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Pharmakologie

Facettenreiche Januskinase-Inhibitoren

Ein Blick auf eine immer wichtiger werdende Wirkstoffgruppe

Januskinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der intrazellulären Signaltransduktion von Zytokinen. Ihre Hemmung durch Januskinase-Inhibitoren ist daher für eine Vielzahl an therapeutischen Indikationen im Bereich von immunologischen, chronisch-entzündlichen und hämatologischen Erkrankungen von Bedeutung. Ein großer Vorteil von Januskinase-Inhibitoren für die praktische Arzneimitteltherapie ist die Möglichkeit, sie oral einzunehmen. Trotz ihrer vielversprechenden Wirksamkeit und der folgerichtig auch merklich zunehmenden Anwendung bestehen auch für diese Arzneimittelgruppe relevante Stör- und Wechselwirkungen, und es sind besondere Anwendungshinweise zu beachten. | Von Stefan Oswald

Januskinasen (JAK) stellen intrazelluläre, nicht-rezeptor­gebundene Tyrosinkinasen dar, die Zytokin-vermittelte Signale umsetzen und somit zu deren proinflammatorischen und wachstumsfördernden Wirkungen beitragen. Daher ist die Hemmung dieser Schnittstellen der Signaltransduktion ein vielversprechender therapeutischer Ansatz, der bisher von mehreren klinisch genutzten Vertretern wie Baricitinib (Olumiant®), Ruxolitinib (Jakavi®), Tofacitinib (Xeljanz®) und Upadacitinib (Rinvoq®) genutzt wird.

In der wissenschaftlichen Gemeinschaft wird kolportiert, dass die Bezeichnung der Januskinasen auf Forscher zurückzuführen ist, die von der komplexen intrazellulären Signaltransduktionskaskade überwältigt und leicht genervt die Januskinasen als „just another kinase“ (JAK) bezeichneten. Deutlich schöngeistiger und passender in Bezug auf ihre biologische Funktion erscheint die Namensgebung der Januskinasen nach dem römischen Gott Janus. Diese zwei­gesichtige Gottheit symbolisiert die Dualität der Dinge wie von Anfang und Ende, was sehr passend die Kinaseaktivität der Januskinasen beschreibt, denn eine extrazelluläre Bindung von Zytokinen führt zur intrazellulären Aktivierung und Signalweitergabe.

Wie funktionieren JAK-Inhibitoren?

JAK-assoziierte Rezeptoren setzen ein ähnliches Informationsübertragungsprinzip wie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren oder Rezeptor-Tyrosinkinasen um: ein in der Regel nicht membrangängiger Ligand bindet an eine extrazelluläre Rezeptorstruktur und initiiert in der Folge eine komplexe intrazelluläre Reaktionskaskade, an deren Ende eine physiologische Funktion steht. Die endogenen Liganden an JAK-Rezeptoren stellen Zytokine wie die Interleukine und Interferone sowie Wachstumsfaktoren wie Erythropoetin, aber auch die Hormone Prolactin und Leptin dar (s. Abb.). Eine Rezeptoraktivierung durch extrazelluläre Ligandenbindung führt initial zur Rezeptordimerisierung und nachfolgend zur intrazellulären Phosphorylierung der Rezeptoren und somit zur Bindung und Aktivierung der zytosolischen Janus­kinasen. Diese fungieren nachfolgend als Protein-Tyrosinkin­asen und aktivieren die als Transkriptionsfaktoren agierenden STAT-Proteine (STAT: Signal Transducers and Activators of Transcription), welche diese Information in den Zellkern übertragen und zur Proteinbiosynthese von proinflammatorischen und wachstumsfördernden Proteinen wie Zytokinen oder Chemokinen führen. Zahlreiche chronisch-entzündliche Erkrankungen sind mit einer übermäßigen Aktivität von Januskinasen assoziiert und führen zur vermehrten Bildung von Zytokinen. Januskinasen lassen sich den Isoformen JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 (Tyrosine Kinase 2) zuordnen und vermitteln jeweils unterschiedliche (patho-)physiologische Effekte in Bezug auf hämatologische, immunologische und chronisch-entzündliche Erkrankungen. So ist JAK1 insbesondere zur Signaltransduktion von inflammatorischen Zytokinen von Bedeutung, JAK2 beeinflusst die Reifung von Erythrozyten, und JAK3 überwacht die Immunfunktion von Lymphozyten [1, 2].

Abb.: Schematische Darstellung der Wirkung von Januskinase-Inhibitoren. Zytokine bewirken durch Andocken an den entsprechenden Rezeptor die Phosphorylierung von STAT-Proteinen (Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription) durch Januskinasen (JAK). Die phosphorylierten dimeren STAT-Proteine stimulieren nun ihrerseits die Replikation spezifischer Zielgene im Zellkern. JAK-Inhibitoren führen zu einer reduzierten Phosphorylierung von STAT-Proteinen und unterbinden die Aktivierung des JAK-STAT-Signalwegs mit. Als Folge werden z. B. entzündliche Prozesse gehemmt.

Schlüsselmoleküle Zytokine

Zytokine nehmen bei der Pathogenese vieler Erkrankungen eine Schlüsselrolle ein wie bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, der rheumatoiden Arthritis (RA), der Arteriosklerose, dem Diabetes mellitus und auch der Osteoporose [3, 4]. Dementsprechend ist nicht verwunderlich, dass seit Kenntnis ihrer zentralen Rolle in den letzten Jahren Zytokin-spezifische Therapieansätze insbesondere von Biologicals intensiv genutzt wurden. Prominente Beispiele hierfür sind Tumornekrose-Faktor(TNF)α-Antikörper wie Adalimumab, das seit Jahren umsatzstärkste Arzneimittel Deutschlands zur Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und rheumatoiden Arthritis, der Interleukin-6(IL-6)-Antikörper Tocilizumab zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der kombinierte IL-12 und IL-23-Antikörper Ustekinumab zur Behandlung der Psoriasis und chronisch-entzündlicher Darmerkrankung oder der in der Osteoporose-Therapie eingesetzte RANKL(Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand)-Antikörper Denosumab. Allerdings weisen die derzeit klinisch genutzten Zytokin-Antikörper zum Teil erhebliche Störwirkungen auf (z. B. Aktivierung einer Tuberkulose und Lymphome durch TNF-α-Antikörper oder Kieferknochennekrosen bei Denosumab) und müssen zudem als Antikörper parenteral appliziert werden. Des Weiteren führen sie nicht bei allen Patienten zur ausreichenden Wirksamkeit (z. B. durch Bildung von Antikörpern und weiteren pathogenen Zytokinen) und sind als Biologicals nach wie vor sehr preisintensiv.

Daher bestand ein großes klinisches Interesse, weitere Strategien und Wirkstoffe gegen die pathophysiologische Wirkung von Zytokinen zu entwickeln. Dies wurde bei den Januskinase-Inhibitoren (Jakinibe) erfolgreich umgesetzt, denn diese small molecules ermöglichen eine Therapieadhärenz-fördernde orale Einnahme der Wirkstoffe, „fangen“ nicht wie die genannten Antikörper exklusiv nur ein zirkulierendes Zytokin wie TNF α ab, sondern greifen in ihre ursächliche Bildung ein und hemmen die Proteinbiosynthese der proinflammatorischen Folgeprodukte. Zudem beeinflussen sie zumeist die Wirkung gleich mehrerer Zytokine, wodurch sie als wahre Immunmodulatoren wirken [5 – 7]. Es wurde daher von der theoretischen Betrachtungsweise her angenommen, dass Jakinibe überlegen gegenüber spezifischen Immunpharmaka wie TNF-α-Inhibitoren seien. Hierfür gibt es zum Teil auch vereinzelte Belege aus Klinischen Studien, die jedoch noch auf breiter Basis bestätigt werden müssen [8, 19].

Die therapeutisch genutzten JAK-Inhibitoren weisen ein unterschiedliches Inhibitionsmuster für die unterschiedlichen Januskinasen auf und werden somit bei unterschiedlichen Erkrankungen eingesetzt (s. Tab. 1). Hierbei sei erwähnt, dass die genannten Januskinasen nicht isoliert wirken, sondern in der Regel paarweise ihre volle Wirkung entfalten. So vermitteln beispielsweise JAK1 und JAK3 die Signale von Interleukin (IL) 2, 4, 6, 7, 9, 15 und 21 und sind von besonderem pharmakologischem Interesse. Bei der rheumatoiden Arthritis wird die JAK-Signalkaskade von IL-6, IL-7, IL-10, IL-12 und IL-15 aktiviert, was den Einsatz von JAK1- und JAK3-Hemmern erklärt [3 - 7]. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die derzeit eingesetzten JAK-Inhibitoren, ihrer Selektivität bezüglich der Hemmung der unterschiedlichen Januskinasen sowie die klinischen Indikationsgebiete.

Tab. 1: Spezifität der Hemmung der Januskinasen, der Indikationsgebiete und des Zulassungsstatus von Januskinase-Inhibitoren
Substanz (Handelsname)
JAK-Hemmung
Indikation(en)
Status
Baricitinib (Olumiant®)
JAK1 ~ JAK2 >> JAK3
rheumatoide Arthritis
zugelassen
Filgotinib (vorgesehener Handelsname: Jyseleca®)
JAK1
rheumatoide Arthritis
Zulassung beantragt
Ruxolitinib (Jakavi®)
JAK1 ~ JAK2
Myelofibrose, Polycythaemia vera
zugelassen
Tofacitinib (Xeljanz®)
JAK3 > JAK2 > JAK1
rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa
zugelassen
Upadacitinib (Rinvoq®)
JAK1 >> JAK3 > JAK2
rheumatoide Arthritis
zugelassen

~ Hemmung in etwa gleich; > stärkere Hemmung (1- bis 10-fach); >> deutlich stärkere Hemmung (10- bis 100-fach) (Bezugspunkt: IC50-Werte)

Vertreter und klinische Anwendung

Der erste JAK-Inhibitor, der klinisch untersucht und bereits im August 2012 in Deutschland in den Markt eingeführt wurde, war Ruxolitinib (Jakavi®). Der Wirkstoff hemmt gleichermaßen JAK1 und JAK2 und war initial zugelassen zur Therapie der Myelofibrose (siehe Kasten „Myelofibrose“). In der zulassungsrelevanten COMFORT-Studie mit mehr als 500 Patienten konnte gezeigt werden, dass der Arzneistoff bei guter Verträglichkeit und signifikanter Abnahme der Krankheitssymptome den primären Endpunkt der Reduktion des Milzvolumens bei 42% der Patienten signifikant erreichte (bei Placebo nur 0,7%) [9]. Nachfolgend wurde die Indikation auf die Polycythaemia vera ausgeweitet, einer Erkrankung, bei der es ohne physiologischen Stimulus zur massiven Vermehrung von Erythrozyten kommt.

Tofacitinib (Xeljanz®) wurde im November 2012 als erster Vertreter der Arzneistoffgruppe zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis von der US-amerikanischen FDA zugelassen. In großen randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer aktiver rheumatoider Arthritis konnte Tofacitinib in Mono- oder Kombinationstherapie mit Methotrexat zeigen, dass klar definierte rheumatische Symptome wie Schmerzen, Gelenkschwellung oder funktionelle Beeinträchtigungen deutlich gegenüber dem Ausgangszustand abnahmen [10, 11]. In weiteren Studien konnte eine überzeugende Wirkung auch bei Psoriasis und Colitis ulcerosa gezeigt werden [12, 13]. Trotzdem erfolgte die Zulassung von Tofacitinib in der EU erst nahezu fünf Jahre später als in den USA. Der Grund für die deutlich spätere europaweite Zulassung waren Bedenken des für die Bewertung neuer Arzneimittel verantwortlichen Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP), der vom günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht überzeugt war [14]. Die Diskussionen um Sicherheitsbedenken um Tofacitinib hielten an und mündeten schließlich im März 2019 und 2020 in zwei Rote-Hand-Briefen und entsprechenden Anwendungsbeschränkungen (s. u.). Tofacit­inib hemmt hochspezifisch JAK3 und dadurch die Aktivität der Interleukine IL-2, IL-4, IL-15 und IL-21. Folglich wird die Differenzierung von Th2-Lymphozyten unterbunden. Th2-dominierte Erkrankungen sind chronisch-entzündliche und systemische Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Lupus erythematodes und Psoriasis. Daher ist Tofacitinib insbesondere wirksam und zugelassen für autoimmunologische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Psoriasis und Colitis ulcerosa. Etwa 10- bis 100-fach schwächer hemmt Tofacit­inib auch die JAK1 und JAK2 [15].

Baricitinib (Olumiant®) wurde nahezu zeitgleich mit Tofacit­inib in der EU zugelassen (Februar 2017). Die Substanz hemmt insbesondere JAK1 und JAK2, ist wie Tofacitinib zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen und konnte in großen Studien von seiner Wirksamkeit überzeugen [16, 17]. Die gute Wirksamkeit bei dieser Indikation lässt sich insbesondere durch die Inhibition der durch die JAK1-vermittelten Effekte von IL-6 erklären. Dieses therapeutische Prinzip wird auch mit dem IL-6-Antikörper Tocilizumab klinisch erfolgreich eingesetzt.

Upadacitinib (Rinvoq®) ist der zuletzt auf den Markt eingeführte Vertreter der Jakinibe (EU-Zulassung im Dezember 2019). Wie Baricitinib entfaltet Upadacitinib seine Wirkung insbesondere über Hemmung des JAK1-Signalweges und ist daher auch zur Therapie der mittelschweren und schweren rheumatoiden Arthritis bei Patienten zugelassen, die auf ein oder mehrere disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) unzureichend angesprochen haben. Auch für diesen Wirkstoff liegen sehr überzeugende Daten aus Mono- und Kombinationstherapie aus globalen kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudien im Rahmen des SELECT-Zulassungsstudienprogramms mit mehreren Tausend Patienten mit rheumatoider Arthritis vor [18, 19].

Die neueste Entwicklung aus der Arzneistoffgruppe stellt Filotinib der Firma Gilead dar, dessen Zulassung in den USA und Europa bereits im Sommer 2019 beantragt wurde. Wie das zuvor besprochene Upadacitinib hemmt Filotinib nahezu exklusiv JAK1 und wurde in gleicher Weise in Patienten mit rheumatoider Arthritis geprüft. Im Rahmen des FINCH-Studienprogrammes unter Einbeziehung von über 3000 Patienten mit mittelschwerer und schwerer aktiver rheumatoider Arthritis konnte Filotinib gute Wirksamkeit und Sicherheit in Mono- oder Kombinationstherapie unter Beweis stellen [20, 21]. Darüber hinaus liegen auch vielversprechende Studienergebnisse zu anderen Indikationen wie Psoriasis-Arthritis oder ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) vor, die eine gute Wirksamkeit dokumentieren [22, 23].

Ein neues mögliches Einsatzgebiet für JAK-Inhibitoren eröffnete sich durch die bestehende Infektionswelle mit dem Corona­virus SARS-CoV-2. Bei einigen Patienten kommt es im Rahmen der Infektion zu einem sogenannten Zytokin-Sturm, also der massiven Freisetzung der genannten proinflammatorischen Substanzen (insbesondere von TNF α, Interferon γ, IL-1, IL-6, IL-18 und IL-33), was zur schweren Überreaktion des Immunsystems führt und für schwere bis tödliche Komplikationen verantwortlich gemacht wird [24, 25]. Mögliche therapeutische Optionen zur Behandlung dieses immunologischen Notfalls stellen unter anderem IL-1- und IL-6-Hemmstoffe, Glucocorticoide, TNF-α-Inhibitoren oder eben Hemmstoffe der Januskinasen dar [26]. Da JAK-Inhibitoren den Signaltransduktionsweg zahlreicher Zytokine intrazellulär hemmen, kam die Hypothese auf, sie bei entsprechend schwer an COVID-19 erkrankten Patienten anzuwenden. In diesem Zusammenhang hat Novartis, der Hersteller von Ruxolitinib, bereits im April 2020 angekündigt, zeitnah eine Phase-III-Studie durchzuführen [27]. Des Weiteren laufen derzeit bereits mehrere Studien mit Baricitinib und Ruxolitinib. Die Wirkung der genannten JAK-Inhibitoren beruht möglicherweise auch auf einer zusätzlichen Hemmung der Clathrin-vermittelten Endozytose des Virus (nicht bei Tofacit­inib) [28]. Es müssen jedoch die Ergebnisse der genannten Studien abgewartet werden, um belastbare Schlussfolgerungen ziehen zu können.

Myelofibrose

Bei der Myelofibrose handelt es sich um eine bösartige und progrediente Erkrankung des blutbildenden Knochenmarks (myeloproliferative Neoplasie). Hierbei kommt es zur Überwucherung der blutbildenden Zellen durch Bindegewebe (Fibroblasten), wodurch blutbildende Zellen vom Knochenmark vermehrt in Milz und Leber gelangen und zu anormal geformten Erythrozyten, Anämie und stark vergrößerter Milz (Splenomegalie) führen. Zudem kommt es vermehrt zu unreifen weißen Blutkörperchen und Blutplättchen in der Zirkulation. Die klinischen Symptome der Patienten umfassen Müdigkeit, Schwäche und erhöhte Neigung zu Infektionen und Blutungen. Die Myelofibrose ist eine seltene Erkrankung (Inzidenz: 1,5 : 100.000/Jahr mit Erkrankungsgipfel zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr) und kann eigenständig durch Mutationen im JAK2-Gen entstehen (primäre Myelofibrose) oder in Folge anderer Erkrankungen (sekundäre Myelofibrose) auftreten.

Pharmakokinetik, Interaktionen und ­unerwünschte Wirkungen

Wie viele Tyrosinkinase-Inhibitoren haben auch JAK-Inhibitoren den großen klinischen Vorteil der oralen Applikation. Jakinibe werden aufgrund ihrer moderaten Halbwertszeit von drei bis zwölf Stunden in der Regel ein- bis zweimal täglich eingenommen. Nach oraler Gabe werden sie gut und rasch resorbiert (74 bis 95%) und in unterschiedlichem Umfang an Plasmaproteine gebunden (Baricitinib: 50%, Ruxolit­inib: 97%, Tofacitinib: 40%, Upadacitinib: 52%). Alle JAK-Hemmer sind in unterschiedlichem Ausmaß Substrate von Cytochrom-P450(CYP)-Enzymen. So wird Baricitinib nur zu etwa 10% metabolisiert, und 70% bzw. 15% der Dosis werden unverändert mit dem Urin bzw. Stuhl ausgeschieden. Im Gegensatz dazu unterliegt Ruxolitinib einem substanziellen Metabolismus durch CYP3A4 und zum Teil CYP2C9 (~50% der Dosis), wobei die Muttersubstanz und die zwei aktiven Hauptmetaboliten zu etwa 74% renal und 22% fäkal ausgeschieden werden. Auch Tofacitinib wird intensiv (zu etwa 70%) metabolisiert (CYP3A4, geringfügig CYP2C19) und nur zu etwa 30% unverändert über die Nieren ausgeschieden. Im Vergleich dazu wird das zuletzt in den Markt eingeführte Upadacitinib nur moderat biotransformiert (~1/3 der Dosis über CYP3A4) und zu 24% und 38% unverändert mit Urin und Stuhl ausgeschieden. Alle Januskinase-Inhibitoren sind Substrate (und zum Teil Hemmstoffe) der insbesondere im Darm exprimierten Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) [29 – 35].

Unter Berücksichtigung der pharmakokinetischen Eigenschaften tragen insbesondere Ruxolitinib, Tofacitinib und Upadacitinib das Risiko für unerwünschte Interaktionen mit starken CYP3A4-Hemmstoffen wie Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Grapefruitsaft oder Ciclosporin bzw. CYP2C9-Hemmern wie Fluconazol (Spiegel der JAK-Inhibitoren steigen) und auch potenten Induktoren von CYP450-Enzymen wie Johanniskraut-Extrakten, Carbam­azepin, Phenytoin oder Rifampicin (Spiegel der JAK-Inhibitoren sinken) in sich. In ähnlicher, wenn auch in schwächer ausgeprägtem Maße, wären für alle Januskinasen-Inhibitoren Interaktionen mit Induktoren oder Hemmstoffen von P-gp bzw. BCRP zu erwarten, da die intestinale Absorption merklich beeinflusst wird. Da Baricitinib kaum metabolisiert wird, bestehen kaum relevante Interaktionen auf der Ebene der Biotransformation. Da die renale Elimination von Baricit­inib aber intensiv von den renalen Transportprote­inen OCT3 und MATE-2K beeinflusst wird, besteht hier das Risiko einer Interaktion bei gleichzeitiger Gabe von starken Hemmstoffen dieser Transportsysteme (z. B. Probenecid). Tabelle 2 fasst die bisher für die JAK-Inhibitoren beschriebenen pharmakokinetischen Interaktionen zusammen. Alle bisher auf dem Markt befindlichen JAK-Inhibitoren verursachen selbst keine klinisch-relevanten Interaktionen mit anderen co-administrierten Wirkstoffen, da sie keine nennenswerte Hemmung von Enzymen oder Transportern verursachen. Klinisch sehr vorteilhaft ist, dass mit dem häufigen Kombinationspartner Methotrexat keine Wechselwirkungen beobachtet wurden [31].

Tab. 2: Übersicht beschriebener pharmakokinetischer Interaktionen von Januskinase-Inhibitoren
Substanz (Handelsname)
Interaktionspartner
Effekt / Ursache / gegebenenfalls erforderliche Maßnahme
Referenz
Baricitinib (Olumiant®)
Probenecid
AUC↑(2-fach), CLren↓(69%)/Hemmung renaler Transporter/Dosis: 1 × 2 mg täglich
[29]
Fluconazol
AUC und Cmax unverändert
[30]
Ketoconazol
AUC und Cmax unverändert
[30]
Ciclosporin
AUC↑(29%), Cmax unverändert
[31]
Rifampicin
AUC↓(34%), Cmax unverändert/P-gp-Induktion
[31]
Ruxolitinib (Jakavi®)
Ketoconazol
AUC↑(91%), Cmax↑(33%), t½↑, CYP450- und P-gp-Hemmung/Halbierung der Dosis
[32]
Fluconazol
AUC↑(232%), Cmax↑(47%), t½↑, CYP450- und P-gp-Hemmung/Halbierung der Dosis
[32]
Erythromycin
AUC↑(27%), Cmax↑(8%), t½↑, moderate CYP450- und P-gp-Hemmung
[32]
Rifampicin
AUC↓(70%) / CYP450- und P-gp-Induktion/Dosis anpassen
[32]
Tofacitinib (Xeljanz®)
Fluconazol
AUC↑(79%), Cmax↑(27%), t½↑, CYP450- und P-gp-Hemmung/Halbierung der Dosis
[33]
Ketoconazol
AUC↑(103%), Cmax↑(16%), t½↑, CYP450- und P-gp-Hemmung/Halbierung der Dosis
[33]
Ciclosporin
AUC↑(73%), Cmax↓(17%), CYP450- und P-gp-Hemmung/Kombination vermeiden
34]
Rifampicin
AUC↓(84%), Cmax↓(74%), CYP450- und P-gp-Induktion/Kombination vermeiden
[34]
Upadacitinib (Rinvoq®)
Ketoconazol
AUC↑(75%), Cmax↑(70%), CYP450- und P-gp-Hemmung/Anwendung mit Vorsicht
[35]
Rifampicin
AUC↓(60%), Cmax↓(50%), CYP450- und P-gp-Induktion/Anwendung mit Vorsicht
[35]

↑: Zunahme; ↓: Abnahme; AUC: Area under the Curve; Cmax: maximaler Serumspiegel; CYP450: Cytochrom-P450-Enzym; P-gp: P-Glykoprotein; t½: Eliminationshalbwertszeit

Pharmakokinetische Interaktionen sind insbesondere dann von klinischer Relevanz, wenn die beeinflussten Arzneimittel (Victim Drugs) substanzielle Störwirkungen bzw. im Extremfall Toxizität verursachen können. Zu den häufigsten unerwünschten Störwirkungen der im Allgemeinen gut vertragenen JAK-Inhibitoren zählen hämatologische Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie, bakterielle, mykobakterielle (Tuberkulose), fungale und virale Infektionen (insbesondere der oberen Atemwege) einschließlich Herpes Zoster, Anstieg der Lebertransaminasen, Erhöhung der LDL-Cholesterol-Spiegel (Hypercholesterol­ämie), Hypertonie sowie Übelkeit und Kopfschmerzen [30, 32, 34 – 35].

Des Weiteren wurde über ein erhöhtes Risiko für Thrombosen (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien) berichtet. Hierzu gab es im März 2019 einen Rote-Hand-Brief der Firma Pfizer für den Wirkstoff Tofacitinib, der explizit auf ein erhöhtes Risiko für Lungenembolien hinweist [36]. Für Patienten mit intrinsisch erhöhtem Risiko für Lungenembolien (z. B. Anwendung oraler Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie, Herzinsuffizienz, früheres Auftreten thromboembolischer Ereignisse oder bestehende Krebserkrankungen) ist die zweimal tägliche Einnahme von 10 mg Tofacit­inib nun kontraindiziert. Hintergrund hierfür war eine von den Zulassungsbehörden geforderte Sicherheitsstudie, in der die kardiovaskulären Ereignisse unter zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg Tofacitinib bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit den Ereignissen verglichen wurden, die unter TNF-α-Inhibitoren auftraten. Es zeigte sich, dass sowohl die Inzidenz für Lungenembolien (sechsfach höher im Vergleich zum TNF-α-Studienarm, dreifach höher im Vergleich zum 5-mg-Tofacitinib-Studienarm) als auch die Mortalität im 10-mg-Studienarm höher war als in beiden Vergleichsgruppen. Auf diese Problematik wurde auch im aktuellen Rote-Hand-Brief im März 2020 erneut hingewiesen [36].

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde zudem über das vereinzelte Auftreten von Lymphomen berichtet. Allerdings weisen diese Patienten auch unabhängig von der Therapie mit JAK-Inhibitoren ein erhöhtes Lymphomrisiko auf [37].

In Bezug auf pharmakodynamische Wechselwirkungen sind Verstärkungen der immunsuppressiven Effekte in Kombination mit Substanzen wie Azathioprin, Tacrolimus, Sirolimus, Ciclosporin und biologischen DMARD (z. B. TNF-α-Inhi­bi­toren) zu befürchten, wurden bisher klinisch aber nur unzureichend untersucht. Bei der Anwendung solcher Kombinationen ist Vorsicht geboten. Die kombinierte Anwendung mit Methotrexat ist jedoch gut untersucht und wurde als sicher und gut wirksam beschrieben [31, 38].

Vorerkrankungen und Kontraindikationen

Aufgrund des beschriebenen Risikos für thrombotische Ereignisse sollten JAK-Inhibitoren bei Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko nur mit Vorsicht angewendet werden. Für Baricitinib und Tofacitinib bestehen hierbei entsprechende Kontraindikationen bzw. Dosislimitationen.

Bei bestehenden Infektionen (inklusive aktiver Tuberkulose) sollten JAK-Inhibitoren ebenso nicht angewendet werden wie bei vorliegenden Blutbildanomalien wie Anämie, Neutropenie (Verminderung der neutrophilen Granulozyten), Lymphozytopenie und Thrombozytopenie. Hierbei bestehen bei der Anwendung auch konkrete Kriterien für den Beginn bzw. den notwendigen Abbruch einer bestehenden Therapie. So sollte bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 0,5 × 109 Zellen/l, einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 1 × 109 Zellen/l oder einem Hämoglobinwert unter 8 g/dl nicht mit einer Therapie begonnen werden bzw. diese unterbrochen werden, bis sich die Werte über die jeweiligen Grenzwerte verbessert haben.

Leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörungen haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Baricitinib, führen bei Ruxolitinib aber zur Notwendigkeit der Halbierung der üblichen Dosen. Ebenso sollte bei mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) nur die halbe der üblichen Dosierung von Tofacitinib zur Anwendung kommen. Für Upadacitinib ist bei leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C) ist Tofacitinib aufgrund seiner umfangreichen Metabolisierung kontraindiziert; Baricitinib und Upadacitinib sollte bei derartigen Patienten ebenfalls nicht angewendet werden. In diesem Falle verbleibt nach Aussage der Fachinformation alleinig Ruxolitinib als therapeutische Option in halber Dosierung. Tabelle 3 zeigt die gegebenenfalls nötigen Dosis­anpassungen in Abhängigkeit von den bestehenden Organfunktionen.

Tab. 3: Übersicht der gegebenenfalls nötigen Dosisanpassungen von Januskinase-Inhibitoren im Falle von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen unterschiedlicher Schweregrade. (KrCl: Kreatinin-Clearence)
Organeinschränkung
Baricitinib (Olumiant®)
Ruxolitinib (Jakavi®)
Tofacitinib (Xeljanz®)
Upadacitinib (Rinvoq®)
Leberfunktionsstörung
leichtgradig (Child-Pugh A)
keine Dosisanpassung
Halbierung der Dosis
keine Dosisanpassung
keine Dosisanpassung
mittelgradig (Child-Pugh B)
keine Dosisanpassung
Halbierung der Dosis
Halbierung der Dosis (1 bis 2 × 5 mg)
keine Dosisanpassung
schwergradig (Child-Pugh C)
nicht empfohlen
Halbierung der Dosis
keine Anwendung
keine Anwendung
Nierenfunktionsstörung
leichtgradig
(KrCl 60 bis 90 ml/min)
keine Dosisanpassung
keine Dosisanpassung
keine Dosisanpassung
keine Dosisanpassung
mittelgradig
(KrCl 30 bis 60 ml/min)
empfohlene Dosis: 1 × 2 mg
keine Dosisanpassung
keine Dosisanpassung
keine Dosisanpassung
schwergradig (KrCl < 30 ml/min)
nicht empfohlen
Halbierung der Dosis
Halbierung der Dosis (1 bis 2 × 5 mg)
nicht empfohlen, da nicht untersucht

Bei moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) muss insbesondere die Dosis des nahezu exklusiv renal eliminierten Baricitinib angepasst werden (einmal tägliche Dosis von 2 mg empfohlen). In derartigen Situationen wäre bei Ruxolitinib, Tofacitinib und Upadacitinib keine Dosisanpassung nötig. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Baricitinib nicht angewendet werden, wohingegen Ruxolit­inib und Tofacitinib mit einer etwa halbierten Dosis angewendet werden könnten. Upadacitinib wurde bei solchen Patienten nicht untersucht, und die Anwendung sollte daher nur mit Vorsicht erfolgen.

Wie andere Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus) führen auch JAK-Inhibitoren zu Erhöhungen der LDL-Cholesterol-Werte. Auch wenn bisher die kardiovaskulären Konsequenzen dieser Nebenwirkung unklar sind, muss aufgrund der chronischen Anwendung der Arzneistoffe von einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos ausgegangen werden (s. etablierte Risikoberechnungen mittels Procam- oder Framingham-Score). Demgemäß sollten die Änderungen des Lipidstoffwechsels angemessen mit potenten Wirkstoffen wie Statinen behandelt werden. Für alle JAK-Inhibitoren wurde eine Normalisierung der Lipidwerte unter Statin-Therapie berichtet.

Auf einen Blick

  • Januskinasen vermitteln intrazellulär proinflammatorische und wachstumsfördernde Effekte von Zytokinen und Wachstumsfaktoren.
  • Hemmer der Januskinasen stellen komplexe Immunmodulatoren dar, welche im Gegensatz zu Biologicals die Effekte zahlreicher Zytokine beeinflussen.
  • In Deutschland sind bisher Baricitinib (Olumiant®), Ruxolitinib (Jakavi®), Tofacitinib (Xeljanz®) und Upadacitinib (Rinvoq®) zugelassen.
  • Im Gegensatz zu anderen hochspezifischen Immunpharmaka (Antikörper) können JAK-­Inhibitoren oral eingenommen werden.
  • Bisherige Indikationen sind rheumatoide Arthritis, Colitis ulcerosa, Myelofibrose und Polycythaemia vera.
  • Pharmakokinetische Interaktionen sind insbesondere für bei den intensiv metabolisierten Vertreter Ruxolitinib, Tofacitinib und Upadacitinib zu beachten.
  • Als Störwirkungen sind Blutbildveränderungen, Infektionen, erhöhtes Thromboseriosiko und Erhöhung des LDL-Cholesterol-Spiegels zu beachten.

Schlussfolgerung und Ausblick

Hemmstoffe der Januskinasen stellen eine innovative Bereicherung unseres Arzneimittelschatzes dar. Aufgrund ihrer potenten und komplexen Immunmodulation werden sie insbesondere bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Colitis ulcerosa, Psoriasis-Arthritis und Myelo­fibrose angewendet. Ein großer klinischer Vorteil der kleinmolekularen Wirkstoffe ist ihre orale Applikation. Derzeit werden zahlreiche bereits zugelassene oder noch in Entwicklungsprogrammen befindliche Verbindungen für weitere Indikationen wie Morbus Crohn, atopische Dermatitis, Asthma bronchiale oder ankylosierende Spondylitis geprüft. Es ist daher davon auszugehen, dass die Gruppe der Janus­kinase-Inhibitoren ebenso anwachsen wird wie das Spektrum der Indikationsgebiete. Jakinibe werden in der Regel gut vertragen, jedoch müssen Blutbildveränderungen, drohende Infektionen, das erhöhte Thromboserisiko und die Erhöhung der LDL-Cholesterol-Werte insbesondere bei Risikopatienten beachtet und entsprechende Anwendungsbeschränkungen berücksichtigt werden. Pharmakokinetische Interaktionen wurden insbesondere für die intensiv metabolisierten Vertreter Ruxolitinib, Tofacitinib und Upadacitinib beschrieben, wohingegen jede Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur übermäßigen Immunsuppression und entsprechenden Störwirkungen wie erhöhter Infektanfälligkeit oder Blutbildstörungen führen kann. |
 

Literatur

 [1] Aaronson DS et al. A road map for those who don’t know JAK-STAT. Science 2002;296:1653-1655

 [2] Jatiani SS et al. JAK/STAT Pathways in Cytokine Signaling and Myeloproliferative Disorders: Approaches for Targeted Therapies. Genes und Cancer 2011;1:979-993

 [3] Neurath MF. Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 2014;14:329-342

 [4] Turner MD et al. Cytokines and Chemokines: At the Crossroads of Cell Signalling and Inflammatory Disease. Biochim Biophys Acta 2014;1843:2563-2582

 [5] Quintás-Cardama A et al. Janus kinase inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasias and beyond. Nat Rev Drug Discov 2011;10:127-140

 [6] Treliński J et al, JAK inhibitors: pharmacology and clinical activity in chronic myeloprolipherative neoplasms. Curr Med Chem 2013;20:1147-1161

 [7] O‘Shea JJ et al. Janus kinase inhibitors in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2013;72 Suppl 2(02):ii111-115

 [8] Kotyla PJ et al. Are Janus Kinase Inhibitors Superior Over Classic Biologic Agents in RA Patients? Biomed Res Int 2018;2018:7492904

 [9] Verstovsek S et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med 2012;366:799-807

[10] Fleischmann R et al. Placebo-controlled Trial of Tofacitinib Monotherapy in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2012;367:495-507

[11] Fleischmann R et al. Efficacy and Safety of Tofacitinib Monotherapy, Tofacitinib With Methotrexate, and Adalimumab With Methotrexate in Patients With Rheumatoid Arthritis (ORAL Strategy): A Phase 3b/4, Double-Blind, Head-To-Head, Randomised Controlled Trial. Lancet 2017;390:457-468

[12] Sandborn WJ et al. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2017;376:1723-1736

[13] Mease P et al. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017;377(16):1537-1550

[14] Refusal of the marketing authorisation for Xeljanz (tofacitinib) EMA/248755/2013

[15] Tanaka Y et al. JAK inhibitor tofacitinib for treating rheumatoid arthritis: from basic to clinical. Mod Rheumatol 2013;23:415-424

[16] Genovese MC et al. Baricitinib in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2016;374:1243-1252

[17] Taylor PC et al. Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2017;376:652-662

[18] Smolen JS et al. Upadacitinib as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate (SELECT-MONOTHERAPY): a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 3 study. Lancet 2019;393:2303-2311

[19] Fleischmann RM et al. Safety and effectiveness of upadacitinib or adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis over 48 weeks with switch to alternate therapy in patients with insufficient response. Ann Rheum Dis 2019;78:1454-1462

[20] Genovese MC et al. Effect of filgotinib, a selective JAK 1 inhibitor, with and without methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes. Arthritis Res Ther 2018;20:57

[21] Genovese MC et al. Effect of Filgotinib vs Placebo on Clinical Response in Patients With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis Refractory to Disease-Modifying Antirheumatic Drug Therapy: The FINCH 2 Randomized Clinical Trial. JAMA 2019;322:315-325

[22] Mease et al. Efficacy and Safety of Filgotinib, a Selective Janus Kinase 1 Inhibitor, in Patients With Active Psoriatic Arthritis (EQUATOR): Results From a Randomised, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Lancet 2018;392:2367-2377

[23] Van der Heijde D et al. Efficacy and Safety of Filgotinib, a Selective Janus Kinase 1 Inhibitor, in Patients With Active Ankylosing Spondylitis (TORTUGA): Results From a Randomised, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. Lancet 2018;392:2378-2387

[24] Ye Q et al. The Pathogenesis and Treatment of the “Cytokine Storm” in COVID-19. J Infect 2020;80:607-613

[25] Mehta P et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020;395:1033-1034

[26] Soy M et al. Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of anti-inflammatory agents used in treatment. Clin Rheumatol 2020;30:1-10

[27] Novartis announces plan to initiate clinical study of Jakavi® in severe COVID-19 patients and establish international compassionate use program. Novartis US External Communications, 2. April 2020, www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-plan-initiate-clinical-study-jakavi-severe-covid-19-patients-and-establish-international-compassionate-use-program

[28] Stebbing J et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis 2020;20(4):400-402

[29] Posada MM et al. Prediction of Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions for Baricitinib. Clin Transl Sci 2017;10:509-159

[30] Fachinformation Olumiant® 2 mg/4 mg Filmtabletten, Stand November 2019

[31] Veeravalli V et al. Critical Assessment of Pharmacokinetic Drug-Drug Interaction Potential of Tofacitinib, Baricitinib and Upadacitinib, the Three Approved Janus Kinase Inhibitors for Rheumatoid Arthritis Treatment. Drug Saf 4. Mai 2020

[32] Fachinformation Jakavi® 2 mg bzw. 4 mg Tabletten, Stand März 2020

[33] Gupta P et al. Evaluation of the effect of fluconazole and ketoconazole on the pharmacokinetics of tofacitinib in healthy adult subjects. Clin Pharmacol Drug Dev 2014;3:72–77

[34] Fachinformation Xeljanz® 5 mg bzw. 10 mg Filmtabletten, Stand Januar 2020

[35] Fachinformation Rinvoq® 15 mg Retardtabletten, Stand Februar 2020

[36] Rote-Hand-Briefe zu Tofacitinib vom 20. März 2019 und 20. März 2020, www.bfarm.de

[37] Klein A et al. Rheumatoid arthritis and lymphoma: Incidence, pathogenesis, biology, and outcome. Hematol Oncol 2018;36:733-739

[38] van Vollenhoven R et al. Safety and Efficacy of Baricitinib in Patients Receiving Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs or Corticosteroids. Rheumatol Ther 2018;5:525-536

Autor

Prof. Dr. Stefan Oswald
Studium der Pharmazie an der Hum­boldt-Universität zu Berlin;
2004 bis 2012 Promotion und wissenschaftlicher Mitarbeiter im Institut für Pharmakologie der Universitätsmedizin Greifswald; 2012 bis 2019 W1-Professur und kommissarische Leitung der Abteilung für Klinische Pharmakologie der Universitätsmedizin Greifswald;
seit April 2020 W2-Professor für Molekulare Pharmakologie und Biotechnologie an der Universitätsmedizin Rostock

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