Pandemie Spezial

Müssen wir Angst vor dem „Killer-Virus“ haben?

Die Mutationen des SARS-CoV-2 – ein Thema mit Variationen

270-fach pathogener – solche Virusmutationen von SARS-CoV-2 wurden in einer kürzlich im Internet verfügbaren Publikation beschrieben. Müssen wir uns möglicherweise bald mit richtigen Killer-Viren auseinandersetzen? Wird alles noch viel schlimmer kommen, als es im Moment ist?
Foto: Rasi - stock.adobe.com

Fehleranfällig RNA-Viren, zu denen das neue Coronavirus gehört, gelten als besonders mutationsfreudig. Doch welche der vielen Mutationen für das Virus von Vorteil sind und wie relevant für den Menschen die bisher nur in Zellkulturen beobachteten neue Virusvarianten sind, muss sich erst noch zeigen.

Viren sind faszinierende Organismen – oder eigentlich ja keine Organismen, denn sie sind dermaßen sparsam in ihrer Ausstattung, dass sie sich allein und ohne fremde Hilfe nicht vermehren können. Trotzdem streben sie – wie alle „richtigen“ Organismen – danach, sich fort­zupflanzen und neue Lebensräume zu erschließen.

Letztlich sind Viren von ihrem Aufbau her nur Informationspakete aus Nukleinsäure und Proteinen und eventuell einer Hüllmembran. Sie müssen eine sehr spezifische, echte Zelle attackieren und deren Biosyntheseapparat zur Vervielfältigung der viralen Nukleinsäure und Proteine nutzen. Bei Viren – und somit auch den humanpathogenen Viren – lassen sich verschiedene Gruppen hinsichtlich Art der enthaltenen Nukleinsäure sowie deren Replikation, Transkription und Translation unterscheiden. Die Extrema in diesen Gruppen sind sicherlich Viren mit doppelsträngiger DNA auf der einen Seite und solche mit einzelsträngiger RNA auf der anderen. Human-pathogene DNA-Viren, wie z. B. die Herpesviren, nutzen die Enzyme der menschlichen Wirtszelle, um die eigene DNA zu replizieren und zu transkribieren. Die mensch­liche DNA-Polymerase hat natürlicherweise eine sogenannte Proof­reading-Aktivität, das heißt die Replikation erfolgt sehr sorgfältig, und zusammen mit den intrinsischen Reparaturmechanismen resultiert das in einer Rate von weniger als einer Mutation während der Verdopplung des gesamten Genoms. Vergleichbar ist der Vorgang mit der Abschrift einer Textseite, die anschließend nochmals Buchstabe für Buchstabe mit dem Original verglichen wird. Diese Sorgfalt wird natürlich auch bei der Verdopplung des viralen DNA-Genoms angewendet, sodass DNA-Viren sehr viel geringere Mutationsraten aufweisen.

Mutationen bei allen Replikationszyklen von RNA-Viren möglich

Ganz anders sieht es bei RNA-Viren aus, gleichgültig ob sie RNA in (+)- oder (–)-Strang-Orientierung enthalten, also ob die RNA direkt als mRNA oder aber als Kopie der mRNA in der Zelle genutzt werden kann. In jedem Fall muss ausgehend von der viralen RNA zunächst eine Kopie angefertigt werden, die dann wiederum als Vorlage für die Herstellung neuer Virus-Genome verwendet wird. In unseren eukaryontischen Zellen gibt es kein Enzym, das RNA oder DNA anhand einer RNA-Vorlage synthetisiert. Demzufolge bringen Viren eine derartige RNA-Polymerase – oder wie bei HIV eine reverse Transkriptase – selbst mit in die Wirtszelle. Eine Selektion hin zu einem sehr sorgfältig arbeitenden Enzym, wie bei den Polymerasen eukaryontischer Zellen, hat bei Viren nie stattgefunden. Stattdessen ist der Prozess mit einer schnell dahingeschriebenen Abschrift einer Textseite vergleichbar, die nicht mehr Korrektur gelesen wird. Deshalb entstehen bei allen Replikationszyklen von RNA-­Viren durch Mutationen neue Varianten, die sich mehr oder weniger stark vom ursprünglich infizierenden Virus unterscheiden. Nur wenn die entstandenen Mutationen zu einem Selektionsvorteil führen, sodass beispielsweise nicht nur Fledermäuse, sondern auch Menschen infiziert werden können, werden sich diese Virus-Varianten durchsetzen und sich von nun an nicht nur in Fledermäusen sondern auch in Menschen vermehren. Viele der Mutationen bleiben jedoch unauffällig und gehen eventuell einfach wieder verloren.

SARS-CoV-2 ist, wie alle anderen Coronaviren, ein (+)-Strang-RNA-Virus und neigt ebenfalls zu Mutationen. Im Vergleich zu den jährlich auftretenden Influenzaviren, die zu den (–)-Strang-RNA-Viren gehören und sich mit einer Mutationsrate von fast 50 Mutationen pro Jahr verändern, kommt es anscheinend bei SARS-CoV-2 zu weniger als 25 Veränderungen pro Jahr. Dass Viren tatsächlich kontagiöser, also leichter übertragbar und eventuell sogar pathogener werden, hängt allerdings nicht nur von einer einzelnen Mutation ab, sondern von einer ganzen Reihe von Mutationen, die natürlich auch an bestimmten Positionen im Genom auftreten müssen, um virale Proteine so zu verändern, dass tatsächlich die Pathogenität beeinflusst wird. Üblicherweise dauert eine derartige Veränderung Jahre und es muss natürlich auch die Gelegenheit bestehen, die entsprechenden Mutationen zu selek­tionieren: Eine Veränderung in der Wirtsspezifität kommt beispielsweise erst zum Tragen, wenn sich Fledermäuse und Menschen so nahe kommen, dass ein Wirtswechsel überhaupt erst möglich wird.

Die chinesische Virus-Studie

In der zitierten Studie von Yao et al. wurden aus elf verschiedenen COVID-19-Patienten mit unterschiedlich starken Symptomen Viren isoliert und sequenziert. Tatsächlich unterschieden sich die Isolate an einzelnen Positionen im Virus-Genom. Um die Auswirkungen auf die Infektiosität der Viren zu untersuchen, wurden Vero-E6-Zellen infiziert, also eine Zelllinie, die sich von Nierenzellen der Grünen Meerkatze ableitet. Dafür wurden die Zellen mit Viren in einer Multiplizität der Infektion (multiplicity of infection, MOI) von 0,5 infiziert, das heißt in der Zellkultur hatte jedes Viruspartikel rein rechnerisch die Wahl zwischen zwei Zellen, die es infizieren konnte. Nach einer bzw. zwei Stunden wurde das Medium mit den Viren abgezogen, die Zellen mit Puffer gewaschen und entweder weiter mit Kulturmedium in­kubiert oder für die Messpunkte nach einer bzw. zwei Stunden für die spätere Analyse weggefroren. Weitere Erntezeitpunkte für die infizierten Zellen waren nach 4, 8, 24 und 48 Stunden. Über eine quantitative Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR), wie sie auch als Nachweis einer Infektion aus dem Rachen­abstrich von Patienten durchgeführt wird, wurde anschließend die Virus-Menge zu den verschiedenen Zeitpunkten bestimmt. In dieser Analyse zeigte sich bei den späteren Messpunkten der zitierte 270-fache Unterschied in der Viruslast. Allerdings zeigt die Abbildung in der Publikation auch, dass die Ausgangswerte der verschiedenen Virus-Isolate deutlich unterschiedlich waren, dass also vermutlich anfangs doch unterschiedliche Mengen an Viren eingesetzt worden waren.

Fazit

Reißerische Zahlen in einer Veröffentlichung erregen natürlich Aufmerksamkeit. Zumal sich zurzeit mit der Angst vor SARS-CoV-2 auf verschiedenen Wegen auch gut Geld verdienen lässt. Dazu kommt, dass inzwischen Publikationen zu COVID-19 auch ohne Peer-review-Verfahren online verfügbar sind und unkritisch zitiert werden. Nicht nur, dass der 270-fache Unterschied in der Viruslast der verschiedenen Isolate ein fragwürdiges Ergebnis ist, auch die Relevanz ist fragwürdig. Das Ergebnis zeigt nur, dass sich mutierte Viren in der Vermehrungsfähigkeit in Vero-E6-Zellen und in ihrem zytopathischen Effekt in der Zellkultur unterscheiden. Aber hat das auch Relevanz für die Pathogenität im Menschen, also der Fähigkeit, tatsächlich eine Krankheit auszulösen? In der Studie wurde keine Korrelation vorgenommen zwischen den vermeintlich infektiöseren Virus-Isolaten und der Schwere der Erkrankung der jeweiligen Patienten – das wäre wahrscheinlich auch schwierig geworden und hätte womöglich die aufgestellten Thesen infrage gestellt. So bleibt einfach nur die medienwirksame Aussage, dass die „Pathogenität der Viren in Zellkultur infolge einzelner Mutationen bis um den Faktor 270 variieren kann“. Dabei bleibt völlig unberücksichtigt, dass eine Pathogenität für den Menschen in Zellkulturen nur sehr bedingt nachgewiesen werden kann. Bisher ist SARS-CoV-2 eigentlich recht erfolgreich in der Vermehrung: Das Virus schädigt den Wirt nicht zu sehr, sodass der Wirt auch während der infektiösen Phase aus­reichend fit und mobil ist, um andere Menschen zu infizieren. Es ist fraglich, ob es für SARS-CoV-2 überhaupt vorteilhaft ist, pathogener zu werden. |

Literatur

Moshiri N. Coronavirus seems to mutate much slower than seasonal flu. LiveScience, https://www.livescience.com/coronavirus-mutation-rate.html

Yao H, Lu X, Chen Q et al. Patient-derived mutations impact pathogenicity 1 of SARS-CoV-2. medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.04.14.20060160

NN. Mutationen verändern Pathogenität von SARS-CoV-2. Deutsches Ärzteblatt vom 23. April 2020, www.aerzteblatt.de/nachrichten/112219/Mutationen-veraendern-Pathogenitaet-von-SARS-CoV-2

Dr. Ilse Zündorf und Prof. Dr. Robert Fürst Institut für Pharmazeutische Biologie, Biozentrum, Max-von-Laue-Straße 9, 60438 Frankfurt/Main

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