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Thema Wechseljahre

Was sich hinter der Menopause verbirgt

Physiologische Prozesse, die in die Menopause führen

Während der Wechseljahre treten gravierende hormonelle Schwankungen auf, die verschiedene klimakterische Beschwerden verursachen können. Initialer Auslöser der Menopause ist ein Nachlassen der Eierstockfunktion. Als Folge sinkt die Produktion von Progesteron und Estrogenen, und es resultieren hormonelle Umstellungen, die körperliche sowie psychische Auswirkungen haben können. | Von Miriam Neuenfeldt

Der Begriff der Menopause bezeichnet die letzte ovariell ausgelöste Menstruation der Frau und damit den Beginn der Infertilität. Da es keinen geeigneten Marker für die Menopause gibt, kann ihr Eintritt nicht vorhergesagt werden. Die Diagnose erfolgt retrospektiv. Sie wird gestellt, wenn die Menstruation über einen Zeitraum von zwölf Monaten ausgeblieben ist. Unter dem Begriff Klimakterium (Wechseljahre) versteht man die mehrere Jahre andauernde Übergangsphase von der reproduktiven Phase bis zum Erlöschen der ovariellen Hormonproduktion. Man spricht auch von der Transitionsphase. Die Anfangsphase der Wechseljahre beginnt meist schleichend, bereits Jahre vor der Menopause und wird als Prämenopause bezeichnet. In dieser Zeit lässt die hormonelle Produktion der Ovarien allmählich nach. Bei der Perimenopause handelt es sich um die Phase vom ersten Auftreten klimakterischer Beschwerden (zwei bis drei Jahre vor der Menopause) bis etwa ein Jahr nach der Menopause. Die Phase der Postmenopause beginnt ein Jahr nach dem Eintritt der Menopause [1, 2].

Zu unterscheiden ist die spontane (natürliche) und die iatrogene (induzierte) Menopause. Die Menopause kann durch Operationen, Strahlen-, Chemo- oder antiestrogene Hormontherapie induziert werden. Tritt die letzte Menstruation vor dem 40. Lebensjahr auf, so spricht man vom Klimakterium praecox, der „vorzeitigen Menopause“. In Europa und Nordamerika erreichen Frauen das Klimakterium im Alter von 51 +/- 3 Jahren. Interessanterweise hat sich das durchschnittliche Alter für das Erreichen der Menopause in den westlichen Ländern trotz steigender Lebenserwartung nicht wesentlich verändert [3].

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Unerwartet schwanger Liegt eine über mindestens zwölf Monate andauernde Amenorrhö vor, dann ist definitions­gemäß die Menopause erreicht. Allerdings können ovarielle Zyklen auch danach nicht ausgeschlossen werden. Über 45-jährige Frauen mit zwölfmonatiger Amenorrhö haben immer noch eine 10%ige Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Menstruation, so dass in seltenen Fällen späte Schwangerschaften möglich sind [15].

Nachlassen der ovariellen Hormonproduktion

Bereits zehn Jahre vor der Menopause beenden die Ovarien ihre normale Funktion. Daraus resultieren viele grundlegende physiologische Veränderungen, wie

  • das Ausbleiben der Ovulation,
  • eine verringerte Zahl an reifenden Follikeln und Eizellen,
  • ein Abfall der Progesteron- und Estrogen-Produktion
  • ein rapider Anstieg an Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und
  • ein allmählicher Anstieg an luteinisierendem Hormon (LH).

Die gravierendsten hormonellen Veränderungen finden in der Perimenopause statt. Diese wird in die frühe und späte Phase eingeteilt. Der frühe Übergang in die Menopause beginnt, wenn eine Frau mit bisher regelmäßigen Zyklen das Auslassen eines Zyklus oder eine Veränderung ihres Zyklus­intervalls um mehr als sechs Tage bemerkt [6]. Gelegentlich ist die Follikelzahl nicht mehr ausreichend, um einen ovulatorischen Follikel zu entwickeln. Der Zyklus wird übersprungen [2].

Während der Perimenopause beschleunigt sich der Verlust an Follikeln [7, 8], auch die strukturelle und funktionelle Qualität der Eizellen kann sich mit zunehmendem Alter verschlechtern [9, 10, 11]. Als Folge sinkt die Estrogen-Bildung.

Das Follikel-stimulierende Hormon (FSH), das mit dem Luteinisierenden Hormon (LH) in den Eierstöcken die Produktion von Estrogenen und Progesteron anregt, wird durch eine negative Rückkopplung reguliert. Sind die Estrogen- und Progesteron-Spiegel im Blut hoch, wird wenig FSH von der Hirnanhangsdrüse ausgeschüttet. Fallen die Estrogen- und Progesteron-Spiegel, wird mehr FSH gebildet. Im Verlauf der reproduktiven Jahre nimmt mit einer abnehmenden Bildung der Geschlechtshormone der FSH-Spiegel langsam zu [12, 13] (Abb. 1). Erst einige Jahre nach der letzten Regelblutung sinken die FSH-Werte. Schließlich können Veränderungen in zentralen neuralen Prozessen, die zuvor zuverlässig für den LH-Anstieg in den Zyklen gesorgt haben, zu Unregelmäßigkeiten und weiteren Zyklusdysfunktionen führen [14].

Abb. 1: Jahre vor der Menopause endet die zyklische Funktion der Eierstöcke, die die Hormone des weiblichen Körpers produzieren, meist beginnen die Wechseljahre zwischen dem 45. und 50. Lebensjahr.

Während der späten Übergangsphase in die Menopause sinkt die Anzahl der Follikel auf ein kritisch geringes Niveau, und die follikuläre Funktion wird weiter reduziert, so dass anovulatorische Zyklen häufiger auftreten. Die späte Übergangsphase beginnt, wenn eine Frau mindestens zwei Zyklen überspringt, somit eine Amenorrhö von mindestens 60 Tagen auftritt [1]. Während des Übergangs in die Menopause sind die Zyklen gekennzeichnet durch:

  • eine verkürzte follikuläre Phase,
  • die monotrope Erhöhung von FSH und
  • eine reduzierte luteale Progesteron-Produktion [2].

Die Menopause tritt ein, wenn die Follikelzahl etwa 1000 beträgt (zum Vergleich: Am Ende der Pubertät besitzen Frauen ca. 250.000 Keimzellen pro Ovar, die in Follikeln heranreifen können). Man spricht von einer dauerhaften hypergonadotropen Amenorrhö [8]. Die Menstruation setzt aus, da die Follikel nicht mehr ausreichend Estrogene, vor allem Estradiol, produzieren können, um die Proliferation des Endometriums zu stimulieren. Nach Eintritt der Menopause stabilisieren sich die Hormon-Spiegel üblicherweise wieder innerhalb von zwei Jahren. Wenn dieser Prozess abgeschlossen ist, können nur noch sehr wenige weibliche Hormone im Blut nachgewiesen werden. Sie werden vor allem mithilfe von Aromatasen im Fettgewebe produziert.

Was ändert sich in den Wechseljahren?

Veränderungen der Hormon- und Gonadotropin-Sekretion sind zum Teil bereits messbar, bevor Zyklusunregelmäßigkeiten auftreten. Folgende Veränderungen treten während der Wechseljahre auf:

Follikel-stimulierendes Hormon: Der Anstieg an Follikel-­stimulierendem Hormon (FSH) wird als endokrinologisches Kennzeichen des Übergangs in die Menopause angesehen. Er ist am steilsten in den Jahren der Menopause [28].

Estradiol: Begleitend zum FSH-Anstieg kann auch der Estradiol-Wert in der frühen Follikelphase erhöht sein, insbesondere während des frühen Übergangs in die Menopause [29, 30]. Der Estradiol-Anstieg ist Folge einer beschleunigten Follikelreifung und einer verkürzten Follikelphase während der frühen Perimenopause. Etwa zwei Jahre vor der Menopause beginnen die Estradiol-Werte, rapide zu sinken, und erreichen einen stabilen Spiegel etwa zwei Jahre nach Eintritt der Menopause [2].

Inhibin B: Inhibin B wird von den Granulosazellen der wachsenden Follikel produziert und spiegelt somit die Gesundheit der individuellen Follikel und deren Anzahl wider [31]. Die Abnahme der Follikelzahl mit zunehmendem Alter der Frau lässt sich anhand der Abnahme des Inhibin-B-Wertes feststellen. Ein signifikantes Sinken der Inhibin-B-Spiegel ist der erste endokrine Marker der frühen menopausalen Übergangsphase [32]. Inhibin B reguliert über ein negatives Feedback die FSH-Sekretion. Sinkende Inhibin-B-Werte sind für den FSH-Anstieg der Übergangsphase in die Menopause verantwortlich [26].

Anti-Müller-Hormon: Das Anti-Müller-Hormon (AMH) wird von den Granulosazellen der Follikel produziert. Die AMH-Konzen­tration im Blut spiegelt die Zahl der Eizellen wider und ist daher der wichtigste Marker für die Eizellreserve [2]. Die Konzentration an zirkulierendem Anti-Müller-Hormon nimmt mit zunehmendem reproduktivem Alter ab und stellt theoretisch den einfachsten und effektivsten Weg dar, um den Fortschritt Richtung Menopause zu messen. Aktuell ist die Sensitivität der Testsysteme hierfür allerdings noch nicht ausreichend [33].

Androgene: Bei Frauen werden Androgene in den Eierstöcken, peripher (insbesondere in Fettgewebe) und in den Nebennieren produziert [2]. Der ovarielle Beitrag zum Testosteron sinkt mit der Perimenopause.Die Bioverfügbarkeit der Sexualhormone kann durch Transportproteine wie das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) beeinflusst werden, da nur der ungebundene Anteil wirksam ist. Verringert sich die Konzentration an SHBG, so führt das bei vielen Frauen zu einem gesamten Anstieg an freien Androgenen [34]. Eine erhöhte Konzentration von Insulin kann die SHBG-Konzentration verringern.

Abb. 2: Estrogen-Synthese im Follikel Thekazellen bilden unter LH-Stimulation Testosteron, das in den benachbarten Granulosazellen mittels Aromatase (CYP19) in Estradiol umgewandelt wird. Dieser Schritt wird durch FSH gefördert. Die Rezeptoren sind G-Protein(GS)-gekoppelte Rezeptoren.

Hormonschwankungen führen zu Beschwerden

Der Übergang in die Menopause kann neben Zyklusstörungen und einer nachlassenden Fertilität von unterschiedlichen Symptomen mit wechselnder Intensität begleitet werden, die bis zur frühen Postmenopause anhalten können (Abb. 3):

  • vasomotorische Symptome (z. B. Hitzewallungen, Schweißausbrüche, nächtliches Schwitzen),
  • urogenitale Beschwerden (z. B. Scheidentrockenheit, Inkontinenz und rezidivierende Harnwegsinfekte),
  • Schlafstörungen,
  • psychische Veränderungen und zentralnervöse Symptome (z. B. Stimmungsschwankungen, Depression, Kopfschmerzen und Gedächtnis­störungen),
  • sexuelle Funktionsstörungen,
  • Haut- und Haarveränderungen,
  • Gewichtszunahme, Veränderungen des Fettstoffwechsels und Herzgefäßerkrankungen sowie
  • Beeinträchtigung des Knochen- und Gelenk­apparates (Osteoporose und Gelenkschmerzen) [3, 16, 17].

Viele dieser Wechseljahresbeschwerden treten nur vorübergehend auf. Oft ist es allerdings schwierig, diese Symptome von denen des normalen Alterungsprozesses zu unterscheiden [4].

Vasomotorische Symptome.

Während der Perimenopause leiden bis zu 80% der Frauen unter vasomotorischen Symptomen, einschließlich Hitzewallungen und nächtlichem Schwitzen, welche die Lebensqualität signifikant beeinträchtigen können. Die Hitzewallungen dauern in der Regel zwischen 30 Sekunden bis zu zehn Minuten [18] und können zusammen mit Schüttelfrost, Schwitzen und Haut­rötungen auftreten. Sie können über Jahre hinweg auftreten und bis zu viereinhalb Jahre nach der Menopause andauern [19].

Abb. 3: Symptome, die während der Menopause auftreten und bis zur Postmenopause andauern können.

Eine 2016 veröffentlichte Studie mit 108 Frauen zwischen 40 bis 59 Jahren zeigt, dass Frauen mit niedrigen AMH(Anti-Müller-Hormon)- und hohen FSH-Spiegeln häufiger an Hitzewallungen leiden [20]. Zudem ist bekannt, dass FSH auch das hypothalamische Zentrum für die Temperaturregelung beeinflusst. Die genauen Mechanismen, die zu vasomotorischen Symptomen führen, sind allerdings noch nicht geklärt.

Vaginale Trockenheit. Estrogene sind verantwortlich für den Aufbau der urogenitalen Schleimhaut. Als Folge verringerter Estrogen-Spiegel wird das Gewebe dünner. Dies kann zu Scheidentrockenheit und Schmerzen beim Geschlechtsverkehr führen [17]. Durch das Ausdünnen der urogenitalen Schleimhaut wird der Schutz vor Bakterien und anderen Keimen verringert, und es können häufiger vaginale Infektionen und Harnwegsinfekte auftreten.

Schlafstörungen. In der frühen Perimenopause ist ein Anstieg um 29% an Schlafstörungen zu verzeichnen [2]. Hitzewallungen und nächtliches Schwitzen können dafür ebenso verantwortlich gemacht werden wie weitere Auswirkungen der hormonellen Veränderungen. Viele ältere Frauen leiden an Schlafstörungen, ohne dass Hitzewallungen oder nächtliches Schwitzen auftreten. Ursache können altersbedingte Veränderungen der Thermoregulation sein. Mehrere Studien zeigen, dass eine höhere Körpertemperatur die Schlafqualität verringern kann [21]. Inhibin B als ein Glykoprotein, das unter anderem direkt die FSH-Sekretion in der Hypophyse reguliert, wird im Zusammenhang mit verringerter Schlafqualität diskutiert. In einer über acht Jahre laufenden epidemiologischen Studie mit 436 Teilnehmerinnen, die zu Beginn der Studie 35 bis 47 Jahre alt waren, konnte gezeigt werden, dass neben Hitzewallungen und depressiven Symptomen geringe Inhibin-B-Werte mit Schlafstörungen assoziiert sind [22].

Psychische Veränderungen. Psychische Symptome, die während der Perimenopause auftreten können, sind Angstzustände, Depression, Antriebslosigkeit, Stimmungsschwankungen, Nervosität, Gedächtnisschwäche, Konzentrationsschwäche und geringeres sexuelles Interesse [4, 17, 23]. Körperliche Symptome wie Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen, Spannungs- oder Migräne-Kopfschmerz tragen zur erhöhten Reizbarkeit der Frau während der Perimenopause bei [4].

Da Estrogene die Konzentration von Serotonin und weiteren Neurotransmittern im Gehirn beeinflussen, wird ein Estrogen-Mangel mit Depression und Angststörungen in Verbindung gebracht und soll das Risiko für depressive Symptome während der beginnenden Perimenopause erhöhen, insbesondere wenn weitere Risikofaktoren hinzukommen. Nach Erreichen der Menopause sinkt das Risiko wieder [4]. Auch höhere Testosteron-Spiegel können während des menopausalen Übergangs zu schweren depressiven Symptomen beitragen [22]. Allerdings gilt es als unwahrscheinlich, dass allein die Änderungen der reproduktiven Hormone während der Übergangsphase schwere depressive Symptome ver­ursachen [24].

Haut- und Haarveränderungen. Insbesondere aufgrund des sinkenden Estrogen-Spiegels verändern sich die Struktur und Qualität von Haut und Haaren. Der gleichzeitige Anstieg an Androgenen kann zum Ausdünnen der Haare bis zum verstärkt auftretenden Haarausfall führen.

Veränderungen des Fettstoffwechsels. Durch den sinkenden Estrogen-Spiegel steigt die Neigung der Frauen zur Gewichts- und Fettmasse-Zunahme [25]. Aufgrund der hormonellen Verschiebungen kann sich der Fettstoffwechsel verändern, denn Estrogene fördern in der Leber die HDL-Synthese und lassen LDL-Werte sinken. Während der Perimenopause ist ein fortlaufender Trend zu erhöhten Gesamt-Cholesterol-, LDL-Cholesterol- und Apolipoprotein–B-Spiegeln erkennbar. Mit Eintritt in die Postmenopause und sinkendem Estrogen-Spiegel verringern sich die HDL-Cholesterol-Werte, der protektive Effekt geht verloren [1]. Andere Lipid-, Entzündungs- und glykämische Marker ändern sich chronologisch mit dem Alter [27]. Das kardiovaskuläre Risiko steigt demnach hauptsächlich aufgrund des zunehmenden Alters [18].

Reduktion der Knochendichte. Osteoporose betrifft 35% der Frauen nach der natürlichen Menopause [4]. Der Estra­diol-Mangel induziert einen verstärkten Knochenumsatz in der frühen postmenopausalen Phase. Dies kann zu Osteoporose im späteren Leben beitragen [26]. Durch das Sinken des Estrogen-Spiegels werden die Auf- und Abbauprozesse des Knochens zugunsten der Abbaus verschoben. So wird die Osteolyse infolge einer verringerten Calcitonin-Sekre­tion gesteigert, die Calcium-Konzentration im Extrazellularraum steigt, was wiederum zu einer reduzierten Calcitriol-Bildung und damit verringerten Calcium-Resorption aus dem Darm führt. Bereits in der Perimenopause ist die Knochendemineralisierung nachweisbar [1]. |

Literatur

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Autorin

Dr. Miriam Neuenfeldt studierte Chemie und schrieb 2006 ihre Diplom-Arbeit für Sanofi-Aventis in Frankfurt am Main. Anschließend promovierte sie in Frankfurt an der Johann Wolfgang Goethe-Universität in der Pharmazeutischen Chemie. Nach mehreren Jahren als Medical Manager in der pharmazeutischen Industrie ist sie nun als freiberufliche wissenschaftliche Autorin und Referentin tätig.

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