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Toxikologie

Gefährlicher Duft

Ist Maiglöckchenduft toxikologisch riskant?

2-(4-tert-Butylbenzyl)propionaldehyd ist ein weitverbreiteter Geruchsstoff, der nicht nur in Kosmetika, Seifen, Shampoos und Parfüms enthalten ist, sondern häufig auch Waschmittel und Haushaltsreiniger zum Duften bringt. In geringen Konzentrationen erinnert der Geruch der Chemikalie – die auch als Lysmeral oder Lilial bezeichnet wird – an den von Maiglöckchen. Eine sensibilisierende Wirkung gehört zu den Risiken von Duftstoffen, kommt aber bei Lysmeral nur sehr selten vor. Bereits seit Jahrzehnten werden jedoch die reproduktionstoxischen Wirkungen untersucht. Wird die Fertilität durch den Stoff geschwächt? Kann von Lysmeral eine Gefahr für das ungeborene Leben ausgehen? Humanstudien, Tierexperimente und In-vitro-Daten zu diesen Fragen werden derzeit bei der Europäischen Chemikalienagentur in Helsinki bewertet. | Von Anna Sonnenburg und Ralf Stahlmann

Das Maiglöckchen (Convallaria majalis) besitzt einen angenehmen Geruch, der eine Verwendung in Kosmetika und Körperpflegeprodukten nahelegt. Eine Essenz aus Maiglöckchenblüten sucht man allerdings vergebens. Ätherische Öle lassen sich nicht aus jeder Pflanze gewinnen, entsprechende Versuche mit dem Maiglöckchen waren bisher erfolglos. Einige synthetische Aldehyde besitzen jedoch in niedrigen Konzentrationen einen blumigen Geruch, der an Maiglöckchen erinnert. Seit den 1950er-Jahren wird daher Lysmeral [= Lilial oder 2-(4-tert-Butylbenzyl)propionaldehyd] in Parfüms, Kosmetika und in Verbraucherprodukten verwendet, um sie durch den Frühlingsduft attraktiver zu machen. Da man nur sehr geringe Mengen benötigt, um die Geruchs­rezeptoren des Menschen zu aktivieren, wird bei einem Blick auf die Jahresproduktion in Höhe von einigen tausend Tonnen deutlich, wie weit verbreitet die Substanz ist. Abbildung 1 zeigt die chemische Struktur des Stoffes und einiger Metaboliten. Die Geruchsschwelle für racemisches Lysmeral liegt bei 1 bis 2 ppb. Dabei gibt es Unterschiede für die beiden Enantiomere R-Lysmeral mit 0,01 mg/m3 und L-Lysmeral mit > 2,5 mg/m3. Bei 1000-fach höheren Konzentrationen – also im ppm-Bereich – wird der Geruch des Aldehyds als sehr unangenehm empfunden. Eine längerfristige Exposition des Menschen gegenüber höheren Konzentrationen ist daher unwahrscheinlich. Arbeiter, die an der Herstellung und Verarbeitung der Chemikalie beteiligt sind, sind zusätzlich durch geschlossene Systeme und protektive Kleidung geschützt. Da der Stoff nur gering flüchtig ist, in sehr geringen Konzentrationen verwendet wird und nur in geringem Maß über die Haut des Menschen aufgenommen wird, ist auch die Exposition der Allgemeinbevölkerung gering [BASF 2017].

Abb. 1: Lysmeral und einige Metaboliten. Das Konjugat des Metaboliten TBBA mit Coenzym A wird für die spermatotoxischen Wirkungen verantwortlich gemacht. Es verhindert die Synthese von komplexen ungesättigten Fettsäuren und Lipiden, die in Spermien in hohen Konzentrationen vorhanden sind [modifiziert nach: Laue et al. 2017].

Geringes sensibilisierendes Potenzial

Duftstoffe können Kontaktallergien auslösen. Auch Lysmeral wurde intensiv untersucht, um das sensibilisierende Potenzial des Aldehyds einschätzen zu können. Neuere In-vitro-Verfahren zeigten widersprüchliche Ergebnisse. Bei einem Standardversuch mit Mäusen (local lymph node assay) und anderen Tierexperimenten wurde der Stoff als moderate sensitizer, also als ein Stoff mit einer mittleren sensibilisierenden Potenz eingestuft [SCCS, 2017]. Entscheidend für eine Risikoeinschätzung sind jedoch die Humandaten.

In einer systematischen Auswertung von Sensibilisierungsdaten des Informationsverbunds dermatologischer Kliniken (IVDK) in Göttingen konnte für Lysmeral nur ein sehr geringes Sensibilisierungsrisiko ermittelt werden. Dabei wurden die Häufigkeiten der Sensibilisierung und der Verbreitung des Duftstoffes in Beziehung gesetzt und ein entsprechender Quotient (Sensitization Exposure Quotient, SEQ) berechnet. Stoffe wie Farnesol oder Isoeugenol stehen mit SEQ-Werten von 400 oder 35 an der Spitze der Liste, Lysmeral zusammen mit Citronellol, Limonen und anderen haben einen um Größenordnungen geringeren SEQ von ca. 0,1 [Schnuch et al. 2015].

Exposition des Menschen

Lange Zeit gab es keine detaillierten Angaben zur Lysmeral-Kinetik im menschlichen Organismus, mit empfindlichen Methoden kann man die Aufnahme heute jedoch genau messen. Bei 40 Personen wurden die Konzentrationen des Stoffes und seiner Metaboliten im Urin bestimmt. Aus den Werten wurde auf eine tägliche Exposition im Bereich von 2 bis 3 µg pro Kilo­gramm Körpergewicht geschlossen. Eine gewisse Unsicherheit besteht bei solchen Berechnungen, weil der Hauptmetabolit tert-Butylbenzoesäure (TBBA) auch aus anderen Quellen in unseren Körper gelangt. Die substituierte Benzoesäure wird zum Beispiel in der Herstellung von PVC eingesetzt und stellt einen Ausgangsstoff bei der Produktion von Chemika­lien mit einer entsprechenden Grundstruktur dar. Die Metaboliten Lysmerol, Lysmerylsäure und Hydroxylysmerylsäure sind dagegen spezifisch und können als Indikator für die Aufnahme von Lysmeral angesehen werden. Abbildung 2 zeigt den zeitlichen Verlauf der Elimination dieser Verbindungen im Urin eines Probanden, der ein Sonnenschutzmittel mit insgesamt etwa 30 mg Lysmeral verwendet hatte. Vor allem wird deutlich, dass TBBA der mengenmäßig wichtigste Metabolit ist. Auch hinsichtlich der toxischen Wirkungen ist TBBA von besonderem Interesse [Pluym et al. 2016, Scherer et al. 2017].

Abb. 2: Elimination von Lysmeral sowie einigen Metaboliten im Urin eines Freiwilligen nach dermaler Exposition mit einer Lysmeral-haltigen Sonnenschutzzubereitung [Pluym et al. 2016]. Die spezielle Zubereitung enthält 6,5 mg Lysmeral pro g, insgesamt wurden 5 g aufgetragen. TBBA ist beim Menschen der Hauptmetabolit. Für die Übersichtlichkeit der Darstellung wurde die Konzentration von TBBA durch 10 geteilt. TBBA: tert-Butylbenzoesäure, TBHA: tert-Butylhippursäure

Lysmeral macht Ratten infertil – welche Rolle spielt der Metabolit?

Die tierexperimentelle Untersuchung von Lysmeral ist nicht ohne Weiteres möglich. Durch den intensiven Geruch der Substanz wird sie in Fütterungsexperimenten nur aufgenommen, wenn sie zuvor mit einem Hilfsstoff (meist Gelatine) eingekapselt wurde (microencapsulation) oder über eine Schlundsonde verabreicht wird (Gavage). Seit mehr als 30 Jahren ist bekannt, dass Lysmeral und verwandte Verbindungen nach oraler Verabreichung eine ausgeprägte spermatotoxische Wirkung bei Ratten haben. In Dosen von etwa 50 mg/kg Körpergewicht sind bereits nach wenigen Tagen die Hoden der Tiere atrophisch, Spermien morphologisch verändert, ihre Anzahl deutlich reduziert und die Tiere sind infertil. Zusätzlich werden auch toxische Reaktionen der Leber und anderer Organe beobachtet. Verabreicht man nur die halbe Dosis, treten diese Veränderungen nicht auf. Ähnliche Wirkungen findet man auch bei Hunden in etwas höheren Dosierungen – Mäuse und andere Tierspezies zeigen dagegen in diesem Dosisbereich keine Veränderungen.

In längerfristigen Versuchen wurden bei Ratten auch die Auswirkungen niedrigerer Dosierungen auf die prä- und postnatale Entwicklung untersucht. Bei trächtigen Ratten sind bei weniger als 50 mg/kg Körpergewicht gewisse Auswirkungen auf die Embryonen bzw. Feten erkennbar. Es kann zum Absterben der Frucht kommen, in geringer Inzidenz treten auch Fehlbildungen auf. Da gelegentlich auch in den Kontrollen Fehlbildungen vorkommen und diese pränatal-toxischen Wirkungen erst bei Dosen auftreten, die auch zu hepatotoxischen Wirkungen und verminderter Gewichtszunahme beim behandelten trächtigen Tier führen (Maternaltoxizität), besitzen sie eine relativ geringe Bedeutung bei einer Beurteilung der Gefahren und Risiken, die von Lysmeral ausgehen.

In einer sogenannten extended one-generation reproductive toxicity study (EOGRTS) nach der Leitlinie 443 der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) wurden auch Untersuchungen des Nervensystems und des Immunsystems der Nachkommen kontinuierlich exponierter Elterntiere vorgenommen, da diese während der Entwicklung eines Säugetierorganismus häufig besonders empfindlich reagieren. In den Organbereichen zeigten sich jedoch unter den gewählten experimentellen Bedingungen keine Auffälligkeiten. Die männliche Fertilität war hingegen bereits in Dosierungen von ca. 30 mg/kg deutlich eingeschränkt, bei trächtigen Ratten war die Anzahl der lebenden Nachkommen reduziert (post implantation loss).

Mechanismus der Testes-Toxizität

Verschiedene Hypothesen sind formuliert worden, um die ausgeprägte Wirkung von Lysmeral auf die Spermatogenese zu erklären. Werden die Spermien und ihre Vorstufen direkt geschädigt? Sind hormonelle Wirkungen verantwortlich? Könnte es mit den olfaktorischen Rezeptoren zusammenhängen, die sich auf Spermien nachweisen lassen? Sie bilden die größte Gruppe von Chemorezeptoren im menschlichen Körper, etwa 400 Gene kodieren für solche Rezeptoren. Im Testesgewebe konnten RNA-Transkripts der Rezeptoren in relativ hoher Konzentration nachgewiesen werden [Flegel et al. 2016]. Spielen sie eine Rolle bei der Fortbewegung der Spermien und lassen sich dadurch die reproduktionstoxischen Wirkungen von Lysmeral erklären?

Die Mechanismen der Spermienfortbewegung im weiblichen Genitaltrakt sind nach wie vor Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen und Kontroversen [Strünker et al. 2011, Flegel et al. 2016, Brenker et al. 2018]. Vor etwa 15 Jahren wurde Duftstoffen wie Bourgeonal und Lysmeral eine entscheidende Rolle zugemessen [Spehr et al. 2003]. Allerdings konnten diese Verbindungen nicht in weiblichen Organen nachgewiesen werden. Entscheidend für das Schwimmverhalten ist vielmehr der Ionenkanal CatSper (cation channel of sperm) im Spermienschwanz, der als sensibler Detektor für das weibliche Sexualhormon Progesteron dient. Progesteron führt zu einem Anstieg der Kalzium-Konzentration und ändert damit das Schwimmverhalten der Spermien. Unter Laborbedingungen imitieren künstliche Duftstoffe wie Bourgeonal oder Lysmeral lediglich die Progesteron-Wirkung auf die CatSper-Kanäle [Brenker et al. 2013]. Eine Erklärung für die fertilitätsschädigende Wirkung lässt sich aus diesen Zusammenhängen nicht konstruieren.

Umfangreiche In-vitro-Experimente mit Hepatozyten brachten dagegen wichtige Erkenntnisse über den wahrscheinlichen Mechanismus und zeigten deutliche Speziesunterschiede. Seit 1982 ist bekannt, dass TBBA in Hepatozyten die Lipogenese und Gluconeogenese stört und zu einer Reduktion der intrazellulären Coenzym-A-Konzen­trationen führt [McCune et al. 1982]. Spezielle, mehrfach ungesättigte Fettsäuren (VLCPUFA, very-long-chain-polyunsaturated fatty acids) bzw. Ceramide oder Sphingolipide, die diese Fettsäuren enthalten, sind in hohen Konzentrationen in Spermien von Säugetieren nachweisbar. Sie stabilisieren die Zellmembranen und verleihen ihnen Flexibilität. Enzyme, die diese PUFAs herstellen, sind z. B. die FADS2-Desaturase oder ELOVL2-Elongase. Um die Zusammen­hänge zu verstehen, wurden Experimente mit transgenen Mäusen durchgeführt, die einen Mangel an diesen Enzymen aufweisen. In Elovl2-/-Mäusen waren die Spermatozyten degeneriert, und eine vollständige Hemmung der Spermatogenese trat ein. Obwohl andere wichtige Zelltypen im Hodengewebe, wie Sertolizellen und Leydigzellen, normal ausgebildet waren, resultierte eine Infertilität der männ­lichen Tiere.

Die Synthese der komplexen Lipide ist vom Coenzym A abhängig. Wenn es mit TBBA reagiert hat und so ein CoA-Mangel entsteht, werden die normale Spermiogenese und damit die Fertilität gestört. In den Leberzellen kommt es bei ähnlichen Konzentrationen zu toxischen Reaktionen, weil ebenfalls zelluläre Prozesse aufgrund des CoA-Mangels nicht mehr ablaufen können.

Wie eine vergleichende In-vitro-Studie in primären humanen und Ratten-Mikrosomen und Hepatozyten zeigt, bestehen deutliche Unterschiede hinsichtlich der TBBA-CoA-Bildung in dieser Spezies. In den Zellen von Ratten wird dieses Addukt in wesentlich höheren Konzentrationen gebildet als in menschlichen Hepatozyten. Demnach könnte der Mensch deutlich weniger empfindlich sein als die Ratte [BASF 2017].

Alternativen für Lysmeral

Da Lysmeral seit Jahrzehnten in unzähligen Produkten enthalten ist, wird intensiv nach möglichen Ersatzstoffen gesucht. In einem Screening-Programm wurde eine Reihe von strukturell ähnlichen Verbindungen in vitro an Hepatozyten der Ratte untersucht. Dabei wurden zwei verschiedene Kulturverfahren angewandt: Hepatozyten wurden in einer Suspension kultiviert oder man ließ sie auf Kulturflaschen anwachsen. Zwei Fragen sollten mit diesen Zellkulturexperimenten beantwortet werden:

  • Werden die Testsubstanzen zu den entsprechenden alkylierten Benzoesäure-Derivaten umgewandelt und
  • entstehen Konjugate mit Coenzym A?

Es zeigte sich, dass Derivate mit einem Alkylrest in ortho-Stellung des Benzylrings vielversprechende Entwicklungskandidaten sind. Die Verbindung 3-(4-isobutyl-2-methylphenyl)propanal wurde in vitro nicht zu dem kritischen Metaboliten bzw. CoA-Konjugaten umgewandelt, während die erwünschten Geruchseigenschaften erhalten blieben (Tab. 1). Der neue Aldehyd wurde auf den Namen Nympheal (Givaudan) getauft und stellt eine potenzielle Alternative für Lysmeral dar. Ratten, die vier Wochen lang mit dem Stoff behandelt wurden, zeigten keine Schädigung der Spermien und keine Veränderungen der männlichen Reproduktions­organe. Detaillierte Informationen sind allerdings nicht zugänglich. Die umfangreichen In-vitro-Experimente konnten auch eine Korrelation zwischen der Bildung von CoA-Konjugaten und der Reproduktionstoxizität verschiedener strukturell ähnlicher Substanzen zeigen. Diese Studie zeigt auch exemplarisch, wie wichtig ein Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen toxischer Wirkungen und die Kenntnis von Struktur-Wirkungsbeziehungen für die Entwicklung verbesserter Derivate sind [Laue et al. 2017].

CLP-Verordnung: Regulierung von Chemikalien in der EU

Die Versuchsergebnisse lassen sich im Detail in einem Dossier von etwa 140 Seiten nachlesen, das von der BASF erstellt und im Dezember 2017 bei der Europäischen Chemikalienagentur eingereicht wurde [BASF 2017]. Das Dossier dient als Grundlage für eine Klassifizierung der Chemikalie im Rahmen der CLP-Verordnung. Im Mittelpunkt steht die Reproduktionstoxizität. Dabei müssen mehrere Effekte unterschieden werden. Chemische Verbindungen können

  • die Fertilität schädigen,
  • die embryo-fetale Entwicklung stören oder
  • die postnatale Entwicklung bis zum erwachsenen Organismus beeinflussen.

Ziel der europäischen Chemikalienverordnung REACH (Registrierung, Bewertung und Zulassung von Chemikalien) ist es, bei der Herstellung und Verwendung von Chemikalien in Europa ein hohes Maß an Sicherheit zu gewährleisten. Ein wichtiges Element der REACH-Abläufe ist die Gefahrenermittlung (hazard assessment). Zwischen der CLP-Verordnung und der REACH-Verordnung gibt es eine Reihe von Berührungspunkten. Die CLP-Verordnung (Classification, Labelling and Packaging) vom Januar 2009 stellt das europäische Einstufungs- und Kennzeichnungssystem dar. Sie regelt unter anderem, nach welchen Kriterien Stoffe und Gemische einzustufen sind. Chemische Stoffe werden aufgrund von Erfahrungen beim Menschen und/oder von Tierstudien als reproduktionstoxisch eingestuft, wenn sie die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschen beeinträchtigen und/oder Entwicklungsschäden bei den Nachkommen bewirken (Kategorie 1A), wenn sie wahrscheinlich solche Wirkungen hervorrufen (Kategorie 1B) oder wenn sie im Verdacht stehen, solche Wirkungen hervorrufen zu können (Kategorie 2).

Bei der Einstufung von Chemikalien nach der CLP-Verordnung werden die toxischen Eigenschaften ohne Berücksichtigung der möglichen Expositionen beurteilt (hazard assessment), erst in einem möglichen zweiten Schritt würde dann auch die Exposition eine Rolle spielen (risk assessment).

Obwohl die Verbraucher in der Regel nur mit Spuren von Lysmeral im Bereich von wenigen Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht exponiert sind, die sich deutlich von den tierexperimentellen Dosierungen unterscheiden, kann eine Einstufung nach CLP-Verordnung weitreichende Folgen für die Verwendung des Stoffes haben. Dabei spielt der Abstand zwischen toxischen Dosierungen und der Exposition der Verbraucher keine Rolle.

Bisher ist Lysmeral in der Kategorie 2 aufgrund seiner fertilitätsschädigenden Eigenschaften eingeordnet, der Metabolit TBBA in der Kategorie 1B. Das Risk Assessment Committee (RAC) bei der ECHA wird entscheiden, ob die Einstufung für Lysmeral beibehalten oder geändert werden soll. In einigen Wochen ist mit einer entsprechenden Mitteilung der Europäischen Chemikalienagentur zu rechnen.

Fazit

Lysmeral wirkt bei männlichen Ratten und Hunden spermatotoxisch und macht die Tiere bereits bei kurzfristiger Verabreichung infertil. Entsprechende Wirkungen beim Menschen sind nicht bekannt, die Exposition der Verbraucher liegt um Größenordnungen unter den toxischen Dosen. In Spuren wird Lysmeral auch über die menschliche Haut aufgenommen, wie neuere Untersuchungen zeigen. Derzeit erfolgt eine Überprüfung der Einstufung dieser Chemikalie bei der Europäischen Chemikalienagentur. Neu entwickelte Verbindungen mit ähnlichen Geruchseigenschaften und ohne fertilitätsschädigende Wirkung könnten als Ersatz infrage kommen und die seit Langem verwendete Chemikalie Lysmeral eines Tages ersetzen. |

Literatur

BASF 2017. CLH Report, Proposal for Harmonised Classification and Labelling Based on Regulation (EC) No 1272/2008 (CLP Regulation), Annex VI, Part 2, Substance Name: 2-(4-tert-butylbenzyl)propionaldehyde. BASF SE, Ludwigshafen 13. December 2017 (www.google.de/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&ved=2ahUKEwixuKvQ0JjfAhXmqIsKHWblAhUQFjABegQICRAC&url=https%3A%2F%2Fecha.europa.eu%2Fdocuments%2F10162%2Fe16d43bb-c6ac-d029-0f53-f8b9aea998f8&usg=AOvVaw1LFPrBF_-WER2KCkx6oLOn

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Strünker T, Goodwin N, Brenker C, Kashikar ND, Weyand I, Seifert R, Kaupp UB. The CatSper channel mediates progesterone-induced Ca2+ influx in human sperm. Nature 2011;471(7338):382-386

Autoren

Anna Sonnenburg M.Sc. (Toxikologie), Doktorandin am Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité - Universitätsmedizin Berlin


Prof. Dr. Ralf Stahlmann, ehem. Direktor des Instituts für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

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