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Pandemie Spezial

Leichtes Spiel für SARS-CoV-2?

Einfluss von ACE-Hemmern und Sartanen auf das COVID-19-Risiko unter der Lupe

Die Zellaufnahme des neuen Coronavirus SARS-CoV-2 mithilfe von ­membranständigem ACE2 hat den Blick auf die Bedeutung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems gelenkt. ACE-Hemmer und Sartane (AT1-Antagonisten) gerieten in Verdacht, über eine Hochregulation von ACE2 einen schweren Verlauf von COVID-19 zu begünstigen. Doch welchen Einfluss haben das RAAS-System und therapeutische Eingriffe in dieses System auf die gefürchtete Infektionskrankheit? Erste Untersuchungen geben Entwarnung für die Antihypertonika.  |  Von Achim Lother, Luisa Wirth und Lutz Hein

Die Ausbreitung des neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 stellt die Gesundheitssysteme vor große Herausforderungen. Weltweit sind bereits über 3,1 Millionen Infektionen mit SARS-CoV-2 bestätigt, in Deutschland sind ca. 160.000 Menschen an COVID-19 erkrankt und 6600 Menschen verstorben [1]. Infektionen mit SARS-CoV-2 zeigen sehr unterschiedliche Verlaufsformen von Symptomfreiheit, über milde Erkrankungen mit Fieber, Husten und Müdigkeit, aber auch Diarrhoe, bis hin zu Pneumonie und akutem Lungenversagen („acute respiratory distress syndrome“, ARDS) [2]. Viele Patienten zeigen einen Anstieg von Markern für kardiale Schädigung wie Kreatinkinase oder Troponin T, wie sie sonst bei akutem Myokardinfarkt beobachtet werden. Besonders bei Patienten mit schwerem Verlauf treten zudem kardiovaskuläre Komplikationen wie Herzinsuffizienz, Arrhythmien und disseminierte intravasale Gerinnung auf [3].

Zelluläre Aufnahme des SARS-CoV-2 über ACE2

Die Infektion beginnt für gewöhnlich im oberen Respirationstrakt durch den Kontakt mit Virus-enthaltenden Aerosolen. SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) ist ein behülltes RNA-Virus. Über sogenannte spike-Proteine bindet SARS-CoV-2 an das membranständige Protein Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 (ACE2) in der Wirtszelle und wird gemeinsam mit ACE2 internalisiert (Abb. 1). Vermittelt durch die transmembrane Serinprotease 2 (TMPRSS2) kommt es dabei zur Spaltung des spike-Proteins [4]. Ein ähnlicher Mechanismus wurde bereits für das verwandte SARS-Coronavirus nachgewiesen, das 2002/2003 die SARS-Epidemie auslöste [5]. Die Affinität von SARS-CoV-2 an ACE2 scheint jedoch stärker zu sein [6].

Abb. 1: ACE2 dient den SARS-CoV-2-Viren als Türöffner für den Eintritt in die Wirtszellen. Mit dem Start der Virusreplikation wird die ACE-2-Expression heruntergefahren. Damit werden auch die Schutzwirkungen von ACE2 reduziert, die über die Bildung von Angiotensin1-7 durch ACE2 vermittelt werden. Durch Einsatz von nicht membrangebundenem rekombinantem ACE2 sollen zum einen Viren vor dem Zelleintritt abgefangen werden, zum anderen die schützenden, durch ACE2 vermittelten Wirkungen verstärkt werden.

Bronchialepithelzellen und Epithelzellen der Mundhöhle weisen eine hohe Expression von ACE2 und TMPRSS2 auf und stellen damit wahrscheinlich die primäre Eintritts­pforte für das Virus dar [7, 8]. Darüber hinaus konnte ACE2-Expression auch in vielen anderen Organen nachgewiesen werden, unter anderem in Ösophagus, Dünndarm, Leber, Niere, Blase und im Herz [9]. Dies könnte eine Infektion der entsprechenden Organe durch SARS-CoV-2 erlauben und die Ursache für Manifestationen von COVID-19 außerhalb der Lunge sein. Einzelzellanalysen des Herzens zeigen ACE2-Expression in Kardiomyozyten, Endothelzellen und Fibroblasten [10]. Bemerkenswerterweise wurden bereits Coronaviren in einer Myokardbiopsie eines Patienten mit kardio­genem Schock nachgewiesen [11].

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

ACE2 ist ein Teil des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), das in der Pathophysiologie kardiovaskulärer Erkrankungen eine große Bedeutung hat (Abb. 1). Das Vorläuferpeptid Angiotensinogen wird in der Leber synthetisiert, sezerniert, und anschließend wird im Plasma durch Renin das Angiotensin I abgespalten. Angiotensin I wird dann vom klassischen Angiotensin-konvertierenden Enzym (ACE, Gensymbol ACE1) in Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II aktiviert Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptoren und wirkt so vasokonstriktiv, pro-inflammatorisch, pro-apoptotisch, pro-fibrotisch und pro-hypertroph im Herz-Kreislauf-System [12]. Über eine Aktivierung der Aldosteron-Produktion wird außerdem die Wasser- und Natrium-Retention ­gesteigert [13]. RAAS-Inhibitoren wie ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten (Sartane) werden u. a. bei arterieller Hypertonie, koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz eingesetzt und gehören zu den am häufigsten verordneten Arzneimittelgruppen in Deutschland [14]. Alternativ kann Angiotensin I durch ACE2 zu Angiotensin(1-7) gespalten werden. Angiotensin(1-7) wirkt über den Angiotensin-II-Typ-2 (AT2)-Rezeptor und den Mas-Rezeptor natriuretisch, anti-fibrotisch, anti-proliferativ und anti-inflammatorisch und damit als funktioneller Antagonist zu den klassischen Wirkungen von Angiotensin II am AT1-Rezeptor [15]. Angiotensin(1-7) wirkt damit günstig auf die Koronargefäße und das Myokard und soll einen protektiven Einfluss bei Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz haben [15].

Es gibt Hinweise darauf, dass die Effekte des RAAS, die im Herz-Kreislauf-System beobachtet wurden, auch bei der Pathophysiologie des akuten Lungenversagens (ARDS) eine Rolle spielen. Angiotensin II steigert in der Lunge die Vasokonstriktion und Gefäßpermeabilität, verstärkt auch hier Inflammation und Apoptose und führt zu vermehrter Ablagerung von Extrazellulärmatrix und zur Proliferation von Fibroblasten [16, 17]. Umgekehrt konnte eine protektive Rolle von ACE2 im experimentellen Modell bei ARDS gezeigt werden [17, 18]. Rekombinantes humanes ACE2 konnte in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit ARDS die Plasmaspiegel von Angiotensin(1-7) erhöhen [19]. Daten zur klinischen Wirksamkeit von ACE2 liegen noch nicht vor. Bemerkenswerterweise zeigte sich in einer kleinen Analyse von zwölf Patienten mit COVID-19 ein Anstieg von Angiotensin II im Plasma im Vergleich zu gesunden Probanden [20]. Daten aus größeren Studien liegen bisher jedoch nicht vor. Die Wirksamkeit von rekombinantem ACE2 bei COVID-19 wird zur Zeit in weiteren klinischen Studien untersucht (clinical­trials.gov NCT04335136).

RAAS bei COVID-19: ein zweischneidiges Schwert?

Registerstudien zeigen übereinstimmend, dass ältere Patienten und Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen ein erhöhtes Risiko für eine Infektion und einen schweren Verlauf von COVID-19 haben [3, 21]. Angesichts der Interaktion von SARS-CoV-2 mit ACE2 wird diskutiert, ob dies mit der Aktivität des RAAS oder einer Behandlung mit ACE-Hemmern bzw. AT1-Antagonisten assoziiert ist. In der Folge entstand große Unsicherheit bei Patienten und ­Behandlern, ob eine bestehende Therapie mit RAAS-Inhibitoren bei COVID-19-Patienten unterbrochen werden sollte.

Pathophysiologisch ist es dabei von großer Bedeutung, die verschiedenen Phasen der Erkrankung zu betrachten. Einerseits könnte eine erhöhte Expression von ACE2 auf der Zellmembran zu einer vermehrten Aufnahme von SARS-CoV-2 in die Zelle führen und so eine Infektion erleichtern. Andererseits könnte eine erhöhte Aktivität von ACE2 die schäd­lichen Effekte von Angiotensin II reduzieren und so die Erkrankung bei COVID-19 mildern [22, 23].

Expression von ACE2

Es liegen wenige verlässliche Daten zur Expression von ACE2 bei verschiedenen Patientengruppen vor. Tierexperimentelle Daten zeigen eine höhere Expression von ACE2 in Herz und Nieren von männlichen gegenüber weiblichen ­Tieren [24]. Darüber hinaus wurde eine mit dem Alter abnehmende Expression von ACE2 in der Lunge von männlichen Tieren beschrieben [25]. Einzelzellsequenzierungen von humanen Herzbiopsien deuten darauf hin, dass die Expression von ACE2 in Kardiomyozyten und Endothelzellen bei Aortenklappenstenose oder Herzinsuffizenz gesteigert ist [10]. Der Einfluss von demografischen Faktoren, Vorerkrankungen und SARS-CoV-2-Infektion auf die Aktivität von ACE2 wird derzeit in klinischen Studien untersucht (DRKS00021206 und [26]).

Regulation von ACE2 unter RAAS-Inhibitoren

RAAS-Inhibitoren können direkt oder indirekt die Expression von RAAS-Komponenten beeinflussen. Der Einfluss von ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten auf die Expression von ACE2 wurde mehrfach in Tiermodellen und in kleiner Fallzahl an Patienten untersucht. In Tiermodellen wurde die Expression von ACE2-mRNA oder -Protein in Herz- oder Nierengewebe untersucht. In einzelnen Studien wurde dabei eine Hochregulation von ACE2 nach Gabe von AT1-Antagonisten beobachtet, insgesamt sind die Befunde jedoch inkonsistent und erlauben keine eindeutige Aussage [27, 28]. Die Gabe von ACE-Hemmern hatte keinen nachweisbaren Einfluss auf die ACE2-Expression [27, 28]. Im Plasma oder Urin von Patienten konnte hingegen kein signifikanter Zusammenhang zwischen der Einnahme von ACE-Hemmern bzw. AT1-Antagonisten und der Expression oder Aktivität von ACE2 gefunden werden [27, 28].

Datenlage zu RAAS-Inhibitoren

Der Einfluss von kardiovaskulären Begleiterkrankungen und der Behandlung mit RAAS-Inhibitoren auf COVID-19 wurde in mehreren großen Registerstudien untersucht. In einer Fall-Kontroll-Studie in der von SARS-CoV-2 besonders betroffenen italienischen Region Lombardei wurden 6272 Patienten mit COVID-19 mit 30.759 nach Alter und Geschlecht passenden Versicherten verglichen [29]. Übereinstimmend mit früheren Studien zeigte sich, dass Patienten mit COVID-19 eine höhere Rate von Begleiterkrankungen wie koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz aufwiesen. Die Behandlung mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten war jedoch mit keinem erhöhten Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion verbunden [29]. Darüber hinaus hatte die Behandlung mit RAAS-Inhibitoren keinen Einfluss auf die Häufigkeit eines schweren oder tödlichen COVID-19-Verlaufs [29]. Zu einem vergleichbaren Ergebnis kommt eine Registerstudie mit 12.594 Patienten, die an der Universität von New York (USA) mit vermuteter SARS-CoV-2-Infektion untersucht wurden. Hier zeigte sich in einer Propensity-Analyse kein häufigeres Auftreten von SARS-CoV-2 unter Behandlung mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten [30].

In einer retrospektiven Multicenter-Analyse von 8910 Patienten aus Asien, Europa und Nordamerika, die aufgrund von COVID-19 in stationärer Behandlung waren, betrug die Gesamtmortalität 5,8% [31]. Dabei zeigte sich, dass Alter über 65 Jahre, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung und Tabakrauchen jeweils mit einem bis zu vierfach erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden waren [31]. Es ergab sich kein Hinweis auf eine erhöhte Mortalität durch Einnahme von RAAS-Inhibitoren [31]. Dies bestätigt die Ergebnisse früherer Registerstudien mit 1128 Patienten aus Wuhan (China) und 5700 Patienten aus New York (USA), die ebenfalls keine erhöhte Mortalität bei COVID-19 durch die Behandlung mit RAAS-Inhibitoren feststellen konnten [32, 33]. Interessanterweise wurde in zwei dieser Register sogar eine Reduktion der Mortalität bei Behandlung mit ACE-Hemmern, nicht jedoch mit AT1-Antagonisten, beobachtet [31, 32]. Die Ursache für diesen Befund ist unklar. Es kann spekuliert werden, dass andere Effekte neben einer verminderten Angiotensin-II-Wirkung beteiligt sind. Dies wird derzeit in zahlreichen prospektiv-randomisierten Studien untersucht (clinicaltrials.gov NCT04353596, NCT04364893, NCT04338009, NCT04330300, NCT04329195, NCT04322786, NCT04351581, NCT04335786, NCT04345406, NCT04355936).

Fazit

Die vorliegenden klinischen Studien ergeben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko für eine Infektion oder einen schweren Verlauf von COVID-19 unter Therapie mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten. Dementsprechend empfehlen die kardiologischen Fachgesellschaften derzeit übereinstimmend, die Therapie mit RAAS-Hemmern den Leitlinien entsprechend unverändert fortzuführen [34, 35]. Es muss jedoch betont werden, dass alle vorliegenden klinischen Daten auf retrospektiven Analysen aus Registern beruhen. Ob die Fortführung oder Initiierung einer Behandlung mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten einen Einfluss auf den Verlauf von COVID-19 hat, müssen die laufenden klinischen Studien klären. |

 

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Autoren

Prof. Dr. Lutz Hein ist Professor und Direktor im Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Freiburg. Sein Forschungsschwerpunkt ist die Entschlüsselung der molekularen und epigenetischen Ursachen der Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen. Er ist Autor zahlreicher Lehrbücher und Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).

Dr. Achim Lother ist Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Notfallmedizin. Sein klinischer Schwerpunkt als Oberarzt am Universitäts-Herzzentrum Freiburg-Bad Krozingen ist die Behandlung von Patienten mit akuter und chronischer Herzinsuffizienz. Wissenschaftlich befasst er sich mit den molekularen Mechanismen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.

Luisa Wirth studiert Humanmedizin an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Momentan ist sie als Doktorandin am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie beschäftigt.

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