Was nicht krank macht, härtet ab

In den letzten Jahrzehnten konnte in den Industrieländern, vor allem unter Stadtbewohnern, eine starke Zunahme von Allergien, Autoimmunerkrankungen und chronisch entzündlichen Erkrankungen gesehen werden.

Arbeitsloses Immunsystem

Die sogenannte Hygienehypothese, auch Bauernhofhypothese genannt, geht davon aus, dass das kindliche Immunsystem aufgrund der zunehmenden Hygienemaßnahmen in der Bevölkerung viel weniger Kontakt mit bakteriellen, viralen und parasitären Erregern hat als noch vor einigen Jahrhunderten. Das Immunsystem wird also in dieser Lebensphase nicht trainiert. In der Folge werden eigentlich harmlose Stoffe wie Blütenpollen oder sogar eigenes Gewebe vom Immunsystem angegriffen. Bis in das letzte Jahrhundert waren es vor allem Darmparasiten, die den Menschen begleitet haben. Um im menschlichen Körper überleben zu können, haben die Parasiten dabei etliche Mechanismen entwickelt, z. B. durch Modulation des Immunsystems. Daher verwundert es nicht, wenn die medizinische Forschung durch die gezielte Gabe von Helminthen (Eingeweidewürmern) versucht, das entgleiste Immunsystem wieder in die richtigen Bahnen zu lenken und dadurch das Krankheitsgeschehen bei betroffenen Asthmatikern, Heuschnupfen-, Morbus-Crohn- und Multiple-Sklerose-Patienten zu verbessern.

Eicosanoide sind wichtige Mediatoren, die an vielen physiologischen und pathologischen Prozessen im Körper beteiligt sind – besonders prominent: ihre Beteiligung bei Entzündungsreaktionen. Sie entstehen bei Bedarf aus ihrer Vorstufe, der Arachidonsäure. Diese wird entweder auf dem Cyclo­oxygenase-Weg zu Prostaglandinen oder über den 5-Lipoxygenase-Weg zu Leukotrienen verstoffwechselt (siehe Abbildung). Leukotriene vom Typ 4 (z. B. LTC₄, LTD₄ und LTE₄) sind als Schlüsselmediatoren der Typ-2-Inflammation maßgeblich an der Auslösung von Asthma beteiligt. Sie werden auch „slow-reacting substances of anaphylaxis“ genannt, da sie zwar verzögert, aber dafür sehr stark bronchokonstriktorisch wirken. Im Gegensatz dazu kann Prostaglandin E₂ allergische Entzündungen und Asthmasymptome unterdrücken. Aktuell gibt es keine Therapeutika, die gegen Eicosanoide wirken. Bei allergischem Asthma sind daher symptomatische Behandlungen mit Cortison und bronchodilatierenden Arzneistoffen Mittel der Wahl.

Mit Helminthen gegen die Entzündung

Die Studienlage zu Helminthen als Heilmittel gegen Entzündungen ist inkonsistent. Wie genau eine Wurm­behandlung im Körper wirkt, ist noch unbekannt. Bislang nahm man an, dass es bei der Verabreichung ausgewählter Würmer zu einer Reduktion der Typ-2-Inflammation kommt, zum Beispiel durch Induktion regulatorischer T-Zellen. Auch wird ein Einfluss auf Interleukin-33 (IL-33), Lymphozyten oder Makrophagen diskutiert.

Eine neu veröffentlichte Studie will aufzeigen, welche Auswirkungen die Stoffwechselprodukte von Würmern auf das komplexe System der Eicosanoide haben. Beforscht wurden Larvenprodukte von Heligmosomoides polygyrus bakeri (HpbE). HpbE ist ein unter Mäusen natürlich vor­kommender Parasit. Von ihm ist ­bekannt, dass er allergische Atemwegsentzündungen in Mäusen unterdrücken kann.

Die Larven von HpbE interferieren dabei mit der natürlichen Antwort des Immunsystems auf die bei Asthma relevanten Typ-2-Inflammationen.

Von LOX zu COX

Die Forscher um de los Reyes Jiménez konnten zeigen, dass es durch die Gabe der Helminthen zu einem Eicosanoid-Switch kommt: Zum einen wird der 5-Lipoxygenase-Weg unterdrückt und gleichzeitig der Cyclooxygenase-Weg induziert. Die Forscher lösten zunächst bei Mäusen mittels Hausstaubmilben allergische Atemwegsentzündungen aus. Anschließend verabreichten sie den Tieren intranasal einen Extrakt von infektiösen Helminthen-Larven (HpbE). Als Folge wurde eine deutlich abgeschwächte allergische Atemwegsentzündung im Mausmodell erkenntlich. In einem weiteren Versuch wurden menschliche Makrophagen ex vivo mit dem Larvenextrakt behandelt. Die HpbE-gesteuerte Induktion des Cyclooxygenase-Weges führte auch hier zur gesteigerten Produktion von entzündungshemmenden Mediatoren wie Prostaglandin E2 (PGE₂) und Interleukin-10 (IL-10). Zusätzlich wurde die Chemotaxis der Makrophagen und Granulozyten unterdrückt. Die Tests bei Blutprodukten von Patienten mit „Aspirin-Asthma“ (engl. Aspirin exacerbated respiratory disease AERD) verliefen ebenfalls vielversprechend: Auch hier hob HpbE die Chemotaxis von Granulozyten auf. Bei AERD-Patienten wird durch die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika die Cyclooxygenase gehemmt, und es kommt gleichzeitig zu einer Verschiebung des Arachidonsäure-Stoffwechsels auf die Leukotrienseite.

Target für die Zukunft?

Die Forscher um de los Reyes Jiménez haben bei ihrer Suche nach neuen Ansätzen zur Bekämpfung von Eicosanoid-induzierten Typ-2-Inflammationen mit dem Larvenextrakt von HpbE einen vielversprechenden Kandidaten gefunden. In den verschiedenen Versuchen zeigte HpbE eine breite immunregulatorische Wirkung in unterschiedlichen myeloischen Zelltypen. Bemerkenswert ist, dass HpbE von einem Mausparasiten abstammt, aber weitgehend überschneidende entzündungshemmende Wirkungen auf Eicosanoide und Granulozyten-Aktivierung in menschlichen Zellen zeigte (ex vivo). Auf der Grundlage von HpbE als wichtiges Eicosanoid-modulierendes Target könnte nun die Entwicklung eines neuen wurmbasierten therapeutischen Enzyms mit einem einzigartigen immunregulatorischen Profil starten. Es bleibt spannend. |