Arzneimittel und Therapie

Bedenkliche Makrolide?

Hinweise auf erhöhtes Fehlbildungsrisiko bei Einnahme in der Schwangerschaft

Bei der Anwendung von Arzneimitteln in der Schwangerschaft müssen Nutzen und Risiken sorgfältig abgewogen werden. Unter den Antibiotika gelten Penicilline als Mittel der Wahl. Aus gutem Grund: Makrolide könnten das Risiko für kindliche Fehlbildungen erhöhen. Wie ist das Risiko einzuschätzen?

Makrolide gehören zu den häufig in der Schwangerschaft verordneten Antibiotika. Dieses Vorgehen wird nicht unkritisch betrachtet, da bereits mehrfach auf ein potenziell erhöhtes Fehlbildungsrisiko unter einer Therapie mit Makroliden hingewiesen wurde. Die Empfehlungen zum Einsatz von Makroliden während der Schwangerschaft variieren in unterschiedlichen Ländern. In Deutschland werden zur Therapie bakterieller Erkrankungen in der Schwangerschaft Penicilline und Cephalosporine als Mittel der ersten Wahl empfohlen.

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Wird während der Schwangerschaft eine orale Antibiotika-Therapie erforderlich, empfehlen sich Wirkstoffe, zu denen genügend Daten zur Behandlung von Schwangeren zur Verfügung stehen. Eine aktuelle Studie gibt Hinweise, dass im ersten Trimenon die Einnahme von Makroliden mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko einhergehen könnte.

In einer retrospektiven, populationsbasierten Kohortenstudie wurde der mögliche Zusammenhang zwischen einer Makrolid-Einnahme während der Schwangerschaft und dem Auftreten von Fehlbildungen sowie von Störungen der neurologischen Entwicklung näher untersucht. Dazu wurden die Daten von 104.605 Kindern ausgewertet, deren Mütter nach der vierten Schwangerschaftswoche eine Makrolid-Monotherapie (mit Erythromycin, Clarithromycin oder Azithromycin) oder eine Penicillin-Monotherapie erhalten hatten. Als Negativkontrollen dienten zwei weitere Gruppen. Die eine bestand aus 82.314 Kindern, deren Mütter vor der Konzeption ein Makrolid oder ein Penicillin erhalten hatten, die andere aus 53.735 Kindern, die Geschwister von Kindern der Studienkohorte waren. Die erste Kontrollgruppe wurde gewählt, um auszuschließen, dass eine erhöhte Morbidität der Frau – und nicht das Anti­biotikum – für das erhöhte Fehlbildungsrisiko verantwortlich war. Mit der Wahl der zweiten Kon­trollgruppe sollten genetische Prädispositionen oder der sozioökonomische Status als Ursachen für eine Fehlbildung ausgeklammert werden.

Auf der Basis dieser Daten wurde das Risiko für schwere Fehlbildungen in ihrer Gesamtheit und spezifische schwere Fehlbildungen im Hinblick auf zentrale, kardiovaskuläre, gastrointestinale und urogenitale Fehlbildungen während der Antibiotikatherapie im ersten Trimenon, während des zweiten bis dritten Trimenons und im Verlauf der gesamten Schwangerschaft erfasst. Ferner wurde das Risiko neurologischer Störungen (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung [ADHS], Epilepsie, Autismus, Zerebralparese) ermittelt.

Mehr Fehlbildungsrisiken unter Makroliden

Eine Makrolid-Therapie während der Schwangerschaft war mit mehr Risiken für das Kind behaftet als die Einnahme von Penicillin. Das erhöhte Risiko zeigte sich vor allem bei einer Exposition im ersten Trimenon, in dem die Entwicklung der Organe erfolgt. Hier kam es bei 27,65 von 1000 Lebendgeburten nach einer Makrolid-Therapie zu einer schweren Fehl­bildung, nach einer Penicillin-Behandlung war dies bei 17,65 von 1000 Lebendgeburten der Fall (adjustiertes Risikoverhältnis [aRR] 1,55; 95%-­Konfidenzintervall [KI] 1,19 bis 2,03). Erhöht war vor allem das Risiko für kardiovaskuläre Fehlbildungen. Hiervon waren bei Makrolid-Exposition 10,6 von 1000 Lebendgeburten gegenüber 6,61 von 1000 Lebendgeburten bei Penicillin-Exposition betroffen (aRR 1,62; 95%-KI 1,05 bis 2,51). Auch auf den gesamten Schwangerschaftsverlauf bezogen kam es unter einer Makrolid-Therapie zu mehr schweren Fehlbildungen als unter einer Penicillin-Behandlung (21,55 vs. 17,36 von 1000 Lebend­geburten; aRR 1,23; 95%-KI 1,06 bis 1,43). Bei einer Makrolid-Einnahme im zweiten oder dritten Trimenon war das Risiko für schwere Fehlbildungen insgesamt hingegen nicht signifikant erhöht.

Trimenon-unabhängig wurde unter der Makrolid-Einnahme ein leicht erhöhtes Risiko für genitale Fehlbildungen beobachtet (4,75 vs. 3,07 von 1000 Lebendgeburten; aRR 1,58; 95%-KI 1,14 bis 2,19).

Keine neurologischen Entwicklungsstörungen

Es wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen einem vermehrten Auftreten neurologischer Entwicklungsstörungen (ADHS, Epilepsie, Autismus, Zerebralparese) und einer Makrolid-Therapie festgestellt. Eine Risikodifferenzierung nach einzelnen Makrolid-Vertretern war aufgrund der Datenlage nur für Erythromycin möglich. Eine Erythromycin-Therapie im ersten Trimenon war mit einem erhöhten Risiko für schwere Fehlbildungen assoziiert (aRR 1,50; 95% KI 1,13 bis 1,99).

In der Datenbank des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie der Charité-Universitätsmedizin Berlin finden sich folgende Hinweise zur anti­biotischen Therapie:

Mittel der Wahl: Betalactam-Antibiotika
Zur Therapie bakterieller Infektionen in der Schwanger­schaft und Stillzeit werden vornehmlich Betalactam-Antibiotika empfohlen. Begründet wird das damit, dass Penicilline und Cephalosporine für die Schwangerschaft am besten untersucht und auch in Kombination mit einem Betalactamase-Hemmstoff Mittel der ersten Wahl sind. Als Alternative z. B. bei Allergie stehen Makrolide zur Verfügung.

Erythromycin: Kein nennenswertes Risiko
Unter dem Eintrag von Erythromycin findet sich der Hinweis auf frühere Studien, in denen eine höhere Rate von Herzfehlbildungen bei Erythromycin-Exposition in der Frühschwangerschaft beobachtet wurde, beispielsweise in einer Auswertung des schwedischen Geburtenregisters. Allerdings konnten solche Assoziationen in zahlreichen weiteren Untersuchungen nicht belegt werden – auch nicht in einer großen dänischen Registerstudie mit über 5000 Erythromycin-exponierten Schwangerschaftsver­läufen. Das Fazit der Experten lautet: „Im Zusammenhang mit den Makrolid-Antibiotika lässt sich ein teratogenes Risiko nicht völlig ausschließen. Die überwiegende Zahl an Studien mit insgesamt über 20.000 exponierten Schwangeren spricht aber gegen ein nennenswertes Fehlbildungsrisiko dieser Arzneimittelgruppe.“ Erythromycin kann in der Schwangerschaft demnach indikationsgerecht eingesetzt werden. Als besser geeignete Alternativen werden Penicilline und Cephalosporine genannt.

Zurückhaltung empfohlen

Den Ergebnissen dieser Untersuchung zufolge sollten Makrolide in der Schwangerschaft zurückhaltend eingesetzt werden. Ob tatsächlich ein nennenswertes teratogenes Risiko besteht, ist jedoch umstritten (s. Kasten „www.embryotox.de“). |

 

Literatur

Fan H et al. Associations between macrolide antibiotics prescribing during pregnancy and adverse child outcomes in the UK: population based cohort study. BMJ 2020;368:m331

Informationen des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrums für Embryonaltoxikologie. www.embryotox.de; Aufruf am 5. März 2020

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

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