haben gezeigt, dass die Inzidenz bei 1% liegt. Wenn man dann noch davon ausgehe, so Offit, dass in 80% der Fälle eine Erkrankung asymptomatisch verläuft, konzentriere sich alles auf 20% symptomatisch Erkrankter in Regionen wo nur ca. 1% aller Menschen infiziert sind.

Alle Studienteilnehmer seien zudem angehalten, Masken zu tragen und ­Distanz zu halten, da sie einerseits das Placebo erhalten haben könnten und andererseits keine Vakzine 100%igen Schutz biete, erklärt Offit weiter. Zwar wünsche man den Menschen nicht, dass sie erkranken, andererseits könne man nur feststellen, dass der Impfstoff wirkt, wenn eine bestimmte Anzahl an Studienteilnehmern tatsächlich krank wird. Offit ist überzeugt, dass selbst im besten Fall nicht vor ­Ende des Jahres mit einer Zulassung zu rechnen ist, wenn man das gleiche Ziel verfolgt wie bei jedem anderen Impfstoff.

Wer was entscheidet

Vor diesem Hintergrund beleuchtet ­Topol auch die Rolle des Data Safety Monitoring Boards (DSMB), eines unabhängigen multidisziplinären Teams, das sich aus Experten wie Biostatistikern, Bioethikern, Immunologen und Virologen zusammensetzt. Es ist für die Überwachung laufender Studien in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit zuständig. Das DSMB berichtet an die Firma, wenn ein statistisch signifikanter Effekt erreicht ist und gibt Empfehlungen ab, ob die Studie vorzeitig gestoppt werden sollte, was sehr selten vorkommt. Die Firma kann dann bei der FDA die Zulassung für eine Anwendung in Notfallsituationen beantragen. Vor diesem Hintergrund gehen Topol und Offit in ihrem Gespräch auch auf das FDA Advisory Committee ein, das für den 22. Oktober 2020 ein öffentliches Meeting anberaumt. Wie auch das DSMB setzt es sich aus unabhängigen Experten zusammen. Der FDA-Kommissar und sein Team entscheiden, ob sie einer Empfehlung bezüglich der Zulassung für die Anwendung in Notfallsituationen nachkommen oder nicht. Höchstwahrscheinlich, so Offit, würden bei dem Meeting aber noch verblindete Daten diskutiert, es sei denn, die Verblindung wurde zuvor durch das DSMB aufgehoben, weil Standards für die Wirksamkeit und Sicherheit erreicht worden sind. Da die Firmen meist über ein internationales Port­folio anderer Impfstoffe verfügen, das bei einer Fehlentscheidung in ­Mitleidenschaft gezogen werden ­würde, ist Offit überzeugt, dass sie kein Interesse haben, einen Impfstoff auf den Markt zu bringen, der unsicher oder unwirksam ist.

Mögliche Risiken und Sicherheitsbedenken

Aufgrund der begrenzten Probandenzahl werden selten auftretende Nebenwirkungen in der Regel nicht in Phase-III-Studien erfasst, sondern erst wenn ein Impfstoff auf dem Markt ist. Dann greifen nach Offit diverse Sicherheitsvorkehrungen. Es besteht die Möglichkeit, dass Menschen, die vor der Impfung bereits Kontakt mit dem Virus hatten, nach einer Impfung überschießende Immunreaktionen entwickeln könnten. In den USA sind das zurzeit Modellrechnungen zufolge 13 bis 14% der Bevölkerung. Ob es hierfür berechtigten Anlass zur Sorge gibt, lässt sich momentan schwer sagen. Auf jeden Fall, so Offit, müsse bei der Auswertung der Studie speziell darauf ­geachtet werden.

Auf die Frage nach der Sicherheit der Impfstoffe vor allem im Hinblick auf Immun-vermittelte Reaktionen gab ­Offit zu bedenken, dass mRNA zwar als sicheres Molekül angesehen werde. Da es aber im Körper schnell abgebaut werde, sei die mRNA in ein Lipidkomplex-haltiges Freisetzungssystem eingebettet, das wiederum immunologische Reaktionen auslösen könne. Bei replikationsdefekten Virusvakzinen wie den Adenovirus-basierten Impfstoffen von AstraZeneca oder das von Johnson & Johnson seien sehr hohe Virusmengen notwendig, was das Risiko für eine potenziell tödliche massive Immunantwort erhöhe. Insgesamt sei die Situation bezüglich der Impfstoff­sicherheit bei der Zulassung noch ziemlich vage, so Offit. Das sei ähnlich wie bei einem neu zugelassenen Medikament. Absolute Sicherheit gebe es nie. Problematisch ist aus seiner Sicht, dass Minderheiten wie Ältere und Kinder in den Studien nicht repräsentativ vertreten sind. Älteren ab 65 Jahren, die ein besonders hohes Risiko haben an einer SARS-CoV-2-Infektion zu sterben, empfiehlt er eine Impfung daher nicht, es sei denn, es würden eindeutige Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit speziell für diese Altersgruppe vorliegen. Ohne diese Daten erscheint es derzeit unvorstellbar, dass das DSMB, der FDA-Beratungsausschuss oder FDA-Entscheidungsträger eine Empfehlung für diese Personengruppe abgeben. Das trifft auch für Untergruppen mit Komorbiditäten zu. Im Fall einer Zulassung ist es zudem unwahrscheinlich, dass Studiendaten für Kinder vorliegen, da diese von ersten Studien generell ausgeschlossen sind.

Hygienemaßnahmen bleiben

Transparenz und Ehrlichkeit über den Wissensstand sind nach Offit essentiell, um die Menschen von der Impfung zu überzeugen. Impfstoffe alleine sind jedoch nicht ausreichend, um das Virus zu stoppen. Bei einer Effektivität von 75% kann von vier Personen immer noch eine Person krank werden, auch sehr krank. Daher kann auf die Einhaltung von Hygienemaßnahmen (Maske, Distanz und Händewaschen)nicht verzichtet werden. |

Literatur

Paul Offit‘s Biggest Concern About COVID ­Vaccines - Medscape - Sep 09, 2020. www.medscape.com/viewarticle/936937

Apothekerin Dr. Daniela Leopoldt

 

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