Pandemie Spezial

Mit Spermidin gegen Corona?

Eine In-vitro-Studie schürt Hoffnungen, doch der Teufel steckt im Detail

Von Martin Smollich | Am 15. April 2020 wurden die Ergebnisse einer In-vitro-Studie veröffentlicht, in der die antivirale Aktivität u. a. von Spermidin auf SARS-CoV-2 untersucht wurde. Die Forschungen wurden unter anderem von Dr. Nils C. Gassen von der Universität Bonn und einer Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Christian Drosten und Dr. Marcel Müller von der Berliner Charité durchgeführt. Schnell wurde in den Medien die Hoffnung geweckt, dass Spermidin eine wirksame Option gegen COVID-19 sein könnte – mit Verweis auf handelsübliche Präparate. Doch was lässt sich aus dieser Studie wirklich ableiten?
Foto: Kateryna_Kon – stock.adobe.com

SARS-CoV-2-Viren schalten Autophagie-Prozesse in den Zellen aus.

Üblicherweise durchlaufen wissenschaftliche Publikationen den zeit­aufwendigen Peer-Review-Prozess. Wenn Forscher ihre Ergebnisse aber schnellstmöglich der Fachöffentlichkeit zugänglich machen wollen, können sie diese vorab auf sogenannten Preprint-Portalen einstellen. Auf der Seite des Preprint-Servers bioRxiv wurde nun eine In-vitro-Studie veröffentlicht, bei der die antivirale Aktivität verschiedener Substanzen auf eine SARS-CoV-2-Infektion untersucht wurde (Gassen et al. 2020). Bei den verwendeten Substanzen handelte es sich um das experimentelle Brustkrebsmittel MK-2206, das Anthelminthikum Niclosamid und das als Nahrungsergänzungsmittel vermarktete Spermidin. An den Untersuchungen beteiligt waren renommierte Wissenschaftler u. a. von der Universität Bonn, der Charité-Universitätsmedizin und dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). Auch der ­bekannte Virologe Christian Drosten zählt zu den Co-Autoren.

Spermidin ist ein Polyamin, das natürlicherweise in zahlreichen Lebensmitteln enthalten ist und das in Nahrungsergänzungsmitteln vertrieben wird (Madeo et al., 2018). Es besitzt eine Autophagie-induzierende Wirkung, die es für präklinische Forschungsansätze hochinteressant macht (DAZ 2020, Nr. 11, S. 46). Die Induktion der Autophagie durch Spermidin soll einen protektiven Effekt hinsichtlich zahlreicher Erkrankungen besitzen und sogar Alterungsprozesse verlangsamen können (Pietrocola et al. 2016; LaRocca et al. 2013; Eisenberg et al. 2016). Bislang gibt es hierzu allerdings noch keine aussagekräftigen Daten an Menschen (Madeo et al. 2019).

SARS-CoV-2 hemmt Autophagie

Wie die Autoren der aktuellen Publikation zeigen, wird die Autophagie in den infizierten Zellen durch SARS-CoV-2 herunterreguliert. Dies geschieht durch die virale Hemmung der Spermidin-bildenden Spermidin-Synthase. Dadurch kommt es in den infizierten Zellen nicht zur Autophagie, und die Virusausbereitung nimmt ihren Lauf. Hieraus wurde die Rationale abgeleitet, dass die Virusausbreitung durch pharmakologische Induktion der Autophagie gehemmt werden könnte. Dieser Ansatz stellt einen völlig neuen antiviralen Wirkmechanismus dar.

Autophagie

Die Autophagozytose ist ein intrazellulärer Mechanismus zur Aufrechterhaltung der Zellhomöostase. Fehlgefaltete Proteine, eingedrungene Pathogene sowie nicht mehr funktionelle Zellorganellen werden lysosomatisch abgebaut und verwertet. Störungen der Autophagie begünstigen die Entstehung zahlreicher Erkrankungen.

Um die viral gehemmte Autophagie wieder zu induzieren, wurden verschiedene Angriffspunkte gewählt. Sowohl Spermidin als auch der Proteinkinase-B-(AKT-)Inhibitor MK-2206 und das Beclin-1-stabilisierende Niclosamid sind bekannte Induktoren der Autophagie. Die Forscher verwendeten dafür im In-vitro-Modell Vero-Zellen (Nierenzellen der Grünen Meerkatze), die mit SARS-CoV-2 infiziert wurden. Und tatsächlich: Durch exogene Zugabe der Testsubstanzen konnte die Virusvermehrung um bis zu 85% (Spermidin), 88% (MK-2206) bzw. > 99% (Niclosamid) gehemmt werden. Die Vorinkubation der Zellen mit Spermidin oder Niclosamid reduzierte die Virusvermehrung bei einer 24 Stunden später erfolgten Infektion mit SARS-CoV-2 um 70%. Die Schlussfolgerung der Autoren lautet:

„Eine SARS-CoV-2-Infektion reduziert kausal die Autophagie. Eine zugelassene und gut verträgliche Autophagie-induzierende Substanz [Niclosamid, Anmerkung des Autors] besitzt das Potenzial zur Evaluierung als Therapie einer SARS-CoV-2-Infektion.“

Rationale für Niclosamid

Tatsächlich sind die Ergebnisse dieser In-vitro-Studie hochinteressant und liefern die präklinische Rationale für die weitere Testung. Dies gilt allerdings in erster Linie für Niclosamid, da dieses bereits (für andere Indikationen) zugelassen und seit Jahrzehnten erprobt ist. Die Testsubstanz MK-2206 befindet sich noch im langwierigen Zulassungsprozess für onkologische Indikationen. Doch liefern die Studienergebnisse möglicherweise eine ausreichende Grundlage, um im Kampf gegen SARS-CoV-2 auf Spermidin-­reiche Lebensmittel oder Nahrungsergänzungsmittel zu setzen?

Ein weiter Weg für Spermidin

Zwar gibt es eine erste Pilotstudie zur Anwendung von Spermidin bei Menschen – wenn auch nicht mit virustatischer Indikation (Schwarz et al. 2018; Wirth et al. 2018; Wirth et al. 2019). Sicherheitsbedenken sind dabei bislang nicht bekannt geworden. Eine der entscheidenden Fragen für die weitere Testung von Spermidin bei SARS-CoV-2-Infektionen dürfte allerdings die Bioverfügbarkeit sein. Zur klinischen Anwendung muss die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) im Zielgewebe durch nicht-toxische Plasmakonzentrationen erreicht werden. In der vorliegenden Publikation lag die IC50 für Spermidin bei 149 µM; die maximale Hemmung der Virusvermehrung wurde bei 333 µM erreicht.

„Keine frühzeitigen Handlungsanweisungen ableiten!“

Die Berichterstattung der als Preprint veröffentlichten Studie Gassen C. et al.: Analysis of SARS-CoV-2-controlled autophagy reveals spermidine, MK-2206, and niclosamide as 1 putative antiviral therapeutics, weckt Hoffnungen, dass Spermidin-haltige Nahrungsergänzungsmittel eine wirksame Option gegen COVID-19 sein könnten. Dazu nimmt InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH, Vertreiber des Nahrungsergänzungsmittels spermidineLIFE®, wie folgt Stellung:

„Spermidin wird schon länger von Forschern als potenter und körpereigener Induktor der Autophagie untersucht. So jetzt auch in der Studie zur gezielten Autophagie-Aktivierung gegen SARS-CoV-2. Die Studie der Charité wurde als PrePrint auf bioRxiv.org veröffentlicht und befindet sich derzeit im Peer-Review-Verfahren. Wir wussten von den Untersuchungen, die spannenden Ergebnisse haben auch wir erst mit Veröffentlichung erfahren. Für die Beratung ist es wichtig zu wissen, dass es sich um erste Daten aus Zellkulturexperimenten handelt. Dabei liegt es uns am Herzen, dass Sie bei zu erwartenden Rückfragen von Kunden über die Studie und deren Resultate informiert sind. Weitere Studien, gerade auch am Menschen, sind selbstverständlich für konkrete Handlungsempfehlungen notwendig. Die Ergebnisse der Zellversuche müssen erst bestätigt werden und sollen Patienten nicht in falscher Sicherheit wiegen. Als Schutz vor Ansteckung sind selbstverständlich weiterhin die vom RKI bekannt gegebenen Hygiene- und Verhaltensregeln zu befolgen. spermidineLIFE® ist ein in anderen Humanstudien eingesetztes und geprüftes Nahrungsergänzungsmittel. Eine Wirksamkeitsaussage bei SARS-CoV-2 lässt sich aber, wie gesagt, ohne klinische Daten nicht ableiten.“

Philipp Zöller, Geschäftsführender Gesellschafter, InfectoPharm Arzneimittel und Consilium GmbH, Heppenheim

Bisher gibt es für Spermidin noch keine systematischen pharmakokinetischen Daten, sodass unklar ist, ob und mit welcher Dosierung entsprechende Plasmakonzentrationen überhaupt erreicht werden könnten. Ältere Daten deuten darauf hin, dass oral eingenommenes Spermidin bereits vor der systemischen Verfügbarkeit extensiv metabolisiert wird: Selbst wenn sich Polyamine (wie Spermidin) durch hochdosierte Anwendung im Darmlumen in millimolarer Konzentration finden, so erreicht die Plasmakon­zentration maximal 10 bis 20 µM (Milovic 2001). Auch der tägliche Verzehr Spermidin-reicher Lebensmittel über zwei Monate hatte in einer Studie an gesunden Probanden (n = 10) keinen Einfluss auf die Spermidin-Konzentration im Blut ­(Soda et al. 2009).

So spannend diese In-vitro-Daten vor allem für Spermidin auch sein mögen: Von In-vitro-Versuchen mit tierischen Zellen bis zur klinischen Anwendung am Menschen ist es ein weiter Weg. Aus klinischer Perspektive erscheinen die Ergebnisse für Niclosamid hier vielversprechender, da für diese Substanz bereits Jahrzehnte an klinischer Erfahrung vorliegen. |
 

Literatur

Eisenberg T et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat. Med 2016; 22, 1428–1438.

Gassen NC et al. Analysis of SARS-CoV-2-controlled autophagy reveals spermidine, MK-2206, and niclosamide as putative antiviral therapeutics. 2020. online: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.997254

LaRocca TJ et al. The autophagy enhancer spermidine reverses arterial aging. Mech. Ageing Dev 2013; 134: 314–320.

Madeo F et al. Spermidine in health and disease. Science 2018; 359: eaan2788.

Madeo F et al. Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? Autophagy 2019; 15:1, 165-168,

Milovic V. Polyamines in the gut lumen: Bioavailability and biodistribution. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol 2001; 13(9), 1021–1025.

Pietrocola F et al. Caloric Restriction mimetics Enhance Anticancer Immunosurveillance. Cancer Cell 2016; 30(1), 147-160.

Schwarz C et al. Safety and tolerability of spermidine supplementation in mice and older adults with subjective cognitive decline.

Soda K et al. Long-term oral polyamine intake increases blood polyamine concentrations. J Nutr Sci Vitaminol 2009; 55: 361-366 Aging (Albany NY). 2018 Jan 8;10(1):19-33

Wirth M et al. The effect of spermidine on memory performance in older adults at risk for dementia: A randomized controlled trial. Cortex. 2018 Dec;109:181-188

Wirth M et al. Effects of spermidine supplementation on cognition and biomarkers in older adults with subjective cognitive decline (SmartAge)-study protocol for a randomized controlled trial. Alzheimers Res Ther. 2019 May 1;11(1):36.

Prof. Dr. Martin Smollich, Institut für Ernährungsmedizin, 
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck

Dieser Beitrag wurde auch im Fachblog des Autors Ernaehrungsmedizin.blog veröffentlicht.

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