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Hintergrund

Die positive Seite der Psychedelika

Mit LSD und Psilocybin Depressionen, Sucht und Angstzustände therapieren

Psychedelika, die früher eher als Halluzinogene bezeichnet wurden, haben im Allgemeinen einen schlechten Ruf. Seit Jahrzehnten als Drogen missbraucht, befinden sich Stoffe wie LSD und Psilo­cybin als nicht verkehrsfähige Betäubungsmittel in Anhang I des Betäubungsmittelgesetzes. Doch wo Schatten ist, da ist auch Licht: Klinische Studien fördern immer mehr heilsame Wirkungen von psychedelisch wirkenden Stoffen zutage. | Von Ulrich Schreiber

Dr. Albert Hofmann wäre sicher sehr zufrieden, wenn er erleben könnte, dass seine Entdeckung in diesen Tagen neue Aufmerksamkeit erfährt. Ursprünglich hatte der Schweizer Chemiker 1938 Lysergsäurediethylamid (LSD) synthetisiert, weil er hoffte, ein Kreislaufstimulans zu entwickeln. Gewisse strukturelle Ähnlichkeiten des Moleküls mit dem Stimulans Nicotinsäurediethylamid hatten ihn auf diese Idee gebracht. Pharmakologen des Konzerns Sandoz, für den er tätig war, evaluierten die neue Substanz und befanden sie für uninteressant. Versuchstiere wurden nach der Verabreichung unruhig und hatten geweitete Pupillen, eine pharmakologisch interessante Wirkung konnten die Forscher aber nicht entdecken. Erst fünf Jahre später erlebte Hofmann die psychedelische Wirkung des LSD während seiner Arbeit durch Zufall am eigenen Leib. Seine Vorgesetzten wollten den Berichten von einem Rausch mit „phantastischen Bildern von außerordentlicher Plastizität und mit intensivem kaleidoskopartigem Farbenspiel“ zunächst nicht glauben, da sie es für unmöglich hielten, dass eine derart niedrig dosierte Substanz (etwa 250 µg) eine solch starke Wirkung auf die menschliche Psyche haben könnte. Ein Selbstversuch überzeugte die Pharmazeuten vom Gegenteil. Hofmann wurde beauftragt, weiter an der wundersamen Droge zu forschen. Er suchte nach anderen psychedelisch wirksamen Substanzen und isolierte 1958 erstmals Psilocybin aus der Pilzart Psilocybe mexicana. Da Sandoz für keine der beiden Substanzen eine sinnvolle Indikation finden konnte, wurden sie Psychiatern weltweit zu Forschungszwecken zur Verfügung gestellt. LSD war unter dem Namen Delysid® erhältlich und sollte zur „seelischen Auflockerung bei analytischer Psychotherapie“ und für „experimentelle Untersuchungen über das Wesen der Psychosen“ eingenommen werden. Womit niemand gerechnet hatte war, dass LSD und Psilocybin in den 1960er-Jahren zunehmende Popularität in der Drogenszene erlangten und viel negative Presse bekamen, sehr zum Unmut von Sandoz. Darauf folgte das Verbot in den meisten Ländern, was die seriöse Forschung größtenteils zum Erliegen brachte [1].

Chemie von LSD und Psilocybin

Das Lysergsäurediethylamid LSD ist ein synthetisches Derivat der Lysergsäure, die aus dem Mutterkornpilz Claviceps purpurea gewonnen werden kann. Lysergsäure ist im Mutterkorn eines von vielen Indolalkaloiden mit einer tetracyclischen Ergolinstruktur. Durch Reaktion mit Diethylamin entsteht LSD, wobei zu berücksichtigen ist, dass das Molekül zwei Stereozentren besitzt. Somit existieren vier verschiedene Enantiomere, die sich in ihrer psychoaktiven Potenz stark unterscheiden. Die Form mit den stärksten psychedelischen Effekten ist das D-LSD [2]. Psilocybin ist insofern mit LSD verwandt, als dass es sich auch um ein Indolalkaloid handelt und dass es eine ähnliche Wirkung auf das menschliche Gehirn entfaltet. Es kommt natürlich in Pilzen der Gattung Psilocybe (Magic Mushrooms) vor und ist ein Prodrug. Im Organismus wird zunächst enzymatisch eine Phosphatgruppe abgespalten, die dem Molekül als Schutzgruppe dient. Das frei werdende Psilocin ist die eigentlich aktive Komponente (siehe Abb.) [3]. Die kubanischen Kahlköpfe (Psilocybe cubensis) zählen zu den bekanntesten halluzinogenen Pilzen und enthalten im getrockneten Zustand bis zu 1,3% Psilocybin und bis zu 0,8% Psilocin. In Einzelfällen wurden auch höhere Konzentrationen gemessen [4]. Darüber hinaus enthalten Magic Mushrooms geringere Konzentrationen der ebenfalls psychoaktiven Indolalkaloide Baeocystin und Norbaeocystin [5].

Abb.: Psychedelika wie LSD und Psilocybin besitzen eine Trypt­amin-Grundstruktur (blau) wie Serotonin und aktivieren dieselben Rezeptoren. Psilocybin ist ein Prodrug, das im Körper zunächst enzymatisch aktiviert werden muss, bevor es als Psilocin seine psychedelische Wirkung entfalten kann.

Psychedelische Wirkung entfaltet sich an Serotonin-Rezeptoren

LSD und Psilocybin besitzen beide – wie auch Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) – eine Tryptamin-Grundstruktur, wie die Abbildung zeigt. Damit lässt sich der Großteil ihrer Wirkung erklären. Psilocin hat eine hohe Affinität zu vielen Serotonin-Rezeptor-Subtypen (5-HT1A, 1B, 1D, 2A, 2B, 2C, 5, 6, 7-Rezeptoren). Außerdem hat es eine gewisse Bindungsaffinität zu Histamin(H1)-, Dopamin(D3)- und α-Rezeptoren (α2A- und α2B-Rezeptoren). Psilocin inhibiert zudem Serotonintransporter (SERT), was zu erhöhten Serotonin-Konzentrationen im synaptischen Spalt führt [3]. Die Affinität von LSD zu den Serotonin-Rezeptor-Subtypen ist höher als die von Psilocin. Darüber hinaus ist LSD ein partieller Agonist an D1- und D2-Rezeptoren und ein voller Agonist an D4-Rezeptoren. Auch auf das glutamaterge System und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Trace Amine-associated Receptors, TAAR) wurde eine gewisse Wirkung beobachtet. Wie genau die unterschiedlichen Wirkorte miteinander wechselwirken, ist größtenteils noch unklar. Als gesichert gilt jedoch, dass der 5-HT2A-Rezeptor für die psychedelische Wirkung von LSD und Psilocin verantwortlich ist [6]. Die höchste 5 HT2A-Rezeptordichte befindet sich in der Großhirnrinde [7]. 5-HT2A-Antagonisten wie Risperidon und Ketanserin können die bewusstseinsverändernde Wirkung der Psychede­lika unterdrücken [8]. Wie bei anderen Drogen auch, entwickelt der Konsument eine Toleranz gegenüber der Wirkung von LSD und Psilocybin, wenn die Substanz an mehreren aufeinander folgenden Tagen eingenommen wird. Hervorgerufen wird dieser Effekt durch eine Verringerung der 5-HT2A-Rezeptordichte und die damit verbundene Reduktion der Signalwirkung. Außerdem entsteht eine sogenannte Kreuztoleranz, das heißt, durch die wiederholte Einnahme von LSD in kurzen Zeitabständen entsteht auch eine gewisse Toleranz gegenüber Psilocybin, und umgekehrt [2]. Anders als die meisten Drogen haben Psychedelika quasi kein Suchtpotenzial, selbst nach regelmäßigem Konsum entstehen keine Entzugssymptome [3, 9].

Synästhesien und Selbstauflösung

Die ersten psychedelischen Wirkungen von Psilocybin spüren Probanden ab einer Dosis von 45 µg/kg Körpergewicht (oral) [5], das entspricht 3,15 mg bei einer 70 kg schweren Person. Eine psychedelische Dosis wird im Allgemeinen mit etwa 10 bis 20 mg angegeben. Die Dauer der Wirkung beträgt zwischen vier und sieben Stunden. Die Wirkungen von Psilocin und LSD sind ähnlich, LSD wirkt jedoch länger (sechs bis zwölf Stunden) und bei deutlich niedrigerer Dosierung. Erste Effekte treten schon ab etwa 13 bis 25 µg (oral) auf [2, 10]. Dr. Albert Hofmann verwendete in seinem ersten bewussten Selbstversuch 250 µg und beschrieb diese Menge als Überdosis [1]. Die „optimale“ Dosis für ein psychedelisches Erlebnis wird mit 50 bis 200 µg angegeben [9]. Dabei können die Konsumenten optische Halluzinationen bei geschlossenen und offenen Augen, intensivere Farbwahrnehmung, erhöhte Geräuschempfindlichkeit und Synästhesien erleben. Objekte werden oft verzerrt wahrgenommen, es erscheint als würden sie atmen oder fließen. Auch die Zeit kann verzerrt erscheinen und verdrängte Erinnerungen und Emotionen können wieder zutage treten. Viele Konsumenten erleben den Rausch als euphorisch und mit gesteigerter Empathie und Spiritualität. Oft tritt eine Depersonalisation oder Selbstauflösung ein, die als ein Verschmelzen mit dem Universum empfunden werden kann. Die Denkstruktur kann vollkommen verändert werden. Insgesamt reagieren Personen sehr ­variabel und gegensätzlich auf psychedelische Substanzen, die Persönlichkeit nimmt einen entscheidenden Einfluss auf die Erlebnisse [11]. Die beobachteten physiologischen Effekte sind eher mild. Neben geweiteten Pupillen und ­einer erhöhten Speichelproduktion, treten ein leichter Anstieg der Körpertemperatur und erhöhter Blutdruck auf. In manchen Fällen unter unkontrollierten Bedingungen kommt es zu unerwünschten Symptomen wie Verwirrung, Desorientierung, Panikattacken, Horrortrips oder im schlimmsten Fall der Auslösung einer latenten Psychose [3, 5, 6]. Entscheidend für den Verlauf eines Rausches sind Set und Setting: Das Set bezeichnet die innere Einstellung und Erwartungshaltung des Konsumenten. Wenn diese von Angst, schlechter Stimmung und Konflikten geprägt ist, besteht ein höheres Risiko für einen ungünstigen Verlauf des Trips. Vorhandene Gefühle werden während einer psychedelischen Erfahrung häufig intensiviert. Ebenso wichtig sind die äußeren Umstände und die Gesellschaft (Setting). Befindet sich die Person in einer unruhigen, lauten Umgebung oder in unangenehmer Begleitung, droht das Erlebnis außer Kontrolle zu geraten [1].

Geringe Toxizität

Bei hohen Überdosierungen sind sowohl Psilocybin als auch LSD erstaunlich wenig giftig. Es ist kein Fall einer tödlichen Überdosis bekannt. Wenn man die im Tierversuch ermittelte letale Dosis (Psilocybin: 293 mg/kg Körpergewicht bei der Ratte; LSD: 16,5 mg/kg Körpergewicht bei der Ratte, i. v.) als Maßstab anwendet, ergibt sich eine sehr große therapeutische Breite [2]. Immer wieder kommt es jedoch zu Unfällen oder Suiziden unter dem Einfluss von psychedelischen Drogen, wenn der unerfahrene Konsument sich beispielsweise unverwundbar fühlt oder glaubt fliegen zu können. Der Fallbericht eines 18-jährigen Franzosen, der nach dem Konsum von Psilocybin-haltigen Pilzen nackt vom ­Balkon aus dem zweiten Stock eines Hauses sprang und an den Folgen starb, demonstriert solches Verhalten auf traurige Weise [12]. Aufmerksamkeit erregende Vorfälle wie ­dieser, führten im Jahr 2008 zum Verbot von Magic Mushrooms in den Niederlanden, wo die Pilze bis dahin legal zu erwerben waren [13].

Psychedelika gegen Alkoholismus und Depressionen

Die starken psychoaktiven Wirkungen von LSD und Psilocybin legen nahe, dass mögliche Einsatzgebiete als Medikamente im Bereich der psychischen Störungen zu suchen sind. Tatsächlich wurden schon ab den 1950er-Jahren Studien zur Behandlung von Alkoholismus durchgeführt. Bereits ein bis zwei überwachte Anwendungen erzielten langfristige Erfolge. In sechs randomisierten, placebokontrollierten Studien erhielten insgesamt 325 Patienten eine einzelne, hohe Dosis LSD (zwischen 200 und 800 µg) und 211 Patienten ein Placebo. Die LSD-Gruppen zeigten auch sechs Monate nach der Behandlung noch ein signifikant verbessertes Trinkverhalten im Vergleich zur Placebogruppe. Ähnliche Erfolge wurden mit Psilocybin erzielt, das in ein oder zwei Therapiesitzungen (0,3 bis 0,4 mg/kg Körpergewicht) verabreicht wurde. Das Trinkverhalten nach Psilocybin-Anwendung verbesserte sich signifikant und die Erfolge blieben auch 36 Wochen nach der Sitzung größtenteils erhalten [14, 15]. Auch im Fall von schweren Depressionen scheint die Therapie mit Psychedelika Erfolg zu versprechen. Bereits zwei Behandlungen mit Psilocybin (10 und 25 mg) im Abstand von einer Woche führten zu deutlichen Verbesserungen der Symptomatik bei einer Gruppe Patienten mit schwerer, behandlungsresistenter Depression. Die positiven Resultate waren auch nach sechs Monaten noch messbar [16]. Krebspatienten im Endstadium sind häufig von Depressionen und Angstzuständen betroffen. Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Cross-over-Studien untersuchten, ob Psilocybin auch auf diese Population positive Wirkungen haben kann. Beide Interventionen erzielten signifikante anxiolytische und antidepressive Wirkung im Vergleich zum Placebo, die mindestens sechs Monate anhielt. Eine langfristige Nachverfolgung zeigte sogar 4,5 Jahre später noch positive Auswirkungen auf die psychische Verfassung einiger Patienten. Etwa 80% der Probanden berichteten von gewonnener Lebensqualität durch verringerte Todesangst und gesteigerten Optimismus [17 – 19]. Weitere klinische Studien sind in Planung.

Das Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim bereitet in Kooperation mit der Charité Berlin und der European Foundation for Psychedelic Science (MIND-Foundation) eine randomisierte, doppelblinde Phase-IIb-Studie mit Psilocybin an 144 Probanden vor, die an schweren, behandlungsresistenten Depressionen leiden. Die Teilnehmer werden auf drei Gruppen aufgeteilt, von denen eine mit einer hohen Dosis Psilocybin (25 mg) behandelt wird, eine Gruppe als aktives Placebo 5 mg Psilocybin erhält und die dritte Niacin als Placebo. Sechs Wochen im Anschluss soll die Behandlung wiederholt werden [20]. Vor- und nachbereitende Psychotherapiesitzungen sollen bei der Integration des psychedelischen Erlebnisses helfen. Auch hier spielt das Behandlungssetting eine wichtige Rolle, wie Prof. Dr. Gerhard Gründer, Leiter der Studie am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit Mannheim, betont. In den USA rekrutiert das Usona Institute derzeit 80 Probanden mit schweren Depressionen für eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie. Die Wirksamkeit einer einzelnen, hohen Psilocybin-Dosis (25 mg) in Kombination mit Therapiesitzungen soll mit der eines Placebos (Niacin, 100 mg) verglichen werden [21]. Am Universitätsspital Basel ist eine Studie mit LSD unter vergleich­baren Bedingungen geplant. In zwei Sitzungen sollen hohe Dosierungen des Psychedelikums (100 oder 200 µg) ihre Wirksamkeit im Vergleich zu niedrigen Dosierungen (25 µg) zeigen [22].

Serotonin-Rezeptoren im Immunsystem

Serotonin übernimmt nicht nur im Zentralnervensystem Funktionen, sondern ebenso im Gastrointestinaltrakt und kardiovaskulären System. 5-HT2A-Rezeptoren werden außerdem in Zellen des Immunsystems exprimiert. Welche Rolle das Serotonin hier spielt, konnte bisher nicht im Detail geklärt werden. Pharmakologen der Louisiana State Uni­versity zeigten aber im Tierversuch, dass die Aktivierung des 5-HT2A-Rezeptors antiinflammatorische Wirkung hervorruft. Als 5-HT2A-Agonisten verwendeten die Forscher 2,5-Dimethoxy-4-iod­amphetamin, das ein ähnlich potentes Psychedelikum wie LSD ist. In Mäusen unterdrückte die Behandlung mit 2,5-Dimethoxy-4-iodamphetamin eine TNF-α-vermittelte Entzündungsreaktion [23]. Inhalation von 2,5-Dimethoxy-4-iodamphetamin in einem Asthma-Mausmodell unterband entzündliche Prozesse in den Atemwegen [24]. Auch Entzündungsmarker im Rahmen einer koronaren Herzkrankheit in Mäusen wurden nach der Behandlung mit 2,5-Dimethoxy-4-iodamphetamin signifikant reduziert [25]. Diese Ergebnisse führten zu Überlegungen, ob psychedelische Substanzen möglicherweise auch zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen mit Neuro­inflammation geeignet sein könnten. Ein Verlust von serotoninergen Nervenzellen steht beispielsweise im Zusammenhang mit Symptomen der Alzheimer-Krankheit. Der kognitive Verfall scheint mit dem Verlust an 5-HT2A-Rezeptoren zu korrelieren. Zur Dosisfindung für weiterführende Studien in diesem Zusammenhang führten amerikanische und britische Wissenschaftler kürzlich eine Studie an 48 Probanden zwischen 55 und 75 Jahren durch. LSD, das über einen Zeitraum von drei Wochen alle vier Tage in Dosierungen zwischen 0 und 20 µg verabreicht wurde, erwies sich als sicher und gut verträglich. Unerwünschte Wirkungen traten in den Dosisgruppen nicht häufiger auf als in der Placebogruppe [26]. Aufgrund seiner Sicherheit, hohen Potenz und der Bereitschaft die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, scheint LSD ein idealer Kandidat für weitere Forschungen auf diesem Gebiet zu sein.

Microdosing zur Selbstoptimierung

Dass auch unterschwellige Psychedelika-Konzen­trationen gewisse Effekte hervorrufen, zeigt sich im Phänomen des Microdosing. Unter einigen experimentierfreudigen Zeitgenossen ist es verbreitet, in regelmäßigen Abständen von einigen Tagen niedrig dosierte Psychedelika einzunehmen. Aus Umfragen geht hervor, dass diese Praxis von manchen Personen zur Selbstoptimierung, Steigerung der kognitiven Leistung oder Selbsttherapie von psychologischen Störungen angewandt wird. Viele der Befragten gaben an, sich dann weniger deprimiert und gestresst zu fühlen, eine stärkere Verbindung zur Natur und den Mitmenschen zu spüren, einen klareren Verstand zu haben und sich besser konzentrieren zu können [27, 28]. Prof. Dr. Gerhard Gründer sieht diese Herangehensweise kritisch, besonders den Aspekt der Leistungssteigerung: „Wir wollen diese Substanzen für die Behandlung schwer Kranker verfügbar machen. Das Prinzip der Leistungssteigerung führt gerade dazu, dass Menschen krank werden und sich den Anforderungen dieser Gesellschaft nicht mehr gewachsen fühlen. Das sind also zwei Entwicklungen, die gar nicht zueinander passen.“

Das Bild der psychedelischen Drogen wandelt sich. Nicht nur Hippies konsumieren sie um eine Bewusstseinserweiterung zu erfahren, ermutigende Ergebnisse aus klinischen Studien geben der seriösen Forschung neuen Aufschwung. Es zeigt sich, dass Psychedelika in Kombination mit einer ­Psychotherapie echte Alternativen bei der Behandlung von Depressionen und Suchterkrankungen sein können. Und so wäre Dr. Albert Hofmann sicher höchst erfreut, wenn er erleben könnte, wie aus seinen Sorgenkindern doch noch Musterschüler werden. |


Literatur

 [1] Hofmann A. LSD – mein Sorgenkind. Die Entdeckung einer „Wunderdroge“. 6. Auflage 2015, Klett-Cotta Verlag Stuttgart

 [2] Passie T, Halpern JH, Stichtenoth DO, Emrich HM, Hintzen A. The pharmacology of lysergic acid diethylamide. A review. CNS Neurosci Ther 2008;14(4):295-314, doi:10.1111/j.1755-5949.2008.00059.x

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 [4] Tsujikawa K, Kanamori T, Iwata Y, Ohmae Y, Sugita R, Inoue H, Kishi T. Morphological and chemical analysis of magic mushrooms in Japan. Forensic Sci Int 2003;138(1-3):85-90, doi:10.1016/j.forsciint.2003.08.009

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 [7] Roth BL (Hrsg).The serotonin receptors. From molecular pharmacology to human therapeutics. The receptors. 1. Auflage 2008, Humana Press, Springer-Verlag GmbH, Totowa, New Jersey, Heidelberg

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[20] MIND-Foundation: Psilocybin-assisted Depression Treatment. https://mind-foundation.org/project/psilocybin-depression-study/, Abruf am 28. Februar 2020

[21] A Study of Psilocybin for Major Depressive Disorder (MDD). Clinical­Trials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03866174, Abruf am 25. Februar 2020

[22] LSD Therapy for Persons Suffering From Major Depression (LAD), ClinicalTrials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03866252, Abruf am 25. Februar 2020

[23] Nau F, Yu B, Martin D, Nichols CD. Serotonin 5-HT2A receptor activation blocks TNF-α mediated inflammation in vivo. PLoS ONE 2013;8(10):e75426, doi:10.1371/journal.pone.0075426

[24] Nau F, Miller J, Saravia J, Ahlert T, Yu B, Happel KI, Cormier SA, Nichols CD. Serotonin 5-HT₂ receptor activation prevents allergic asthma in a mouse model. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2015;308(2):L191-8, doi:10.1152/ajplung.00138.2013

[25] Flanagan TW, Sebastian MN, Battaglia DM, Foster TP, Maillet EL, Nichols CD. Activation of 5-HT2 Receptors Reduces Inflammation in Vascular Tissue and Cholesterol Levels in High-Fat Diet-Fed Apolipoprotein E Knockout Mice. Sci Rep 2019;9(1):13444, doi:10.1038/s41598-019-49987-0

[26] Family N, Maillet EL, Williams LTJ, Krediet E, Carhart-Harris RL, Williams TM, Nichols CD, Goble DJ, Raz S. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of low dose lysergic acid diethylamide (LSD) in healthy older volunteers. Psychopharmacology 2020.237;841-853, doi:10.1007/s00213-019-05417-7

[27] Lea T, Amada N, Jungaberle H, Schecke H, Klein M. Microdosing psychedelics. Motivations, subjective effects and harm reduction. Int J Drug Policy 2020;75:102600, doi:10.1016/j.drugpo.2019.11.008

[28] Andersson M, Kjellgren A. Twenty percent better with 20 micrograms? A qualitative study of psychedelic microdosing self-rapports and discussions on YouTube. Harm Reduct J 2019;16(1):63, doi:10.1186/s12954-019-0333-3

Autor

Ulrich Schreiber, B. Sc. Chemie, erworben an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster, M. Sc. Toxikologie, erworben an der Charité Berlin, Toxikologe und freier Journalist

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