Arzneimittel und Therapie

Warten auf die Malaria-Impfung

Bewährungsprobe für zwei Kandidaten

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Von Robert Fürst und Ilse Zündorf | Zwei Pressemitteilungen zu den derzeit vielversprechendsten Malaria-Impf­stoffen sorgten in den letzten Wochen für Schlagzeilen: Einer­seits der Start der groß angelegten Impfkampagne, bei der jährlich 360.000 Kinder in Ghana, Malawi und Kenia mit RTS,S (Mosquirix®) geimpft werden sollen, andererseits die für 2020 geplante Studie mit 2100 Bewoh­nern der Insel Bioko, vor der Küste Äquatorial­guineas, die den Impfstoff PfSPZ erhalten werden. Die beiden Impfstoffe sind recht unterschiedlich und geben doch Hoffnung auf Impferfolge.

Eigentlich hatte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) das Ziel angepeilt, die Zahl der Malaria-Krankheits- und -Todesfälle bis zum Jahr 2020 um 40% zu reduzieren. Doch daraus wird wohl nichts. Für 2017 wurden ca. 423.000 Tote und 219 Millionen Erkrankte erfasst, was gegenüber 239 Millionen Malaria-Fällen im Jahr 2010 zwar ein leichter Rückgang ist, verglichen mit den 217 Millionen Erkrankten im Jahr 2016 allerdings besten­falls eine Stagnation darstellt. Ungefähr 90% der Fälle treten in der Sub-Sahara-Region auf und betreffen überwiegend Kleinkinder.

Verantwortlich für die Malaria sind Einzeller der Gattung Plasmodium und hier vor allem Plasmodium (P.) falci­parum, die durch Stech­mücken der Gattung Anopheles übertragen werden. Viele unterschiedliche Maßnahmen – von Moskitonetzen zur Prävention bis hin zu verschiedenen Therapieansätzen – werden seit Jahren propagiert und mit viel Geld subventioniert. Ebenso wird seit vielen Jahren intensiv an Impfstoffen gegen den Malaria-Erreger geforscht. Allerdings ist das nicht ganz trivial: Obwohl die Plasmodien einfache Einzeller sind, haben sie einen komplexen Lebens­zyklus, der aus der Anpas­sung an zwei sehr unterschiedliche Wirtsorganismen – die Anopheles-Mücke und den Menschen – entstanden ist (s. Abbil­dung 1).

Grafik: Zündorf
Abb. 1: Lebenszyklus von Plasmodium falciparum. Sticht eine infizierte weibliche Anopheles-Mücke einen Menschen, gibt sie Sporozoiten in das Gewebe oder direkt in den Blutkreislauf ab. Diese Sporozoiten gelangen sehr schnell – innerhalb von zwei bis maximal 60 min – über die Blutbahn zur Leber und infizieren dort Hepatozyten. Nach ca. 5,5 Tagen hat sich aus jedem Sporozoit ein reifer Leberstadien-Schizont entwickelt, der durchschnittlich 30.000 Merozoiten enthält. Die infizierten Leberzellen sterben und setzen Tausende von Merozoiten frei, von denen jeder einen Erythrozyten infizieren kann. Im Erythrozyten bildet ein Merozoit nach zwei Tagen einen reifen Schizont mit durchschnittlich 16 Merozoiten, die nach ihrer Freisetzung wiederum Erythrozyten infizieren können. Etwa alle zwei Tage wiederholt sich der Zyklus, und es kommt zu einem neuen Fieberschub. Merozoiten können sich auch zu Gametozyten entwickeln, die über eine neue Blutmahlzeit in den Darm einer Stechmücke gelangen. Dort entstehen Gameten, die zu einer Zygote verschmelzen. Über verschiedene Entwicklungsstadien bildet sich daraus eine Oozyste, in der Sporo­zoiten heranreifen. Diese Sporozoiten wandern über die Hämolymphe der Mücke zu den Speicheldrüsen, wo sie darauf warten, mit dem nächsten Stich in einen Menschen zu gelangen.

Während dieses Lebenszyklus schöpfen die Parasiten ihr Repertoire aus mehr als 5400 Genen aus und verändern immer wieder ihre Proteinexpression und damit auch die Oberflächenstrukturen – also die präsentierten Anti­gene. Das bedeutet, dass sich das menschliche Immunsystem während einer Infektion mit P. falciparum immer wieder auf scheinbar neue Parasiten einstellen muss, obwohl sie alle nur unterschiedliche „Gesichter“ desselben Pathogens sind. Hinzu kommt, dass das Immun­system mit unter­schiedlichen Waffen gegen Plasmodien kämpfen muss – je nach Stadium im Lebens­zyklus. Antikörper sollen vor allem die extrazellulären Sporo­zoiten und Merozoiten attackieren, während T-Zellen den Kampf gegen die infizierten Zellen aufnehmen. Die große Frage ist also: Welcher Impfstoff könnte einen möglichst umfassenden Schutz induzieren?

Zwei interessante Kandidaten

Das Naheliegendste für die Entwicklung einer Mala­ria-Vakzine ist, sich an der Palette der bisher verfügbaren Impfstoffe zu orientieren. Typische Impfstoffe, die hierzulande gegen Masern, Mumps oder Diphtherie und Tetanus eingesetzt werden, sind entweder Lebend- oder Totvakzine. Sie beste­hen beispielsweise aus attenuierten bzw. inaktivierten Viren oder aufgereinigten Proteinen. Lebend­attenuierte Pathogene induzieren vor allem eine Immunantwort über T-Zellen, während inaktivierte Partikel, Spalt­vakzine oder gereinigte Oberflächenproteine präferenziell eine Antikörperantwort hervorrufen. Im Laufe der Forschung zu Malaria-Impfstoffen wurde bereits das komplette Repertoire ausgeschöpft: Mehr als 20 verschiedene Konstrukte werden in klinischen Studien oder fortgeschrittenen präklinischen Studien getestet. Sogar Kombinationen aus gereinigten Proteinen und DNA-Vakzinen wurden ausprobiert. Die derzeit vielversprechendsten Impfstoffe sind RTS,S und PfSPZ.

„Doppelt-Impstoff“ RTS,S: großes Pilotprojekt gestartet

RTS,S ist ein etwas ungewöhnlicher, rekombinant hergestellter Impfstoff: Die Subunit-Vakzine enthält ein artifizielles Fusionsprotein aus einem Teil des Circumsporozoiten-Proteins (CSP) des Malaria-­Erregers P. falciparum und dem S-Antigen des Hepa­titis‑B-Virus (HBsAg). Dabei wurde nicht das komplette Oberflächenprotein des Sporozoiten verwendet, sondern nur ausgewählte Bereiche: Das repe­titive immundominante B-Zell-Epitop der zentralen Region (dafür steht das Kürzel ‚R’ im Impfstoff­namen) und das T-Zell-Epitop der C-terminalen Region (T) wurden mit dem Protein des Hepatitis-B-Virus (S) verknüpft und in Saccha­romyces cerevisiae (S) exprimiert. Zusammen mit nicht-fusionierten HBsAg-Proteinen können daraus Virus-­ähnliche Partikel für die Verimpfung hergestellt werden (Abbildung 2).

Grafik: Zündorf
Abb. 2: Aufbau des Virus-ähnlichen Partikels in RTS,S. Das Plasmodien-Oberflächenprotein CSP besteht aus einer stark immuno­genen zentralen Region, die aus – je nach Spezies unterschiedlich vielen – Wiederholungseinheiten (repeats) von nur wenigen Amino­säuren aufgebaut ist: Asparagin (N), Alanin (A), Prolin (P), Valin (V) und Asparaginsäure (D). Sowohl in Richtung N- als auch C‑Terminus befinden sich im Protein konservierte Domänen (R1 und R2). In Mausmodellen zeigte sich, dass die NANP-Wiederholungs­einheiten die Produktion von neutralisierenden Antikörpern anregen, während TSR (Thrombospondin-Repeat) in der Lage ist, CD4+-T-Helferzellen zu stimulieren. Die beiden Regionen wurden anschließend mit dem Hepatitis-B-Antigen fusioniert und zusammen mit dem reinen Hepatitis-B-Antigen in Hefezellen coexprimiert, um Virus-ähnliche Partikel (RTS,S) zu erhalten.

Bei RTS,S handelt es sich also um einen clever konstruierten Subunit-Impfstoff, der gleichzeitig auch gegen Hepatitis B schützen soll. Die Kombination von Monophosphoryl-Lipid-A mit dem gramnegativen Bakterium Salmonella minnesota und dem Saponin QS21 aus dem Seifenbaum Quillaja saponaria dient als Adjuvans und soll die Reaktion des Immunsystems auf das Antigen verstärken. Formuliert wird der Impfstoff als Zwei-Vial-System, wobei RTS,S als Pulver und die Adjuvanzien als Suspension vorliegen und bei 2 bis 8 °C gelagert werden sollen. Als Immunantwort resultieren vor allem Antikörper, aber auch CD4+-T-Helferzellen werden spezifisch aktiviert.

In einer Studie mit insgesamt mehr als 12.000 Kindern in sieben verschiedenen Ländern Afrikas konnte die Zahl der inner­halb eines Jahres an Malaria Erkrankten um 24% bzw. 43% reduziert werden, je nachdem, ob die Kinder ihre erste Impfung mit sechs bis zwölf Wochen oder mit fünf bis 17 Monaten erhalten hatten. Aufgrund dieser Daten hat die europäische Arzneimittelagentur (EMA) eine positive Empfeh­lung für diesen Impfstoff unter dem Handels­namen Mosquirix® zur Nutzung in Ländern, wo die durch P. falciparum verursachte Malaria vorkommt, ausgesprochen.

Geimpft werden sollen Kinder im Alter von sechs Wochen bis 17 Mona­ten, wobei dreimal im Abstand von jeweils einem Monat 0,5 ml Suspension intramuskulär verabreicht werden. Eine vierte Injektion erfolgt 18 Monate nach der dritten Impfung.

Um die Wirksamkeit des Impfstoffes weiter zu testen, startet nun mit einer kleinen Verspätung das große Pilot­projekt der Weltgesundheitsorganisation (WHO), bei dem der Impfstoff in Ghana, Kenia und Malawi bei jährlich 360.000 Kindern im Alter von fünf bis 17 Mona­ten angewendet werden soll. Der Impfschutz ist zwar insgesamt suboptimal, aber möglicherweise zeigt sich in diesem Pilotprojekt dennoch ein deutlicher Nutzen. Denn vielleicht reicht der ca. 40%ige Impfschutz bei den Kindern bereits aus, um die Zahl der Malaria­fälle deutlich zu reduzieren.

Lebendvakzine PfSPZ

Zumindest in den präklinischen und klinischen Phase-1-­Studien zeigte sich mit einem ganz anderen Impfstoff ein bis zu 100%iger Schutz: PfSPZ – das Kürzel steht für Plas­modium-falciparum-Sporozoiten. Im Gegensatz zum Subunit-Impfstoff RTS,S, der vor allem eine Antikörperantwort gegen Sporozoiten induziert, werden dabei komplette, lebend-­attenuierte Sporozoiten verimpft. Als Lebendimpfstoff könnte PfSPZ vor allem CD8+-T-Zellen aktivieren, die dann infizierte Körperzellen eliminieren. Die Firma Sanaria Inc. in Rockville (Maryland, USA) ist darauf spezialisiert, entsprechende Sporozoiten in Anopheles-Mücken zu züchten und aus den Speichel­drüsen der Insekten zu iso­lieren – zum Teil in Handarbeit, zum Teil mit einem selbst entwickelten Roboter. In verschiedenen Ansätzen, die von unterschiedlichen Arbeitsgruppen verfolgt werden, wurden die erhaltenen Sporozoiten entweder durch Bestrahlung, durch gentechnische Veränderung oder durch die gleich­zeitige Verabreichung von Chloroquin bzw. anderen Anti-Malaria-Mitteln attenuiert. Ziel ist dabei, die geimpften Perso­nen über einen längeren Zeitraum mit dem Antigen zu exponieren, allerdings ohne dadurch die Erkrankung auszulösen. Während die Arbeitsgruppe um Peter G. Kremsner in Tübingen auf die Co-Applikation von infektiösen Sporozoiten mit Chloroquin setzt, startet Sanaria Inc. im kommenden Jahr mit den durch Bestrah­lung attenuierten Sporozoiten auf der Insel Bioko eine Studie an 2100 Bewohnern im Alter von zwei bis 50 Jahren. Bei der Applikation lebender, vollinfektiöser Sporozoiten sind – wie es die Tübinger Forscher propagieren – nur ca. 50.000 Parasiten pro Impfdosis nötig. Von den durch Bestrahlung attenuierten Erregern muss hingegen die 100-fache Zahl eingesetzt werden. Bei der chemischen Attenuierung ist jedoch auch die Einhaltung der richtigen Co-Medikation mit Chloroquin extrem wichtig, um nicht durch die Impfung selbst die Malaria auszulösen: Das Chloroquin muss bereits zwei Tage vor der ersten Impfdosis, anschließend wöchentlich einmal während der acht Wochen dauernden Immunisierung mit drei Dosen Sporozoiten im Abstand von 28 Tagen und schließlich noch einmal fünf Tage nach der letzten Impfung eingenommen werden. Inwieweit das in allen von Malaria befallenen Ländern so einfach möglich ist, ist fraglich. Erschwerend kommt hinzu, dass die Sporozoiten kryokonserviert sind und auf flüssigem Stickstoff gehalten werden müssen, bevor sie intravenös verabreicht werden – eine intramuskuläre Applikation liefert keinen ausreichenden Impfschutz.

Was funktioniert in der Praxis?

Die beiden Impfstoffe zeigen sehr deutlich die Widrigkeiten der verschiedenen Verfahren: Welches Immunisierungsschema ist in den Malaria-Endemiegebieten einfacher um­zusetzen? Welcher Impfstoff liefert in der natürlichen Umgebung das bessere Ergebnis? Und schließlich noch: Was ­kostet eine Impfdosis, und lassen sich tatsächlich aus den Speicheldrüsen von Anopheles-Mücken genügend Plasmodien isolieren, um alle, potenziell von Malaria bedrohten Menschen zu immunisieren?

Mittlerweile wird intensiv an Weiterentwicklungen des Impfstoffes RTS,S mit leicht veränderten Antigenen und ande­ren Adjuvanzien sowie an Insektenzellkulturen zur Herstellung ausreichender Mengen lebender Sporozoiten gearbeitet. Und es stehen auch recht potente Antikörper zur passiven Immunisierung in den Startlöchern zu klinischen Studien – allerdings bieten sie nur ca. sechs Monate Schutz und sind eher für Touristen oder kurzzeitige medizinische und militärische Einsatzkräfte geeignet.

Für die am stärksten Betroffenen sind die Ergebnisse der ­beiden Projekte sehr spannend. Auf jeden Fall lernen die Wissenschaftler mit jedem neuen Malaria-Impfstoff und mit jeder Impfstudie mehr über die Interaktion zwischen Para­sit und Immunsystem des Menschen. Um das Ziel der WHO zu erreichen, die Malaria bis 2030 in mindestens 35 Ländern der Erde zu eliminieren und die Anzahl der Mala­ria-Erkrankungen und -Todesfälle um mindestens 90% zu reduzieren, muss noch einiges getan werden. Der anvisierte Meilenstein, nämlich die 40%ige Reduktion der Malaria-Fälle und -Toten bis 2020, wird aber sicherlich verfehlt. |

Literatur

Neuer Impfstoff gegen Malaria wird getestet. Gespräch mit Sarah Weiss, SWR Wissen Aktuell vom 18. April 2019. www.swr.de; Abruf am 30. April 2019

Butler D. Promising malaria vaccine to be tested in first large field trial. doi:10.1038/d41586-019-01232-4. www.nature.com; Abruf am 30. April 2019

World Health Organization (WHO). Malaria vaccines. www.who.int; Abruf am 30. April 2019

World Health Organization (WHO). World Malaria report 2018. www.who.int; Abruf am 30. April 2019

Cockburn IA, Seder RA. Malaria prevention: from immunological ­concepts to effective vaccines and protective antibodies. Nat ­Immunol 2018;19(11):1199-1211

Hoffman SL et al. Development of a metabolically active, non-replicating sporozoite vaccine to prevent Plasmodium falciparum malaria. Hum Vaccin 2010;6(1):97-106

Hoffman SL et al. The march toward malaria vaccines. Vaccine 2015; 33 Suppl 4:D13-23

Itsara LS et al. The Development of Whole Sporozoite Vaccines for ­Plasmodium falciparum Malaria. Front Immunol 2018;9:2748

Malaria vaccine: WHO position paper – January 2016. Weekly Epidemio­logical Record (WER) 2016;91(4): 33–52; www.who.int; Abruf am 30. April 2019

Mordmüller B et al. Sterile protection against human malaria by chemo­attenuated PfSPZ vaccine. Nature 2017;542(7642):445-449

Mosquirix – plasmodium falciparum and hepatitis B vaccine (recombinant, adjuvanted). EPAR summary for the public. EMA/518713/2015 EMEA/H/W/002300. www.ema.europa.eu; Abruf am 30. April 2019

Autoren

Prof. Dr. Robert Fürst ist Professor für Pharmazeutische Biologie an der Goethe-Universität in Frankfurt am Main.

Dr. Ilse Zündorf ist am Institut für Pharmazeutische Biologie als akademische Oberrätin tätig.

Institut für Pharmazeutische Biologie, Biozentrum, Max-von-Laue-Straße 9, 60438 Frankfurt/Main

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