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DAZ-Spezial COVID-19

Herausforderung COVID-19

Fieberhafte Suche nach Impfstoffen und antiviralen Therapien

Bislang sind weder zugelassene spezifische Therapien noch Impfstoffe gegen das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 und die durch sie ausgelöste, als COVID-19 bezeichnete Infektionskrankheit verfügbar. Wissenschaftler arbeiten fieberhaft daran. Bis der Durchbruch gelingt, können die Betroffenen nur symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Da die Zeit drängt, konzentriert sich die Forschung aktuell auf die Suche nach passenden antiviralen Therapien in Datenbanken und auf bereits etablierte Arzneimittel sowie auf Substanzen, die wenigstens schon ansatzweise klinisch erprobt sind. | Von Helga Blasius

Wie andere Coronaviren sind SARS-CoV-2-Partikel kugelförmig und besitzen pilzförmige Proteine (Spikes), die von ihrer Oberfläche herausragen und ihnen das kronenartige Aussehen verleihen. Die Spikes haben eine wichtige Funktion beim Eintritt der Viren in die Wirtszelle, wobei davon ausgegangen wird, dass SARS-CoV-2 ebenso wie SARS-CoV als Rezeptor das Angiotensin Converting Enzym 2 (ACE2) nutzt, das auf Pneumozyten in der Lunge, Enterozyten im Dünndarm sowie auf Epithelzellen in den Nieren zu finden ist. Sowohl das Spike-Protein von SARS-CoV-2 als auch der ACE2-Rezepter kommen deshalb als interessante Targets für mögliche Coronavirus-Therapien beziehungsweise als eventuelles Impf-Antigen infrage. Die zudem gefundene hohe Viruslast im Rachen lässt vermuten, dass das neue Coronavirus Strukturen besitzt, die ähnlich von normalen Erkältungsviren die Vermehrung im Rachen erlauben.

Spike-Protein von SARS-CoV-2 entschlüsselt

Die genaue Struktur des des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 wurde kürzlich entschlüsselt [Wrapp D, Science 2020]. Da es bei der Bindung und Verschmelzung der Spikes mit menschlichen Zellen zu einer massiven Umlagerung in eine instabile Konformation kommt, die sich schlecht abbilden lässt, mussten die Wissenschaftler es zunächst in der Form vor der Fusion stabilisieren. Hierzu bauten sie das SARS-CoV-2 Spike-Protein mithilfe eines von chinesischen Forschern gelieferten Genoms des Virus nach und führten eine gezielte Mutation durch. In Kryo-Elektronenmikroskopie-Aufnahmen konnte die dreidimensionale Struktur des für die Bindung wichtigen Teils des Spike-Proteins erstmals mit atomgenauer Auflösung dargestellt werden. Die Struktur der SARS-CoV-2-Spikes ist der von SARS-CoV sehr ähnlich, das für den weltweiten Ausbruch des schweren akuten Atemwegssyndroms (SARS = Severe Acute Respiratory Syndrome) im Jahr 2003 verantwortlich war. SARS-CoV-2 bindet jedoch mit 10- bis 20-fach höherer Affinität an den ACE2-Rezeptor als SARS-CoV, was seine rasante Ausbreitung erklären könnte. Das Spike-Protein von SARS-CoV-2 reagiert offenbar nicht auf Antikörper gegen die beiden verwandten Virenarten SARS-CoV und MERS-CoV. In Tests mit drei monoklonalen Antikörpern gegen SARS (S230, m396 und 80R) wurde keine Bindung an das Spike-Protein von SARS-CoV-2 detektiert. Die neuen Befunde könnten für die Entwicklung von Impfstoffkandidaten und Behandlungen für COVID-19 sehr hilfreich sein.

Das amerikanische National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) und das US-Biotechnologie-Unternehmen Moderna entwickeln bereits eine messenger RNA (mRNA)-Vakzine, die die Zellen des Körpers anweist, das Spike-Protein als Antigen in seiner Konformation vor der Fusion mit dem Rezepter zu präsentieren, um damit eine Immunantwort auszulösen (siehe unten).

Zahlreiche Studien laufen

Seit dem Ausbruch der Coronavirus-Epidemie und mit der Zunahme der Erkrankungs- und Todesfälle durch COVID-19 läuft die Forschung zu Behandlungsstrategien auf Hochtouren. Die Datenbank clinicaltrials.gov listet aktuell 56 bereits laufende oder geplante klinische Studien im Zusammenhang mit der neuartigen Coronavirus Disease-19 (Stand 29. Februar 2020). Geplant oder bereits gestartet ist eine Reihe von Studien mit Pharmaka, die schon für die Behandlung anderer Krankheiten zugelassen sind, wie etwa die HIV-Wirkstoffe Lopinavir/Ritonavir sowie Darunavir/Cobicistat oder auch Oseltamivir gegen Influenza. Hinzu kommen das noch nicht zugelassene Remdesivir und diverse monoklonale Antikörper (Eculizumab, Bevacizumab, Meplazumab). In einigen Fällen werden auch Kombinationstherapien geprüft.

Das chinesische Clinical trials Register listet aktuell 278 Studien im Zusammenhang mit COVID-19. Nach einer Aufarbeitung in der Zeitschrift „Nature“ vom 19. Februar 2020 umfasst das Spektrum der getesteten medikamentösen Interventionen neben den genannten antiviralen Medikamenten auch das Malariamittel Chloroquin, das SARS-CoV-2 in vitro abtötete, Antikörper von Überlebenden von COVID-19, Steroide zur Verringerung von Entzündungen, Stammzellen sowie Zubereitungen aus der traditionellen chinesischen Medizin. Eine weitere getestete Option ist Thalidomid. Der Wirkstoff dämpft bestimmte Botenstoffe des Immunsystems und könnte damit auch die gefährlichen Überreaktionen der Immunabwehr („Zytokin-Sturm“) bei schweren Coronavirus-Infektionen vermeiden oder mildern.

Hoffnungsträger Nummer 1: Remdesivir

Als bislang vielversprechendster Kandidat gilt das antivirale Nukleosidanalogon Remdesivir des US-Pharmakonzerns Gilead, das die Virusreplikation stört und ursprünglich für die Bekämpfung der Ebola-Virusinfektionen entwickelt wurde. Remdesivir hat in vitro und in vivo an Tiermodellen Aktivität gegen die viralen Erreger MERS und SARS gezeigt. Nachdem die Ergebnisse der Behandlung des ersten mit dem SARS-CoV-19 infizierten US-Patienten mit Remdesivir ermutigend waren, wurden mittlerweile mehrere klinische Studien zur Behandlung von COVID-19 initiitert (siehe Tab. 1).

Tab. 1: Studien mit Remdesivir gegen COVID-19
Sponsor/Koordinator
Studienort
Clinicaltrials.gov-Identifier, Phase der klinischen Erprobung, Patientenzahl und -population
Erste Ergebnisse zu erwarten
Sponsor: Capital Medical University, in Zusammenarbeit mit der Chinesischen Akademie der Wissenschaften
Koordinator: China-Japan Friendship Hospital
Diverse Zentren in der Provinz Hubei
NCT04252664
Phase 3, 308 leicht bis mittelschwer Erkrankte, initial 200 mg als Injektion, danach täglich einmal 100 mg als Infusion, gegen Placebo
10. April 2020
Sponsor: Capital Medical University, Koordinator: China-Japan Friendship Hospital
Jin Yin Tan-Klinik in Wuhan
NCT04257656,
Phase 3, 453 schwer Erkrankte, Medikation wie oben, gegen Placebo
10. April 2020
US-National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) Koordinator: Medizinisches Zentrum der Universität von Nebraska in Omaha/USA,
Multicenter-Studie an bis zu 50 Studienorten weltweit
NCT04280705
Phase 2, 394 hospitalisierte Patienten, Medikation wie oben, gegen Placebo
1. April 2023
Gilead
Medizinische Zentren in asiatischen und anderen Ländern mit einer hohen Zahl an Infizierten
400 schwer Erkrankte, Behandlung über 5 bzw. 10 Tage zusätzlich zu Standardbehandlung
Start im März 2020
600 mittelschwer Erkrankte, Behandlung über 5 bzw. 10 Tage gegen Standardbehandlung
Start im März 2020

Quelle: clinicaltrials.gov, diverse Pressemeldungen

Ebenfalls vielversprechend: Favipiravir

Als weiterer „heißer Anwärter“ unter den raren Therapieoptionen gegen SARS-CoV-2 gilt der antivirale RNA-Polymerase-Inhibitor Favipiravir (Avigan®). Der von Toyama Kagaku, einer Tochterfirma der Fujifilm Holdings entwickelte Wirkstoff, ist in Japan zur Behandlung der Influenza zugelassen. Laut „China daily” hat die chinesische National Medical Products Administration kürzlich eine Zulassung an Fujifilms chinesischen Lizenznehmer Zhejiang Hisun Pharmaceutical Company für Favipiravir erteilt, zunächst ebenfalls nur gegen Influenza. Damit darf das Arzneimtittel in China produziert und in den Verkehr gebracht werden. Außerdem hat das Unternehmen eine Genehmigung zur Durchführung klinischer Studien gegen COVID-19 erhalten. Favipiravir soll in einer klinischen Studie mit COVID-19-Patienten in Shenzhen in der Provinz Guangdong bereits vielversprechende Ergebnisse geliefert haben. Näheres zu weiteren pharmakotherapeutischen Ansätzen, die derzeit gegen COVID-19 entwickelt werden, siehe Tab. 2.

Tab. 2: Therapieansätze zur Behandlung von COVID-19
Wirkstoff
Pharmaunternehmen/
Entwickler
Weitere Infos, ggf. Codes in clinicaltrials.gov bzw. im chinesischen Clinical Trials (Register in Klammern)
Remdesivir
Siehe Tab. 1
Favipiravir
Fujifilm Holdings/
Zhejiang Hisun
Pharmaceutical Company
RNA-Polymerase-Inhibitor, in Japan und China (neu) zur Behandlung der Influenza zugelassen, wird derzeit in klinischen Studien in China getestet (ChiCTR2000030113, ChiCTR2000029600, ChiCTR2000029548)
Lopinavir/
Ritonavir
Abbott,
Cipla
bereits für die Behandlung von HIV-Infektionen zugelassen (Kaletra®, Lopimune®), werden in China in mehr als 15 Studien erprobt
Oseltamivir
Tongji Hospital in Wuhan/China
Bereits zur Behandlung von Influenza zugelassen (Tamiflu®), offene Phase-IV-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Abidol-Hydrochlorid, Oseltamivir und Lopinavir/Ritonavir) gegen Lungenentzündungen bei COVID-19 (NCT04255017) und Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von ASC09F+Oseltamivir, Ritonavir+Oseltamivir bzw. Oseltamivir (NCT04261270)
APN01
Apeiron Biologics
rekombinantes humanes Angiotensin Converting Enzyme 2 (rhACE2), Pilot Investigator-initiated clinical trial (IIT) an Menschen mit schwerer COVID-19 in China (NCT04287686)
ATR-002
Atriva Therapeutics
MEK-Inhibitor, neuartige antivirale Therape der saisonalen Influenza, Phase-I-Sicherheitsstudien abgeschlossen, Phase-II-Studien für die nächste Grippesaison geplant, aktuell Zusammenarbeit mit der Charité in Berlin zu Vorab-Labortests mit SARS-CoV-2-Proben
REGN3048-REGEN3051
Regeneron
Kombination der neutralisierenden monoklonalen Antikörper REGN3048 und REGN3051, werden in einer ersten klinischen Studie gegen MERS-CoV-Infektionen ­untersucht (NCT03301090)
Galidesivir
(BCX4430)
Biocryst Pharma
Nucleosid-RNA-Polymerase-Inhibitor, der den Prozess der Virusreplikation stört, Breitbandaktivität gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern einschließlich Coronavirus
Darunavir/
Cobicistat
Janssen Pharmaceutical Companies
von Janssen für Forschungsaktivitäten zur Suche nach einer Behandlung für COVID-19 gespendet (Prezcobix®)
Monoklonale Antikörper
Vir Biotechnology
zwei monoklonale Antikörper, die an das Spike-Protein des Virus binden sollen
Brilacidin
Innovation Pharmaceuticals
Defensin-Mimetikum, hat in mehreren klinischen Studien antibakterielle, ­entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften gezeigt
BXT-25
Bioxytran
Behandlung des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) bei COVID-19-Patienten im ­Spätstadium

Impfstoff-Partnerschaften mit CEPI

Die Projekte zu Vakzinen gegen SARS-Cov-2 befinden sich allesamt noch in präklinischen Stadien. Experten gehen deswegen davon aus, dass erste Impfstoffe frühestens in einem Jahr zur Verfügung stehen könnten.

Die Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), eine Partnerschaft, die unter anderem von Norwegen, Deutschland, Japan, Kanada, Australien sowie von der Bill & Melinda Gates Foundation und dem Wellcome Trust finanziert wird, unterstützt verschiedene Programme zu SARS-CoV-2-Impfstoffen. Einer der Partner ist das Tübinger Biopharmaunternehmen CureVac. Die Vereinbarung baut auf einer bereits bestehenden Partnerschaft mit CEPI zur Entwicklung einer schnell einsetzbaren Impfstoffplattform auf. Weitere CEPI-Kooperationen bestehen mit Inovio in Pennsylvania, USA, der Universität von Queensland, Australien, und Moderna in Cambridge, Massachussets sowie dem US National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).

Die Programme werden die von CEPI bereits unterstützten Rapid-Response-Plattformen nutzen, um die Kandidaten für 2019-nCoV-Impfstoffe so schnell wie möglich in die klinischen Tests einzubeziehen.

GSK stellt Adjuvans-Technologie zur Verfügung

Darüber hinaus hat CEPI mit GlaxoSmithKline eine Zusammenarbeit vereinbart. GSK wird für die Entwicklung eines Impfstoffs seine Pandemie-Impfstoff-Adjuvans-Plattform-Technologie zur Verfügung stellen. Die Verwendung eines Adjuvans ist in einer Pandemie-Situation von besonderer Bedeutung, weil die Menge an Antigen pro Dosis hiermit reduziert werden kann. So können mehr Impfstoffdosen hergestellt werden. CEPI koordiniert die Zusammenarbeit zwischen GSK und von CEPI finanzierten Stellen, die ihre Impfstoffplattform mit GSKs Adjuvans-Technologie testen wollen. Die erste Vereinbarung wurde bereits zwischen GSK und der University of Queensland unterzeichnet.

Zahlreiche weitere Impfstoffprojekte

Andere Projekte werden unabhängig von CEPI durchgeführt. Das Impfstoffprogramm von Johnson & Johnson soll Technologien von Janssen nutzen (AdVac und PER.C6), mit denen sich die Produktion eines optimalen Impfstoffkandidaten schnell erhöhen lässt. Sie kamen bereits bei der Entwicklung und Herstellung der Ebola-Vakzine von Janssen zum Einsatz. Sanofi Pasteur will mithilfe seiner unternehmenseigenen Technologieplattform für rekombinante DNA ebenfalls einen SARS-CoV-2-Impfstoff entwickeln und setzt dabei auf einen eigenen präklinischen Kandidaten aus der früheren Forschung an SARS. Beide, Sanofi und Johnson & Johnson, kooperieren in ihren Projekten mit der staatlichen US-Organisation Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA).

Darüber hinaus arbeiten noch weitere Unternehmen an SARS-CoV-2-Vakzinen (Tab. 3). So soll Vaxart, San Francisco/USA unter Verwendung seiner oralen Impfstoffplattform VAAST einen oralen rekombinanten Impfstoff in Tablettenformulierung erforschen. Die US-Unternehmen Applied DNA Sciences, LineaRx und Takis Biotech arbeiten an einem linearen DNA-Impfstoff. Außerdem sollen das Serum Institute of India (SII) und Codagenix, New York, einen Impfstoff in der vorklinischen Testphase haben. Versuche am Menschen sollen in den nächsten sechs Monaten beginnen. Der Impfstoff soll bereits Anfang 2022 auf den Markt kommen.

Tab. 3: Projekte zur Entwicklung von Impfstoffen gegen SARS-CoV-2
Wirkstoff
Pharmaunternehmen/
Entwickler
Weitere Infos
mRNA-1273
Moderna und U.S. National ­Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
mRNA-Vakzine, kodiert für eine präfusionsstabilisierte Form des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 (siehe oben), bereits an das NIAID geliefert, Start der Phase-I-Studie für April 2020 ­geplant, Unterstützung durch CEPI
INO-4800
Inovio Pharmaceuticals und Beijing Advaccine Biotechnology
vorklinische Tests begonnen, Phase-I-Studien in den USA und China geplant, Unterstützung durch CEPI
Rekombinante Subunit-Vakzine auf Basis des Spike-Proteins von SARS-CoV-2
Clover Biopharmaceuticals und GSK
entwickelt mithilfe von Clover Biopharmaceuticals´ Trimer-Tag© Technologie, Nutzung von GSKs pandemischem Adjuvanssystem für die weitere Erforschung in präklinischen Studien
Weitere Impfstoffe gegen Coronaviren
multiple Nanopartikel-Impfstoffkandidaten
Novavax
vom Coronavirus-Spike-Protein abgeleitete Proteine, Verwendung der rekombinanten Nanopartikel-Impfstofftechnologie und der Matrix-M™ adjuvant-Technologie des Unternehmens, derzeit in Tierstudien. Studien am Menschen für 2020 geplant
INO-4700
(GLS-5300)
Inovio Pharma, GeneOne Life ­Science
experimentelle DNA-Immuntherapie, zeigte in der frühen ­klinischen Studie im Juli 2019 bei 94% der Patienten eine hohe Immunantwort gegen das MERS-CoV, erzeugte auch breitbasierte T-Zell-Antworten bei 88% der Probanden

GeoVax Labs, Atlanta, kooperiert mit der Impfstofffirma BravoVax in Wuhan. Dabei soll die MVA-VLP Impfstoffplattform von GeoVax zur Entwicklung der Vakzine genutzt werden, die dann von BravoVax weiterentwickelt werden soll. Die Universität von Hongkong soll mitgeteilt haben, bereits einen Impfstoffkandidaten für die weitere Erprobung fertig­gestellt zu haben. Dieser soll von einem Grippeimpfstoff abgeleitet sein und als Nasenspray verabreicht werden können.

Phase-I-Studie mit mRNA-Impfstoff vor dem Start

Die RNA- und DNA-basierten Impfstoffentwicklungen von CureVac, Moderna und Inovio hätten den Vorteil, dass von ihnen sehr schnell viele Injektionsdosen produziert werden könnten. Ob das Konzept tatsächlich funktioniert, ist jedoch noch nicht belegt. Bislang wurden weder Arzneimittel noch Impfstoffe auf Basis von mRNA zugelassen. Die erste Phase- I-Studie mit dem mRNA-Impfstoff mRNA-1273 soll im April 2020 in den USA beginnen (NCT04283461). Als Studienende wird der 1. Juni 2021 angegeben.

Fazit

Gemessen an dem Zeitraum, über den der Ausbruch des SARS-CoV-2 bislang andauert, ist schon relativ viel über das Virus bekannt, so beispielsweise das vollständige Genom. Außerdem ist mit ACE2 eine wichtige Bindungsstelle, über die das Virus an den Rezeptor in menschliche Wirtsszellen andockt, genau beschrieben. Beides sind wichtige Voraussetzungen für die Entwicklung von Therapieansätzen und Impfstoffen. Das Virus breitet sich jedoch rasant aus, und es ist zu befürchten, dass die Pharmaforschung hier auf absehbare Zeit nicht mithalten kann. |

Literatur bei der Verfasserin

 

Autorin

Dr. Helga Blasius ist Fachapothekerin für Arzneimittelinformation, Dipl.-Übersetzerin (Japanisch, Koreanisch) und regelmäßige Autorin der DAZ.

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