Arzneimittel und Therapie

Novum in der Schizophrenie-Therapie

SEP-363856: ein experimentelles Antipsychotikum mit neuem Target

Die Wirkung eingeführter Antipsychotika basiert vor allem auf einem Dopamin- und Serotonin-Rezeptor­antagonismus. In einer klinischen Studie der Phase III wurde nun mit SEP-363856 ein Arzneistoff untersucht, der ein gänzlich neuartiges Target adressiert: den Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1).
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Bei Schizophrenie-Erkrankten äußern sich Positivsymptome z. B. durch Halluzinationen und Wahn. Beispiele für Negativsymptome sind Zerfahrenheit und Depressivität.

Eine Schizophrenie ist eine klinisch definierte psychische Störung. Das psychopathologische Muster setzt sich zusammen aus Störungen im Denken, der Wahrnehmung, Ich-Funktionen, Affektivität, Antrieb und Psychomotorik. Positivsymptome treten häufig als akute Episoden auf und werden auf eine dopaminerge Überfunktion im mesolimbischen System zurückgeführt. Negativsymptome sind meist von Dauer und entstehen vermutlich durch eine gestörte Funktion dopaminerger Neurone im Meso­kortex. Die antipsychotische Pharmako­therapie zielt in erster Linie auf eine Blockade postsynaptischer Dopamin D2-Rezeptoren ab. Atypische Antipsychotika mit antagonistischen Wirkungen an D2- und 5-HT2A-Rezeptoren erwiesen sich als verträglicher, doch oft reichen die verfügbaren Behandlungsoptionen nicht aus. In einer im New England Journal of Medicine veröffentlichten Untersuchung wurden die ­Daten einer Phase-III-Studie zu dem Wirkstoff SEP-363856 präsentiert. SEP-363856 entfaltet seine Wirkung auf andere Weise als etablierte Arzneistoffe. Beschrieben wurden agonistische Effekte auf 5-HT1A- und TAAR1-Rezeptoren (s. Kasten).

Wirkungen von TAAR1

TAAR1 steht für den G-Protein-gekoppelten Rezeptor Trace amine-associated receptor 1. Die Rezeptorklasse bindet endogene Amine, die nur in sehr geringen Konzentrationen vorkommen. Substanzen wie Dopamin und Amphetamin besitzen eine hohe Affinität für TAAR1. SEP-363856 aktiviert TAAR1 und unterdrückt unter anderem die Aktivität von dopaminergen Neuronen im ventralen tegmentalen Bereich des Mittelhirns. Der ventrale tegmentale Bereich aktiviert das mesolimbische System, das Emotionen wie Freude im Rahmen des endogenen Belohnungssystems reguliert.

In der klinischen Prüfung wurden 245 Patienten mit akuten Schizophrenie-Exazerbationen randomisiert einer einmal täglichen Behandlung mit SEP-363856 (50 mg, Dosisanpassung bis maximal 75 mg; n = 120) oder Placebo (n = 125) zugeteilt. Die Therapie erfolgte über vier Wochen, als primärer Endpunkt wurde die Veränderung der „Positive and Negative Symptom Scale“ (PANSS, Skala von 30 bis 210) gewählt. Als sekundäre Endpunkte wurden unter anderem eine Skala für den Klinischen Gesamteindruck (Clinical Global Impression Scale, ­CGI-S) sowie die Brief Negative Symptom Scale (BNSS) erfasst. Nach vier Wochen ergab sich eine Reduktion im PANSS um 17,2 Punkte für SEP-363856 und um 9,7 Punkte unter Placebo. Der Unterschied in den Behandlungsgruppen erwies sich als statistisch signifikant (95%-Konfidenzintervall: -11,9 bis -3,0). Auch in den Sekundärparametern ­CGI-S und BNSS wurden deutlichere Reduktionen unter der Verum-Therapie festgestellt. Zu den unter SEP-363856 erfassten Nebenwirkungen gehörten Schläfrigkeit und gastrointestinale Symptome, zudem trat ein plötzlicher Herztod unter der Therapie auf. Extrapyramidal-motorische Symptome und metabolische Beeinflussungen wurden in beiden Gruppen in vergleichbarem Ausmaß beobachtet. Mit SEP-363856 erweist sich ein neuer Therapieansatz als vielversprechend. Um den therapeutischen Stellenwert besser einschätzen zu können, müssen Studien mit höheren Fallzahlen, längeren Beobachtungszeit­räumen und im Direktvergleich mit etablierten Antipsychotika erfolgen. |
 

Literatur

Koblan KS et al. A Non-D2-Receptor-Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia. N Engl J Med 2020; 382:1497-1506

Schizophrenie. S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde e. V. (DGPPN), AWMF-Nr. 038-009, Stand: 15. März 2019

Apotheker Dr. Peter Meiser

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