Arzneimittel und Therapie

Der Druck auf HCT wächst

Wann ist ein Wechsel auf andere Thiazid-Diuretika sinnvoll?

rr | Thiazid-Diuretika sind Anti­hypertensiva der ersten Stunde und noch heute tragende Therapiesäulen. Die Leitsubstanz Hydrochlorothiazid (HCT) zählt zu den am häufigsten verordneten Arzneimitteln überhaupt. Umso größer war die Aufruhr nach der Meldung, HCT könne das Risiko für weißen Hautkrebs erhöhen. Fachgesellschaften relativieren die Gefahr und betonen den herausragenden Nutzen des Diuretikums. Doch die Suche nach Alternativen hat längst begonnen.

HCT wurde im Jahr 1958 zugelassen und sicherte sich schnell und nachhaltig den Spitzenplatz unter den Thiazid-Diuretika – 312,4 Millionen verordnete Tagesdosen allein im Jahr 2017 sprechen für sich [1]. Schätzungen zufolge wird in Deutschland heute fast jeder zweite Hypertoniker mit HCT behandelt [2]. Das Diuretikum wird meist als Kombinationspartner ein­gesetzt, wenn mit einem anderen Wirkstoff allein keine ausreichende Blutdrucksenkung zu erzielen ist. An der Beliebtheit von „Wassertabletten“ mag man zweifeln, nicht aber an ihrem Nutzen: Durch eine Senkung des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg verringert sich die Sterblichkeit um 13% und das relative Risiko, dass Patienten einen Schlaganfall erleiden oder eine Herzinsuffizienz entwickeln, sogar um 30% [3]. In der Prävention von Herzinsuffizienz scheinen Diuretika effektiver zu sein als alle anderen Antihypertonika [4].

Foto: schulzie – stock.adobe.com
Auch wenn der Blutdruck unter HCT optimal eingestellt ist, sollten sich Patienten bei Sonnenschein nicht sorglos in den Sattel schwingen: Ein guter UV-Schutz ist ratsam.

Unter Krebsverdacht

Die Adhärenz ist das A und O in der Behandlung der Hypertonie. Meldungen über verunreinigte Sartane und Lungenkrebs verursachende ACE-Hemmer erschütterten 2018 das Vertrauen der Patienten. Und auch das harmlos wirkende HCT sorgte für Schlagzeilen: Am 17. Oktober 2018 informierten die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zusammen mit 60 Herstellern in einem Rote-Hand-Brief [5] über die Ergebnisse zweier Registerstudien aus Dänemark, die auf einen kumulativen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen der Einnahme von HCT und dem Auftreten von Nicht-Melanom-Hautkrebserkrankungen (Basaliomen und Spinaliomen), auch bekannt als weißer Hautkrebs, hindeuten [6]. Das Risiko war demnach ab einer kumulativen Dosis von 50 g HCT signifikant erhöht, was beispielsweise der täglichen Einnahme von 12,5 mg HCT über elf Jahre entspricht. Eine weitere Beobachtungs­studie zeigte zudem einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs und HCT [7]. Nach Schätzung der Studienautoren könnten 0,6% aller Basalzellkarzinome und 9,0% aller Plattenepithelkarzinomebzw. 11% der Plattenepithelkarzinome der Lippen auf HCT zurückzuführen sein [8]. Als möglicher Mechanismus wird die photosensibilisierende Wirkung von HCT diskutiert (s. Kasten „Warum wirken Thiazid-Diuretika phototoxisch?“).

Warum wirken Thiazid-Diuretika phototoxisch?

Thiazid-Diuretika wirken photosensibilisierend, das bedeutet, sie können abnorme biologische Reaktionen bei einer UV-Strahlung hervorrufen, die üblicherweise keinen Schaden anrichtet. Durch Absorption eines Photons gerät das Arzneistoffmolekül in einen kurzlebigen energiereichen Singulett-Zustand. Bei diesem Vorgang können freie Radikale entstehen. Durch Energieübertragung auf andere Moleküle geht das Molekül wieder in einen niedrigeren Energie­zustand über, in den Grundzustand oder in einen länger anhaltenden Triplett-­Zustand. Dabei kommt es entweder direkt (ohne Sauerstoff) oder indirekt (Sauerstoff-vermittelt) zu Reaktionen mit biologischen Strukturen wie Zellmembranen, Lysosomen, Lipiden, Proteinen und DNA. Man unterscheidet phototoxische Reaktionen, die ohne immunologische Grundlage verlaufen, und photo­allergische Reaktionen, die eine Photoallergisierung (meist vom Spättyp) voraussetzen. Hydrochlorothiazid (HCT) löst in der Regel phototoxische Reaktionen aus, die bereits bei erstmaliger Exposition auftreten können und sich beispielsweise als Soforterytheme oder verstärkter Sonnenbrand etwa acht bis 24 Stunden nach Strahlenexposition äußern. Gefährlich sind vor allem UV-A-Strahlen, die von Glas und dünner Kleidung nicht abgehalten werden [14].

HCT nicht einfach absetzen!

Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) reagierte prompt auf den Rote-Hand-Brief und warnte eindringlich davor, HCT aus Angst vor Krebs abzusetzen [2]. Die Ergebnisse der dänischen Studie seien nur begrenzt aussagekräftig, da Informationen über die Sonnenexposition der Patienten und Daten zur familiären Prädisposition fehlen. Außerdem gebe es einen Zusammenhang zwischen Krebsrisiko und Bluthochdruck an sich [9]. Auch für die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) geht der kardiovaskuläre Nutzen vor mög­lichen onkologischen Risiken [8]. Allerdings spreche die dosisabhängige Beziehung zwischen HCT und weißem Hautkrebs doch für einen kausalen Zusammenhang, dem weiter nachgegangen werden muss. Vor wenigen Wochen meldete sich auch die Deutsche Hochdruckliga zu Wort. Sie schätzt den absoluten potenziell kanzerogenen Effekt so gering ein, dass „nur bei einer sehr, sehr hohen Fallzahl ein signifikanter Effekt dar­stellbar ist“ [10].

Die Experten sind sich einig: Es besteht kein Grund, generell alle mit HCT behandelten Patienten auf Alternativen umzustellen, und schon gar nicht, eine medizinisch notwendige antihypertensive Therapie zu unterlassen. Nach aktueller Studienlage sollten Patienten, die HCT als Mono- oder Kombinationspräparat über mehrere Jahre eingenommen haben, ihre Haut aber regelmäßig auf Hautveränderungen untersuchen lassen und die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV‑Strahlen einschränken. Bei Patienten mit Hautkrebs in der Vorgeschichte oder aktuellen Hautveränderungen sollte dagegen über einen Wechsel des Diuretikums nachgedacht werden.

Mögliche Alternativen

Als Alternativen für HCT kommen in Deutschland die Thiazide Bendroflumethiazid und Bemetizid sowie die Thiazid-Analoga Mefrusid, Chlortalidon, Xipamid und Indapamid infrage. Allen Diuretika gemeinsam ist ihr phototoxisches Potenzial, das aber unterschiedlich ausgeprägt zu sein scheint.

Ausdrücklich empfohlen wird die Anwendung von Chlortalidon und Indapamid, da sie Eingang in die aktuelle Leitlinie der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (European Society of Cardiology, ESC) zur Behandlung der arteriellen Hypertonie gefunden haben und in dieser Indi­kation zugelassen sind [4]. Für Indapamid wurde in einer kleinen Studie ein erhöhtes Risiko für maligne Melanome festgestellt [11]. Für Chlortalidon liegen derzeit keine Studien zum Hautkrebsrisiko vor [8].

Chlortalidon kam nur wenige Jahre nach HCT auf den Markt und ist anders als Indapamid auch zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen. Die Ergebnisse der MRFIT-Studie (Multiple Risk Factor Intervention Trial) legen sogar eine Überlegenheit von Chlortalidon gegenüber HCT nahe, allerdings wurde die Studie nicht primär zum Vergleich der beiden Diuretika durchgeführt [12]. Dass HCT auf dem Markt der Antihypertensiva überhaupt so einen großen Vorsprung vor Chlortalidon hat, lässt sich wohl durch die viel später publizierten Endpunktstudien in der Hypertoniebehandlung erklären [13].

Bekannt ist, dass sowohl Indapamid als auch Chlortalidon in ihrer blutdrucksenkenden Wirkung potenter sind als HCT (niedrigere Dosierungen nötig), eine längere Wirkdauer und nicht mehr Nebenwirkungen haben [4]. Präparate auf dem deutschen Markt zeigt die Tabelle.

Tab. 1: In Deutschland erhältliche Fertigarzneimittel mit Indapamid und ­Chlortalidon (Auswahl) [Quelle: Lauer-Fischer-Taxe]
Indapamid
Chlortalidon
Monopräparate
Natrilix® (2,5 mg), Natrilix® SR (1,5 mg),
Indapamid 1,5 mg von Actavis, AL, Heumann, Ratiopharm und Stada, Indapamid 2,5 mg von Actavis, CT, Heumann und Puren
Hygroton® 25 und 50 mg
Kombinations­präparate
Perindopril plus Indapamid:
Preterax® N (2,5/0,625 mg), Bipreterax® N (5/1,25 mg),
Perindopril plus Indapamid (4/1,25 mg) von Hexal, 1A Pharma, CT, Ratiopharm und Dura
Perindopril plus Amlodipin plus Indapamid:
Viacorind® (7/5/2,5 mg)
Atenolol plus Chlortalidon:
Teneretic® (100/25 mg),
Atenocomp-1A Pharma® (50/12,5 mg), Atehexal® comp mite (50/12,5 mg), Atenolol comp. (100/25 mg) und mite (50/12,5 mg) von Sandoz, ­Stada und Ratiopharm
Atenolol plus Chlortalidon plus Hydralazin:
Tri-Normin® 25 (25/12,5/25 mg) und 50 (50/25/50 mg)
Metoprolol plus Chlortalidon:
Prelis® comp (200/25 mg)

... und täglich grüßen Lieferengpässe

Dass bei einigen Patienten nicht nur über einen Wechsel von HCT nachgedacht, sondern bereits gehandelt wurde, spiegeln aktuelle Lieferengpässe wider. Indapamid-Präparate sind derzeit besonders schwierig zu bekommen, allen voran Natrilix® und das Kombinationspräparat BiPreterax®. Servier hat angekündigt, dass bereits neue Ware auf dem Weg zum Großhandel ist. Weitere Kombinationspräparate mit HCT-Alternativen auf den Markt zu bringen, wie es sich Professor Dr. Felix Mahfoud im Interview auf Seite 24 wünscht, plant Servier derzeit aber nicht. Das Generikum Indapamid ratiopharm wird voraussichtlich Anfang April wieder lieferbar sein, Indapamid Stada wohl erst Mitte Juli. Puren-Pharma sieht einen klaren zeitlichen Zusammenhang zwischen der erhöhten Nachfrage und der Veröffentlichung des Rote-Hand-Briefes: Der Gesamtmarkt an Indapamid habe sich Ende Oktober „extrem erhöht“, im November/Dezember verdoppelt und im Januar sogar verdreifacht. Problematisch ist, dass es nur wenige Anbieter auf dem Markt gibt, die den Bedarf derzeit nicht ausreichend bedienen können. Bei Chlortalidon sieht die Lage etwas entspannter aus. |

Quelle

[1] Schwabe U, Paffrath D, Ludwig WD, Klauber J (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2018. Berlin, Heidelberg: Springer 2018; 527

[2] Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e. V. vom 31. Oktober 2018. https://dgk.org

[3] Ettehad D et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387(10022):957-967

[4] 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39(33):3021–3104

[5] Rote-Hand-Brief vom 17. Oktober 2018, „Hydrochlorothiazid – Risiko von nichtmelanozytärem Hautkrebs“

[6] Pedersen et al. Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. J Am Acad Dermatol 2018;78(4):673-681

[7] Pottegard A et al. Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer. J Intern Med 2017;282(4):322–331

[8] Stellungnahme Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft „Hydrochlorothiazid: Risiko von nichtmelanozytärem Hautkrebs“ vom 20. Dezember 2018

[9] Stocks T et al. Blood pressure and risk of cancer incidence and mortality in the Metabolic Syndrome and Cancer Project. Hypertension 2012;59(4):802-10

[10] Stellungnahme der Deutschen Hochdruckliga e. V. DHL und Deutsche Gesellschaft für Hypertonie und Prävention „Verunsicherung durch potenziell gravierende Nebenwirkungen“ vom 22. Februar 2019

[11] Jensen AO et al. Use of photosensitising diuretics and risk of skin cancer: a population-based case-control study. Br J Cancer 2008;99(9):1522-1528

[12] Dorsch MP et al. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochloro thiazide. A retrospective cohort analysis. Hypertension 2011;57(4):689–694

[13] Sommerauer C et al. Chlortalidon versus Hydrochlorothiazid zur Behandlung der primären arteriellen Hypertonie. Z Allg Med 2015;91(1)

[14] Schauder S. Phototoxische Medikamente. DAZ 2005, Nr. 31, S. 43

Korrespondenz mit den Herstellern bei der Autorin

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