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Toxikologie

Was Pilze „magisch“ macht

Gebrauch und Missbrauch natürlicher Indol-Derivate

Aktuelle Meldungen, die derzeit in den Medien kursieren, enthalten Spekulationen über die Vermarktung der Magic Mushrooms. Gemeint sind psychodelisch wirkende Pilze mit den sekundären Inhaltsstoffen Psilocybin und Psilocin. Weil es sich dabei um Indol-Alkaloide handelt, scheint es mir an­gebracht, generell über die natürlichen Indol-Derivate nachzudenken, strukturelle Vergleiche anzustellen und nach Analogien ihrer Wirkprofile zu fahnden. | Von Hermann J. Roth

Der prominenteste Zauberpilz ist wohl der mexikanische Kahlkopf (Psilocybe mexicana), den die Azteken schon vor über 2000 Jahren zu rituellen Zwecken verspeist haben und als Teonanacatl („Fleisch der Götter“) bezeichneten.

Aus diesem Pilz hat Albert Hofmann 1958 erstmals die psychodelisch wirkenden Indol-Alkaloide isoliert und Psilocybin und Psilocin genannt. Außer dem Psilocybe mexicana gibt es noch eine stattliche Reihe weiterer Psilocybe-Arten sowie die Spezies Conocybe siliginenioides und Panaeolus sphinctrinus, die alle als Zauberpilze infrage kommen. Das Vorkommen der „Magic Mushrooms“ ist aber nicht nur auf Südmexiko, Guatemala und Kuba beschränkt, sondern auch in Europa festzustellen. Beispiele sind Stattlicher, Blauender, Blaufuß-, Freudiger, Flaumiger oder Spitzkegeliger Kahlkopf.

Zu den natürlichen, d. h. von Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen produzierten Indol-Derivaten gehören biogene Amine, Neurotransmitter, Hormone, essenzielle Aminosäuren, Pflanzenwuchsstoffe und weitaus mehr als 100 Indol-Alkaloide, von welchen einige therapeutisch gebraucht und andere psychodelisch missbraucht werden.

Das unsubstituierte Indol selbst (Abb. 1) ist in reinem Zustand von blumenartigem Geruch, kommt in verschiedenen ätherischen Ölen vor (Goldlackblütenöl, Jasminblütenöl, Neroliöl) und ist im Duft der Blüten der falschen Akazie (Robinia pseudacacia) sowie des Aronstabs (Arum maculatum) enthalten.

Abb. 1: Indol und einfache Derivate

Durch Oxidation in Position 3 entsteht das Indoxyl (Abb. 1), das fast ausschließlich in der Keto-Form als 3-Indolinon vorliegt. Die mit Schwefelsäure oder Glucuronsäure veresterte bzw. glykosidierte Hydroxy-Form tritt regelmäßig im menschlichen Harn auf. Weitere Ester sind das pflanzliche und das metabolische Indican (Abb. 5). Indoxyl ist ferner das Edukt der natürlichen und der technischen Indigo-Synthese (Abb. 6).

Zwei weitere, in Position 3 substituierte Indole sind das übel-fäkalisch-riechende Skatol und das 3-Hydroxymethyl-indol (Abb. 1). Skatol entsteht bei der Fäulnis von Eiweißstoffen aus der Aminosäure Tryptophan. Erstaunlich ist, dass es in äußerst starker Verdünnung angenehm riecht und auch in der Parfümerie Verwendung findet. Hydroxymethyl-indol ist ebenfalls ein Tryptophan-Metabolit, daneben aber auch Partialstruktur des Ascorbigen (Abb. 4) und des Senfölglucosids Glucobrassicin. Viel häufiger und bedeutsamer als die 3-Methyl-Derivate des Indols sind die Abkömmlinge, die in Position 3 einen Ethylrest mit endständiger funktioneller Gruppe tragen (Abb. 2) und die man zusammenfassend als Tryptamine oder Indolylalkylamine bezeichnet.

Abb. 2: Tryptamin und Derivate, Indol-Carbonsäuren

Tryptamin, das durch Decarboxylierung von Tryptophan entsteht, ist ein biogenes Amin, das in vielen Lebensmitteln enthalten ist (besonders in bestimmten Käsesorten), es steigert den Blutdruck und kontrahiert den Uterus.

Serotonin (5-Hydroxytryptamin) hat im zentralen und peripheren Nervensystem die Funktion eines Transmitters und Gewebshormons. Beim Menschen ist es besonders im ZNS, in der Milz, in der Lunge und in der Magenschleimhaut anzutreffen. Es ist beteiligt an der Regulation des Appetits, des zirkadianen Rhythmus und der Schmerzwahrnehmung. Im Tier- und Pflanzenreich kommt es weit verbreitet vor, so auch im Gift von Brennnesseln und in den Hautsekreten von Amphibien. Die Biosynthese erfolgt durch Hydroxylierung und Decarboxylierung des Tryptophans.

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Bufotenin (5-Hydroxy-N-dimethyl-tryptamin) wirkt intravenös injiziert halluzinogen und ist im Hautsekret der Kröten (Bufo bufo, Bufo rana), im gelben Knollenblätterpilz, sowie in wenigen Pflanzen enthalten. Bufotenin und Psilocin sind Isomere.

Melatonin (5-Methoxy-N-acetyl-tryptamin) ist ein neurosekretorisches Hormon der Hypophyse, das den zirkadianen Rhythmus steuert. Nachts wird bis zu 100mal mehr sezerniert als am Tage. Die Anwendung als Schlafmittel für Erwachsene ist mit Vorsicht zu genießen. Außer dem Einfluss auf die „innere biologische Uhr“ hemmt Melatonin auch die Sekretion des adrenocorticotropen Hormons (kurz ACTH) und der gonadotropen Hormone. Nach Flugreisen soll seine Einnahme den Jet-Lag verhindern oder vermindern. Wegen weiterer realer und vermuteter therapeutischer Wirkungen wurde Melatonin als Wunderdroge der 1990er-Jahre bezeichnet. Bei Fröschen ruft es eine Aufhellung der Hautfarbe hervor.

Psilocin und Psilocybin (Abb. 2) sind halluzinogen wir­kende Indol-Alkaloide des mexikanischen Rauschpilzes Psilocybe mexicana, der von den Einwohnern Teonanacatl (= Gottesfleisch) genannt wird. Die Spekulationen um seine Vermarktung werden durch die Tatsache bekräftigt, dass man diesen Pilz und verwandte Zauberpilze züchten kann und dass beide Alkaloide synthetisch herstellbar sind. Die orale Applikation verursacht Gefühle der Bewusstseinserweiterung, Farbvisionen, Schizophrenie und starke Lichtempfindlichkeit. Das Wirkungsspektrum ist mit dem des LSD vergleichbar, quantitativ bemessen allerdings nur um 1 Prozent. Psilocin ist einerseits das synthetische Edukt für Psilocybin, zum anderen auch dessen Metabolit, der das ZNS-aktive Wirkprinzip darstellt. Psilocin und Bufotenin sind isomer.

Indol-Derivate mit der Partialstruktur von Carbonsäuren sind die 3-Indolessigsäure und das Tryptophan.

3-Indolessigsäure (3-Indolylessigsäure) ist eines der wichtigsten Auxine, worunter man Phytohormone versteht, die das Wachstum von Pflanzen regulieren. Bei höheren Pflanzen fördert sie das Längenwachstum.

L-Tryptophan ist eine essenzielle, proteinogene Amino­säure. Biosynthetisch leiten sich von ihr verschiedene, bio­logisch aktive Tryptamine (Serotonin, Melatonin) und viele Indol-Alkaloide ab. Verwendung findet Tryptophan in Infusionslösungen zur parenteralen Ernährung, als Futter­mittelzusatz und zur Diagnostik von Vitamin-B6-Mangel­erscheinungen. Von den zahlreichen Indol-Alkaloiden sind das Physostigmin und die Rauwolfia-Alkaloide (mit Reserpin als Prototyp) von therapeutischer Bedeutung. Gemein­sames strukturelles Merkmal ist, dass an die 2-3-Position des Pyrrolringes ein weiterer Ring ankondensiert ist. Das einfachste, trizyklische Muster dieser Art dürfte im Harmin (Abb. 3) zu suchen sein, das aber von keiner pharmazeu­tischen Bedeutung ist. Es wurde von den Ureinwohnern Südamerikas in Form seiner Stammpflanzen zur Bereitung eines Rauschgetränks verwendet.

Abb. 3: Indol-Alkaloide

Physostigmin (Abb. 3) ist ebenfalls ein trizyklisches Indol-Alkaloid und als Hauptalkaloid der Calabarbohne (Physostigma venenosum) bekannt. In Westafrika wurde die Calabarbohne früher wegen ihrer Giftigkeit zur Vollstreckung von sog. Gottesurteilen verwandt. Physostigmin wirkt als indirektes Parasympathomimetikum durch Hemmung der Acetylcholin-Esterase. In der Augenheilkunde wird es nach Applikation von Atropin zur Pupillenerweiterung als Miotikum zur Pupillenverengung eingesetzt. Als Antiglaukom-Mittel erniedrigt es den Augapfel-Innendruck.

Reserpin (Abb. 3) ist ein pentazyklisches Rauwolfia-Alkaloid, das in der Wurzel der Rauwolfia serpentina ent­halten ist. Es wirkt blutdrucksenkend und beruhigend und wird auch als Neuroleptikum eingesetzt.

Auf das strukturell noch kompliziertere Rauwolfia-Alkaloid Ajmalin und das überbrückte, hexazyklische Strychnin, die ebenfalls zu den Indol-Alkaloiden gehören, soll hier nicht eingegangen werden.

Originell ist das in Kohlblättern und im Sauerkraut enthal­tene Ascorbigen (Abb. 4). Es ist ein Konjugat von 3-Hydroxymethyl-indol und Ascorbinsäure. Bei thermischen Zubereitungsarten in leicht saurem Milieu kommt es zur Fragmentierung und Freisetzung der Ascorbinsäure.

Abb. 4: Hitzefragmentierung des Ascorbigen

Ob Vasco da Gama auf seinen Seereisen die Geißel des Skorbuts hätte verhindern können, wenn er genügend Sauerkraut an Bord und auf dem Speiseplan seiner Matrosen gehabt hätte, bleibt eine interessante Frage.

Indican: Man unterscheidet zwei Indol-Derivate, die als Indican bezeichnet werden, das pflanzliche Indican und das metabolische Indican (Abb. 5).

Abb. 5: Indicane

Pflanzliches Indican ist im Indigostrauch (Indigofera tinctoria), im Färberwaid (Isatis tinctoria) und im Färberknöterich (Polygonum tinctorium) enhalten und stellt die wichtigste Vorstufe zur Gewinnung von Indigo dar (Abb. 5 und Abb. 6).

Das metabolische Indican, das auch Harn-Indican genannt wird, besteht aus dem Kaliumsalz des Indoxyl-Schwefel­säure-Esters. Es tritt als seltenes Phänomen bei Patienten mit dem Purple urine bag syndrome (PUBS) auf, wobei sich der Harn rotviolett verfärbt. Verursacht wird das PUBS bei Patienten durch das Tragen von Harnkathetern bei gleichzeitiger Infektion der Harnwege.

Abb. 6: Biosynthese des Indigos

Abschließend kann festgehalten werden, dass Indol-Alkylamine eher therapeutisch gebraucht als psychodelisch missbraucht werden. Unter den Indol-Alkaloiden werden mehrere arzneilich verwendet und bisher nur zwei als Rauschgifte konsumiert. Pflanzliche Indol-Derivate dienen als Edukte der Gewinnung des historisch bedeutsamen und immer noch aktuellen Farbstoffs Indigo. |

Magic Mushrooms, das große Geschäft?

eda | Rollt mit den psychodelischen Pilzen nach Cannabis die nächste Legalisierungswelle in den USA an? Erste Schritte zur Entkriminalisierung wurden jedenfalls schon eingeleitet. So stimmte der Stadtrat von Oakland (Kalifornien) im Juni dafür, den Konsum und Besitz psilocybinhaltiger Pilze nicht mehr strafrechtlich verfolgen zu wollen. Eine ähnliche Entscheidung gab es einen Monat zuvor in Denver, Colorado. Für Herbst 2020 wird damit gerechnet, dass mit Oregon sogar ein erster US-Bundesstaat die „Magic Mushrooms“ entkriminalisiert.

Diese Entwicklung dürfte nicht nur Hobby-Pilzsammler erfreuen. Ähnlich wie bei Cannabis sind auch schon die ersten Großunternehmer und Kapitalanleger für das Thema sensibilisiert. So hat der US-Tech-Investor Peter Thiel, Paypal-Mitgründer und früher Geldgeber von Facebook, mit „Compass“ bereits ein Start-up ins Leben gerufen, das an einer Psilocybin-Therapie für Patienten mit Depressionen forscht. Einige Präparate werden schon in klinischen Studien getestet, entsprechende Genehmigungen hat die FDA vor einem Jahr erteilt.

Vollständig entkriminalisiert sind die „Magic Mushrooms“ übrigens in Mexiko oder auf Jamaika. Wer als Europäer für seinen psychodelischen Trip allerdings nicht ganz so weit reisen möchte, der findet in den Niederlanden immerhin magische Trüffel – also die Sklerotien der Pilze mit gleichen Inhaltsstoffen.

Autor

Prof. Dr. rer. nat. Dr. h. c. Hermann J. Roth, Pharmaziestudium in Mainz und Würzburg, 1966 bis 1983 Direktor des Pharmazeutischen Instituts der Universität Bonn, 1978 bis 1981 Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, 1983 bis 1994 Ordinarius für Pharmazeutisch-Medizinische Chemie und Direktor des Pharmazeutischen Instituts der Univer­sität Tübingen.

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