Neue Arzneimittel 2018

Antidiabetika

Ertugliflozin 
In der fixen Kombination mit dem Dipeptidylpeptidase-4(DPP4)-Inhibitor Sitagliptin wurde der neue Natrium-Glucose-Cotransporter-2(SGLT-2)-Inhibitor Ertugliflozin als Steglujan^® eingeführt. Nach Dapagliflozin und Empagliflozin ist es der dritte auf dem deutschen Markt befindliche Vertreter dieser Stoffklasse. Der selektive kompetitive Inhibitor von SGLT-2 bewirkt über einen Insulin-unabhängigen Mechanismus eine Reduktion der Glucose-Rückresorption in den proximalen Nierentubuli. Es kommt zu einer verstärkten Glucose-Ausscheidung mit dem Urin sowie zu einer osmotischen Diurese. Sekundär wird der systolische Blutdruck gesenkt, bei längerer Anwendung kann auch das Körpergewicht reduziert werden. In Kombination mit einem weiteren antidiabetischen Wirkstoff, dem DPP4-Inhibitor Sitagliptin, mit komplementärem Wirkmechanismus wird bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Blutzucker­kontrolle verbessert. Ertugliflozin wird derzeit nur als Analogpräparat eingestuft, da keine Vorteile bezüglich Wirkungen und Nebenwirkungen gegenüber den bereits vorhandenen Substanzen erkennbar sind. Direkte vergleichende Studien liegen nicht vor.

Antidiarrhoika

Telotristatethyl
Das Karzinoid-Syndrom wird durch im Gastrointestinaltrakt lokalisierte neuro­endokrine Tumoren ausgelöst, die verstärkt Neurotransmitter freisetzen. Insbesondere durch hohe Konzentrationen an Serotonin treten starke und schmerzhafte Durchfälle auf. Sowohl Telotristatethyl (Xermelo^®) als auch sein aktiver Metabolit Telotristat inhibieren die für die Serotonin-Biosynthese erforderlichen L-Tryptophan-­Hydroxylasen 1 und 2. Der neue Wirkstoff und sein Metabolit überwinden nicht die Blut-Hirn-Schranke, es werden ausschließlich peripher Enzyme gehemmt. Bei Karzinoid-Syndrom-Patienten kann die durchschnittliche Stuhlfrequenz von 6,1 auf 4,7 pro Tag gesenkt werden. Telotristatethyl gilt als ein gewisser therapeutischer Fortschritt, ob diese relativ geringe Reduktion therapeutisch relevant ist, sollte anhand des individuellen Ansprechens unter Berücksichtigung des persönlichen Leidensdrucks entschieden werden, für einige ist sicherlich eine adäquate Verbesserung der Lebensqualität erzielbar.

Antihämorrhagika

Emicizumab
Das Immunglobulin Emicizumab (Hemlibra^®) ist zur Langzeitprophylaxe von Blutungsereignissen bei Patienten mit Hämophilie A und Faktor-VIII-Hemmkörpern indiziert. Der bispezifische Antikörper verbindet die Gerinnungsfaktoren IXa und X und ahmt den aktivierten Gerinnungsfaktor VIII nach. Emicizumab gilt als erheblicher Fortschritt. In einer klinischen Studie hat sich Emicizumab gegenüber Placebo und bislang eingesetzten Bypassing-Präparaten mit rekombinantem Faktor VIIa oder aktiviertem Prothrombin-Komplex als signifikant besser wirksam erwiesen. Letztere haben eine geringe Halbwertszeit, sodass häufig Infusionen erforderlich sind. Das gut verträgliche Emicizumab muss nur einmal wöchentlich subkutan injiziert werden, was die Lebensqualität signifikant verbessert.

Der monoklonale Antikörper richtet sich gegen den Liganden des Checkpoint-Rezeptor PD-1 (Programmed Death Ligand 1, PD-L1). Die Wirkung des im Fc-Teil modifizierten Immunoglobulin-G1(IgG1)-Antikörpers beruht auf einer hochselektiven Bindung an PD-L1 und den Kofaktor B7-1. Als Folge werden Interaktionen mit dem PD-1-Rezeptor unterbunden. Die zytotoxische Aktivität und Proliferation von T-Zellen sowie deren Zytokin-Produktion wird wiederhergestellt und die antitumorale Immunantwort reaktiviert. Der Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab wurde fast zeitgleich mit dem weiteren PD-L1-Antikörper Avelumab eingeführt. Für die Behandlung des Urothelkarzinoms wird Atezolizumab nicht als therapeutischer Fortschritt eingestuft. Direkte vergleichende Untersuchungen mit den Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab, die nicht gegen PD-1-Liganden, sondern gegen den zugehörigen Rezeptor gerichtet sind, fehlen aber.

Genetisch verändertes T-Zell-Präparat
Für Patienten, die aufgrund hämatologischer Tumore eine haploidentische hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten, wurde das allogene T-Zell-Präparat (Zalmoxis^®) eingeführt. Das patientenspezifisch hergestellte Gentherapeutikum unterstützt die Rekonstitution des Immunsystems und bedeutet für Patienten, bei denen nicht rechtzeitig ein passender Spender zur Verfügung steht, einen relevanten therapeutischen Fortschritt. Mit einer völlig neuartigen Methode werden die T-Zellen zunächst aus Spenderblut abgetrennt und anschließend mit einem genetischen Vektor so umprogrammiert, dass sich das Immunsystem des Patienten mithilfe der zusätzlichen T-Zellen rasch erholt (siehe Abb.). Eine zusätzliche Gabe von Immunsuppressiva ist nicht erforderlich und es können auch weniger gut geeignete Spender genommen werden. Der Therapieansatz ist absolut innovativ und für die Betroffenen häufig lebensrettend. Allerdings liegt der Preis von Zalmoxis^® bei über 200.000 Euro.

Tisagenlecleucel 
Für Patienten mit refraktärer oder rezidivierter akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL) und mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom wurde Tisagenlecleucel (Kymriah^®) eingeführt, eine für jeden Patienten individuell hergestellte „lebende“ Immunzell-Therapie auf Basis autologer T-Zellen. Die T-Zellen werden ex vivo mithilfe eines Vektors so umprogrammiert, dass sich ihre zytotoxische Aktivität auf B-Zellen mit dem spezifischen Oberflächenprotein CD19 richtet. Tisagenlecleucel gilt als effektive und innovative Behandlungsmethode und wird als außerordentlicher therapeu­tischer Fortschritt eingeschätzt. Die personalisierte Krebstherapie ist eine Kombination aus zytotoxischer Therapie und Gentherapie. Sie wird nur einmalig appliziert und verbleibt über längere Zeit im Organismus. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie konnten sehr gute Erfolge erzielt werden. Bei mehr als 80% der Teilnehmer wurde durch das CAR-T-Zell-Präparat ein vollständiges Ansprechen erreicht. Dies übertrifft deutlich die bislang durch Standardmethoden erzielten Resultate. Wie lange eine Remission durch die umprogrammierten T-Zellen anhält, muss in längerfristigen Stu­dien geklärt werden. Neben dem hohen Preis – in den USA kostet eine Therapie derzeit 475.000 US-Dollar – sind die mit Tisagenlecleucel assoziierten, teilweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen zu beachten.

Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel

Glycerolphenylbutyrat
Verschiedene Harnstoffzyklusstörungen (urea cycle disorders, UCD), die nicht ausreichend auf eine diätetische Eiweißrestriktion und/oder Amino­säuresubstitution ansprechen, können nun mit Glycerolphenylbutyrat (Ravicti^®) als Add-on-Therapeutikum behandelt werden. Die Stickstoff-bindende Substanz ist sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern einsetzbar und verhindert das Auftreten von schäd­lichen Hyperammonämien. Patienten mit völlig fehlender Harnstoffsynthese-Kapazität erleiden meist bereits in den ersten Lebenstagen ein hyperammonämisches Koma, das trotz Behandlung mit einer 50%igen Mortalität assoziiert ist. Glycerolphenylbutyrat ist ein alternatives Vehikel für die Ausscheidung von Stickstoff wird als moderater therapeutischer Fortschritt eingeschätzt.

Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen

Benralizumab
Der gegen den Interleukin-5α-Rezeptor (IL-5Rα) gerichtete mono­klonale Antikörper Benralizumab (Fasenra^®) kann bei schwerem eosinophilem Asthma bronchiale als Add-on-Therapeutikum zu oralen und in­halativen Corticosteroiden sowie β2-Sympathomimetika eingesetzt werden. Benralizumab bindet als humanisierter, monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa(IgG1κ)-Antikörper hochaffin an die α-Unter­einheit des Interleukin-5-Rezeptors, der auf der Oberfläche von Eosinophilen und auch von Basophilen exprimiert wird. Aufgrund eines fehlenden Fucose-­Moleküls im Fc-Bereich bindet er zudem mit hoher Affinität an FcγRIII-Rezeptoren auf natürlichen Killerzellen und löst die Apoptose von Eosinophilen und Basophilen aus. Es ist weltweit der erste monoklonale Antikörper, der über eine Bindung an die α-Unter­einheit des IL-5-Rezeptors auf Eosinophilen die nachgeschaltete Signalkaskade inhibiert und gleichzeitig den Zelltod der an der Pathogenese von Asthma beteiligten eosinophilen Granulozyten auslöst. Der Antikörper muss nur alle acht Wochen subkutan appliziert werden. Benralizumab gilt als ein moderater Fortschritt bei der Add-on-Behandlung von eosinophilem Asthma bronchiale.

Ocrelizumab
Der monoklonale humanisierte CD20-Antikörper Ocrelizumab (Ocrevus^®) ist zur Behandlung der aktiven schubförmigen sowie der frühen primär progredienten multiplen Sklerose indiziert. Über eine Bindung an die Oberfläche CD20-exprimierender B-Zellen führt Ocrelizumab mittels Antikörper-abhängiger zellulärer Phagozytose, Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität, komplementabhängiger Zytotoxizität und Apoptose eine Depletion von B-Zellen herbei. Obwohl Ocrelizumab nur etwa halbjährlich appliziert wird, hält die B-Zell-Depletion im Verlauf des gesamten Intervalls an. Wichtige Funktionen des Immunsystems wie die Fähigkeit der B-Zellen-Rekonstitution und die bestehende humorale Immunität bleiben erhalten. Ocrelizumab ist der erste Wirkstoff, der für die frühe primär progrediente multiple Sklerose indiziert ist, und stellt einen erheblichen therapeutischen Fortschritt dar. Das Wirkprinzip ist allerdings nicht neu. Die CD20-­Antikörper Ritux­imab und Obinutuzumab sind zwar derzeit nicht bei MS zugelassen, aber Rituximab wird z. B. bereits als Off-label-Therapeutikum bei schweren Erkrankungsformen eingesetzt.

Ophthalmika

Cenegermin
Für Erwachsene mit neurotropher Keratitis wurde zur topischen Therapie der rekombinante humane Nervenwachstumsfaktor Cenegermin (Oxervate^®) eingeführt. Die seltene degenera­tive Hornhauterkrankung wird durch eine Beschädigung des Nervus trigeminus verursacht. Cenegermin führt nach achtwöchiger Therapie bei mehr als 70% der unter Sensibilitätsstörungen, epithelialen Defekten und Geschwüren der Hornhaut leidenden Patienten zu einer Heilung der Hornhautschäden. Cenegermin gilt als erheblicher therapeutischer Fortschritt, es ist die erste pharmakologische Behandlungsoption für diese Patienten. In klinischen Studien konnte bei 70 bis 75% der Erkrankten eine vollständige Heilung der Epithelschäden und Ulzera auf der Hornhaut erreicht werden.

Psycholeptika

Cariprazin
Zur Therapie der Schizophrenie wurde das atypische Antipsychotikum Cariprazin (Reagila^®) eingeführt. Die antipsychotische Wirkung von Cariprazin und seinen beiden pharmakodynamisch aktiven Hauptmetaboliten Desmethylcariprazin und Didesmethyl­cariprazin wird auf eine Kombination aus partialagonistischen Aktivitäten an dopaminergen D₃- und D₂-Rezeptoren sowie serotoninergen 5-HT_1A-Rezeptoren zurückgeführt, ebenso auf einen Antagonismus an 5-HT_2B-, 5-HT_2A-Rezeptoren und histaminergen H₁-Rezeptoren. Die Substanz mildert insbesondere auch Negativ­Symptome der Erkrankung (z. B. Gefühlsverflachung, Antriebslosigkeit, Sprachver­armung sowie Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen). Die Negativ-Symptome führen zu einem relevanten Verlust an Lebensqualität und bislang gibt es dagegen keine spezifischen Pharmaka. Daher gilt das neue atypische Antipsychotikum als ein gewisser therapeutischer Fortschritt.

Letermovir
Mit dem Inhibitor des Cytomegalie-Virus(CMV)-DNA-Terminase-Komplexes Letermovir (Prevymis^®) wurde ein bedeutender therapeutischer Fortschritt zur Prophylaxe einer CMV­Reaktivierung bzw. -Erkrankung eingeführt. Das nicht-nucleosidische Virustatikum wird bei CMV-seropositiven Patienten angewendet, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben. Bei diesen Personen ist das Immunsystem geschwächt und es kommt häufig zu einer Reaktivierung einer vorangegangenen Primärinfektion mit dem Cytomegalie-Virus bis hin zu lebensbedrohlichen Infektionen. Das völlig neuartige Wirkprinzip ist die Hemmung des CMV-DNA-Terminase-Komplexes. Letermovir wird prophylaktisch eingesetzt und ist seit 15 Jahren das erste neue für diese Indikation zugelassene Medikament.

Dermatika

Dupilumab
Der IgG4-Antikörper Dupilumab (Dupixent^®) ist zur Behandlung der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis indiziert und wird in zweiwöchigen Abständen subkutan appliziert. Der Hemmstoff der Interleukin-4- und -13-Signalwege wirkt insgesamt entzündungshemmend und selektiv immunsuppressiv und gilt als ein relevanter Fortschritt. Der Antikörper ist der erste, speziell für die atopische Dermatitis zugelassene systemische Wirkstoff mit einem völlig neuen Wirkmechanismus. Über eine Hemmung der Interleukin-4- und Interleukin-13-Signalwege führt er zu einer für die Patienten bedeutenden signifikanten Verbesserung von Hautbild, Pruritus sowie der erkrankungsbedingten psychischen Störungen, die Lebens- und Schlafqualität konnte anhaltend verbessert werden. Es wäre wünschenswert, wenn die Substanz auch für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen zugelassen würde, entsprechende Studien laufen bereits. Ebenso wird derzeit der Nutzen bei ebenfalls durch die Zytokine IL-4 und IL-13 begünstigten Erkrankungen (persistierendem, unkontrolliertem Asthma bronchiale, Nasenpolypen und eosinophiler Ösophagitis) geprüft.

Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen

Burosumab
Burosumab (Crysvita^®) ist ein gegen den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 gerichteter monoklonaler Antikörper. Er ist für die Behandlung von Kindern ab einem Jahr und Jugendlichen in der Skelettwachstumsphase indiziert, die unter X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) leiden.

Arzneimittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie

Patiromer
Das nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierbare Kationen-Austauschpolymer Patiromer (Veltassa^®) ist für die orale Behandlung von Erwachsenen mit Hyperkaliämie vorgesehen. Es bindet Kalium-Ionen im Lumen des Gastrointestinaltraktes und wird zusammen mit den Fäzes ausgeschieden. Ursachen einer Hyperkaliämie können eine eingeschränkte Nierenfunktion, Hypertonie, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz, aber auch die Einnahme von Renin-Angiotensin-Aldosteron-System(RAAS)-Hemmern wie Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzyms (ACE-Inhibitoren) sowie von kaliumsparenden Diuretika sein. Eine Hyperkaliämie kann mit lebensbedrohlichen kardialen Komplikationen einhergehen. Das Kationen-Austauschpolymer Patiromer enthält als Gegenion einen Calciumsorbitol-Komplex, der im Darm gegen Kalium-Ionen ausgetauscht und dann mit den Fäzes ausgeschieden wird. Als Folge sinkt die Kalium-Konzentration im Gastrointestinallumen, und es kommt gleichzeitig zu einer Erhöhung der renalen Calcium-Exkretion. Bei Patienten mit Hyperkaliämie wird eine signifikante Verringerung des Serumkalium-Spiegels erreicht. Patiromer kann als deutlicher Fortschritt eingeordnet werden. Anders als bei dem Kationenaustauscher Natriumpolystyrolsulfonat besteht kein Risiko für eine Hypernatriämie. Durch das Langzeittherapeutikum können viele Herz- oder Niereninsuffizienz-Patienten weiterhin mit RAAS-Inhibitoren behandelt werden, deren Therapie sonst wegen der Hyperkaliämie-Gefahr abgesetzt oder ständig unterbrochen werden müsste.

Sensibilisator für die photo­dynamische/Radio-Therapie

Padeliporfin
Männliche Patienten mit bislang unbehandeltem einseitigem Niedrig­risiko-Adenokarzinom der Prostata und einer Lebenserwartung von mindestens zehn Jahren können nun mit Padeliporfin (Tookad^®) behandelt werden. Die Substanz wird als Einzeldosis intravenös verabreicht und als Photosensitizer im Rahmen einer gezielten vaskulären photodynamischen Therapie (VPT) eingesetzt. Nach intravenöser Applikation von Padeliporfin wird das Tumorareal mit dem darin befindlichen Wirkstoff mit Laserlicht der Wellenlänge 753 nm bestrahlt. Dies führt zur Auslösung einer Reaktionskaskade, bei der zunächst über die Bildung von Sauerstoffradikalen eine lokale Hypoxie ausgelöst wird. Dies wiederum bewirkt eine Freisetzung von kurzfristig vasodilatatorisch wirkenden Stickoxid-Radikalen. Im weiteren Verlauf kommt es allerdings rasch zu einer reflektorischen Freisetzung des Vasokonstriktors Endothelin-1, wo­raufhin sich die Tumor-versorgenden Blut­gefäße stark verengen, sodass durch aggregierende Erythrozyten eine Okklusion der Gefäße resultiert. Bei Patienten mit lokalem Prostatakarzinom konnte die Tumorprogression verlangsamt werden, bis hin zum völligen Verschwinden des Tumors. Die fokale vaskuläre photodynamische Therapie mit dem Photosensitizer Padeliporfin gilt als relevanter Fortschritt, denn durch das gewebeschonende Verfahren können bereits sehr kleine Tumoren gezielt bekämpft werden.

Antisense-Nucleotide

Inotersen
Die hereditäre Trans­thyretin(TTR)-vermittelte Amyloidose (hATTR) ist durch eine Anreicherung von Amyloidproteinen in Organen und Nerven­gewebe gekennzeichnet. Transthyretin ist ein in der Leber und im Plexus choroideus gebildetes, körpereigenes Protein, das für den Transport des Schilddrüsenhormons Thyroxin verantwortlich ist. Es ist auch ein Trägerprotein für das Retinol-bindende Protein 4, welches seinerseits Retinol (Vitamin A) im Blut transportiert. Bei Patienten mit hereditärer Transthyretin-vermittelter Amyloidose liegt dieses Protein aufgrund einer Genmutation in instabiler Form vor. Die modifizierten Transthyretin-Amyloidproteine zerfallen und bilden irreversible Ablagerungen im Nervensystem, Herzen, Knochenmark sowie in den Augen, Nieren und der Schilddrüse. Es kommt zu Polyneuropathien mit Lähmungen und Krämpfen, Kardiomyopathien bis zum Herzversagen, Nierenfunktionsstö­rungen und Demenz. Die Erkrankung führt innerhalb eines Zeitraums von 2,5 bis 15 Jahren zum Tod. Inotersen (Tegsedi^®), ein 2‘-O-2-Methoxyethyl-Phosphorthioat-Antisense-Oligonucleotid, bindet im Verlauf der Transthyretin-Biosynthese selektiv an mutierte und normale Wildtyp-TTR-Messenger-RNA. Dadurch wird die Transthyretin-Bildung um mehr als die Hälfte reduziert und bei hATTR-Patienten eine Verbesserung der Symptomatik erreicht. Inotersen kann als großer therapeutischer Fortschritt, zumindest für Polyneuropathie-Stadien 1 und 2 dieser lebensbedrohenden Erkrankung angesehen werden. |