Hustenlöser gegen das Zittern

Morbus Parkinson geht mit dem ­Abbau dopaminerger Neurone im ­Zentralnervensystem (ZNS) einher. Als ­Ursachen der degenerativen Erkrankung werden Ablagerungen von ­pathologisch gefalteten Proteinen wie alpha-Synuclein diskutiert. Enzyme, die diese Proteine abbauen, stellen ­somit einen vielversprechenden ­pharmakologischen Angriffspunkt dar – die Glucocerebrosidase scheint dabei besonders interessant (s. Kasten).

Anstandsdame Ambroxol

Auf der Suche nach kleinen Molekülen, welche die Aktivität der Gluco­cerebrosidase erhöhen, zeigte ein Hochdurchsatz-Screening eine pH-­abhängige Steigerung der Enzym-­Aktivität durch den Hustenlöser Ambroxol. In Zellkultur- und Tierstudien konnte der Effekt be­stätigt werden.

Im Rahmen einer kleinen, nicht kontrollierten Studie wurde nun untersucht, wie sich eine Behandlung mit Ambroxol bei Patienten mit Parkinson auswirkt. 23 Probanden wurden in die Studie eingeschlossen. Sie erhielten dreimal täglich 1,26 g Ambroxol, aufgeteilt in drei gleiche Einzel­dosen, wobei die Dosierung zu Beginn langsam ­gesteigert wurde. Primäre End­punkte waren die Ambroxol-Spiegel in der Zerebro­spinalflüssigkeit (CSF) sowie die Enzymaktivität der Glucocerebrosidase nach 186 ­Tagen. Daten von 17 Patienten gingen in die Analyse ein. Obwohl die verabreichte Dosierung etwa ein Zehn­faches der zugelassenen Ambroxol-­Dosierung bei Husten betrug, wurde die Therapie allgemein gut vertragen.

Bei Studienbeginn war kein Ambroxol in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar, am Ende wurden mittlere Ambroxol-Spiegel von 156 ng/ml ­gemessen. Folglich ist der Wirkstoff in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Die Aktivität der Glucocerebrosidase in der Zerebrospinalflüssigkeit sank um 19%. Erklären lässt sich dieses Ergebnis durch den vermuteten Wirkmechanismus von Ambroxol: Dieses soll ähnlich wie Chaperone (engl. Anstandsdame) ­agieren. Es bindet an die mutierte ­Glucocerebrosidase, inhibiert diese und löst eine Konformationsänderung aus, die den Transport zum Lysosom ermöglicht. Im sauren Inneren des ­Lysosoms löst sich Ambroxol wieder von dem Enzym, welches dann seiner normalen Funktion nachgehen kann. Als Konsequenz sinkt die Enzym­aktivität in der zellarmen Zerebro­spinalflüssigkeit, während sie im ­Gewebe erhöht ist. Weiterhin wird seit Längerem eine Steigerung der Tran­s­kription des GBA1-Gens durch Am­broxol diskutiert. Der beobachtete ­Anstieg der Glucocerebrosidase-Konzentration nach 186 Tagen um 88 ng/mol (35%) stärkt diese Theorie. Die ­alpha-Synuclein-Spiegel im CSF stiegen um 50 pg/ml (13%). Als Erklärung wird ein Anstieg des Transportes von α-Synuclein aus den Gewebezellen in den Extrazellularraum vermutet. ­Interessanterweise zeigten sich die ­beschriebenen Veränderungen sowohl bei den Patienten mit als auch ohne GBA1-Mutation. Die Studie liefert erste Hinweise auf ein mögliches Potenzial von Ambroxol in der Therapie des Morbus Parkinson. Zumal sich die ­klinische Symptomatik der Patienten in der Pilotstudie verbesserte. Aufgrund der kleinen Studienpopulation und der fehlenden Placebo-Kontrolle sollten die Ergebnisse jedoch mit sehr viel Vorsicht interpretiert werden. Weitere Studien sind unerlässlich.