Arzneimittel und Therapie

Nützt eine intensive Blutzuckersenkung auf lange Sicht?

Neue Studiendaten lassen Zweifel aufkommen

cst | Eigentlich geht man davon aus, dass Patienten mit Diabetes mellitus nachhaltig von einer guten Einstellung der HbA1c-Werte profitieren, da das kardiovaskuläre Risiko langfristig reduziert wird. Die Ergebnisse einer Langzeitauswertung stellen den Nutzen einer stärkeren Blutzuckersenkung infrage – aber nur auf den ersten Blick.

Diabetes mellitus ist mit mikro- und makrovaskulären Langzeitkomplikationen verbunden. Diesen versucht man durch eine adäquate Blutzuckereinstellung entgegenzuwirken. Studien haben gezeigt, dass durch eine intensive medi­kamentöse Therapie das Risiko für Herz-Kreislauf-Komplikationen im Vergleich zu einer weniger stringenten Blutzuckereinstellung sinkt. Die positiven Effekte waren zum Teil etliche Jahre nach Ende der Intervention zu be­obachten. Also zu einem Zeitpunkt, zu dem zwischen den Behandlungs­gruppen kein Unterschied in der glykämischen Kontrolle bestand. Dieses Phänomen wird mit den Begriffen „meta­bolisches Gedächtnis“ oder „Lega­cy-Effekt“ umschrieben. Es wird vermutet, dass eine frühzeitige intensive Therapie die Entstehung von oxidativem Stress und sogenannten Advanced Glycation Endproducts (AGE) verhindert. Langfristig werden die Gefäße so weniger geschädigt.

Foto: Leonid – stock.adobe.com

Patienten mit Typ-2-Diabetes haben ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-­Erkrankungen.

Legacy-Effekt untersucht

Dieser „Legacy-Effekt“ wurde auch bei Patienten des Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) untersucht. Während der randomisierten kontrollierten Studienphase waren 892 Patienten über einen medianen Zeitraum von 5,6 Jahren intensiv therapiert worden, 899 Patienten erhielten eine Standardbehandlung, d. h. sie erhielten dieselben Antidiabetika – Thiazolidindione, Sulfonylharnstoffe, Insulin – wie die intensiv behandelte Gruppe in niedrigerer Dosierung. Zu Studienbeginn war die Diabeteserkrankung bereits weit fortgeschritten: Die Diagnose Typ‑2­Diabetes war im Schnitt 11,5 Jahre zuvor gestellt worden. Als Maß für die Blutzuckerkontrolle wurde der HbA1c-Wert bestimmt. Vor Studienbeginn lag der Wert bei 9,4%, die Patienten waren somit schlecht eingestellt. Unter der intensivierten Therapie verbesserte sich der HbA1c-Wert im Median auf 6,9%, unter der Standardtherapie auf 8,4%. Im Hinblick auf Herz-Kreislauf-Komplikationen konnte am Ende der Interventionsphase nach rund sechs Jahren dennoch kein signifikanter ­Unterschied festgestellt werden. Ein Großteil der Patienten wurde allerdings weiter beobachtet.

Vorteil nach zehn Jahren …

Der Unterschied im HbA1c-Wert ver­ringerte sich zunehmend, schließlich pendelte sich der Wert in beiden Gruppen bei rund 8% ein. Zehn Jahre nach Beginn der VADT-Studie zeigte sich dann ein positiver Langzeiteffekt der intensivierten Behandlung: Das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse war signifikant um 17% vermindert.

... nach 15 Jahren aber nicht

Jetzt liegen die Ergebnisse der weiteren Nachbeobachtung über einen Zeitraum von insgesamt 15 Jahren vor: Ein positiver Effekt war nun nicht mehr nachweisbar. Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (nichttödlicher Schlaganfall, nichttödlicher Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Amputationen wegen ischämischer Gangrän, kardiovaskulär bedingter Tod) traten in der ursprünglich intensiviert behandelten Gruppe zwar etwas seltener auf, signifikant war der Unterschied gegenüber der Standardtherapie jedoch nicht (Hazard Ratio 0,91; 95%-Konfidenzintervall 0,78 bis 1,06).

Erkrankung zu weit ­fort­geschritten

Die Ergebnisse werfen die Frage auf, ob es so etwas wie ein „metabolisches Gedächtnis“ überhaupt gibt und wie sinnvoll eine intensive antidiabetische Therapie ist. Die Daten stehen im Widerspruch zu Beobachtungen aus ähnlichen Untersuchungen, die positive Langzeiteffekte einer frühzeitigen intensiven Therapie aufzeigten. In anderen Untersuchungen konnte wiederum kein „Legacy-Effekt“ nachgewiesen werden. Möglicherweise war die Diabetes­erkrankung bei den eingeschlossenen Patienten in diesen Studien schon zu weit fortgeschritten, um Folgeschäden verhindern zu können. Zudem könnten andere Faktoren einen weitaus größeren Einfluss auf das Herz-Kreislauf-Risiko besitzen als der Blutzuckerwert. So ist in einem Kommentar zu der aktuellen Studie zu lesen, dass bei älteren Patienten mit fortgeschrittener Diabeteserkrankung der Fokus auf Interventionen gelegt werden sollte, die das kardiovaskuläre Risiko erwiesenermaßen reduzieren. Dazu zählen: Rauchstopp, Blutdruckkontrolle, Statin-Therapie sowie die Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern. Außerdem sollten Antidiabetika mit nachgewiesenem Nutzen bei Patienten mit bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung eingesetzt werden. Diese Einschätzung teilt auch der Diabetologe Prof. Dr. Dirk Müller-Wieland (s. Interview S. 29). |

Literatur

Reaven PD et al. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes - 15-Year ­Follow-up. N Engl J Med 2019;380(23):2215-2224

Lipska KJ, Laiteerapong N. Lack of Glycemic ­Legacy Effects in the Veterans Affairs ­Diabetes Trial. N Engl J Med 2019;380(23):2266-2267

Hayward RA et al. Follow-up of glycemic ­control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;372(23):2197-2206

Duckworth W et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med;360(2):129-139

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